Colangite biliar primária (CBP)

A cirrose biliar primária é a doença colestática crônica mais comum em adultos. Mais de 95% dos casos ocorrem em mulheres entre 40 e 70 anos de idade (1). A doença tem um padrão de herança familiar. Uma predisposição genética, envolvendo principalmente, mas não exclusivamente, alelos HLA, também contribui para a doença. Gatilhos ambientais, o microbioma intestinal e a regulação imunológica desordenada provavelmente também desempenham um papel.

Anticorpos contra antígenos localizados nas membranas mitocondriais internas ocorrem em 90 a 95% dos casos (2, 3). Esses anticorpos antimitocondriais (AMA, antimitochondrial antibodies), os marcadores sorológicos da colangite biliar primária (CBP) não são citotóxicos e não estão envolvidos com danos aos ductos biliares.

A colangite biliar primária (CBP) está associada a outras doenças autoimunes, como esclerose sistêmica, síndrome de Sjögren, síndrome CREST (também conhecida como esclerodermia limitada) e tireoidite autoimune (1).

As células T atacam os pequenos ductos biliares. As células epiteliais dos ductos biliares são alvos diretos dos linfócitos T CD4 e CD8 (1). O gatilho para o ataque imunológicia aos ductos biliares ainda não é conhecido. A exposição a antígenos, como nas infecções (bacterianas ou virais) ou agentes tóxicos, pode ser o evento inicial. Esses antígenos podem ser estruturalmente similares a proteínas endógenas (imitam a molécula), assim, a reação imunológiciasubsequente pode ser autoimune e autoperpetuada. Destruição e perda de ductos provocam diminuição na formação e na secreção da bile (colestase). Substâncias tóxicas como ácidos biliares podem causar lesão principalmente nos hepatócitos. Colestase crônica também pode provocar inflamação celular hepática e fibrose nas áreas periportais. Por fim, pode haver diminuição da inflamação hepática e a fibrose progride para cirrose.

CBP negativa para AMA é caracterizada por autoanticorpos, como anticorpos antinucleares específicos de CBP (anti-gp210/anti-sp100), e apresenta curso clínico e resposta ao tratamento semelhantes aos observados na CBP (2, 3). No entanto, AMA está ausente.

Cerca de metade dos pacientes não apresenta sintomas ao diagnóstico (1). Sinais e sintomas podem aparecer em qualquer estágio da doença e incluir fadiga ou refletir a colestase (e a má absorção com hipovitaminose e osteoporose consequentes), disfunção hepatocelular, ou cirrose.

Os sintomas geralmente desenvolvem-se de maneira insidiosa. Até 80% dos pacientes apresentam prurido e fadiga (1). Prurido e fadiga, juntamente com boca e olhos secos, podem preceder outros sintomas por meses ou anos. A fadiga pode ser acompanhada por sintomas cognitivos, incluindo dificuldade de concentração e névoa mental. Outras manifestações iniciais incluem desconforto no hipocôndrio direito; fígado aumentado, firme e indolor; esplenomegalia; hiperpigmentação; xantelasmas e icterícia. Por fim, as características e complicações da cirrose ocorrem. A neuropatia periférica e outras alterações autoimunes associadas à cirrose biliar primária podem se desenvolver.

• História e exame físico

• Exames laboratoriais, incluindo testes hepáticos (como fosfatase alcalina) e testes de autoanticorpos (anticorpo antimitocondrial [AMA], anticorpos específicos para colangite biliar primária [CBP])

• Exames de imagem (p. ex., ultrassonografia, CPRM ou CPRE, elastografia) para excluir outras causas de colestase

• Algumas vezes, biópsia hepática

Confirma-se o diagnóstico se 2 dos 3 critérios seguintes estiverem presentes (1):

• Exames de sangue do fígado: colestase com fosfatase alcalina elevada

• Anticorpos antimitocondriais (AMA) ou autoanticorpos específicos contra CBP (p. ex., anti-sp100 ou anti-gp210) positivos

• Biópsia hepática: colangite destrutiva não supurativa e destruição dos ductos biliares interlobulares

Suspeita-se de colangite biliar primária em mulheres de meia-idade com sintomas clássicos (p. ex., prurido inexplicado, fadiga, desconforto no hipocôndrio direito, icterícia) ou exames laboratoriais sugerindo doença hepática colestática: aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina (geralmente mais de 1,5 vezes o intervalo normal) e gama-glutamil transpeptidase (GGT) com aumento mínimo nas aminotransferases [alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), geralmente menos de 5 vezes os intervalos normais]. Em pacientes assintomáticos, a colangite biliar primária (CBP) é detectada de maneira incidental por anormalidades nos testes hepáticos, tipicamente elevação da fosfatase alcalina e gama-glutamil transpeptidase (GGT). Bilirrubina sérica está geralmente normal nos estágios iniciais; elevações indicam progressão da doença e prognóstico reservado. O colesterol sérico também pode estar elevado.

Se houver suspeita de colangite biliar primária, devem-se realizar provas de função hepática, dosagem de IgM sérica (elevada na CBP) e pesquisa de AMA. O ensaio imunoenzimático (ELISA) para o subtipo M2 de AMA tem aproximadamente 90% de sensibilidade e 96% de especificidade para CBP (2); resultados falso-positivos podem ocorrer em hepatite autoimune (tipo 1). Outros autoanticorpos [p. ex., anticorpos antinucleares (AANs), anticorpos antimúsculo liso, fator reumatoide] podem estar presentes. A obstrução biliar extra-hepática deve ser excluída.

A ultrassonografia deve ser realizada primeiro, mas, em última análise, a colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM) e, às vezes, a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) são necessárias para avaliar o sistema hepatobiliar e excluir outras causas de colestase. A elastografia não invasiva (baseada em ultrassonografia ou RM) é útil para a avaliação de fibrose e cirrose (1).

A biópsia hepática não é necessária na maioria dos pacientes, mas é necessária para confirmar CBP em pacientes com AMA negativo ou com anticorpos específicos para CBP negativos (1). A biópsia hepática ajuda a excluir outros diagnósticos colestáticos (doença hepática induzida por medicamentos, sarcoidose, CBP, obstrução biliar, hepatite autoimune) ou doenças hepáticas coexistentes (hepatite autoimune ou esteato-hepatite associada à disfunção metabólica [EHADM], anteriormente conhecida como esteato-hepatite não alcoólica [EHNA]). A biópsia hepática pode diagnosticar lesões patognomônicas nos ductos biliares, mesmo em estágios iniciais. Com a progressão, a colangite biliar primária torna-se morfologicamente indiferenciável de outras formas de cirrose. A biópsia hepática também ajuda a estadiar a CBP, especialmente para confirmar a presença de cirrose.

Cirrose biliar primária (microscopia óptica)

Imagem

Esta micrografia óptica exibe um corte do tecido hepático humano com colangite biliar primária (CBP). A CBP é uma doença hepática crônica na qual os ductos biliares sofrem danos (colangite não supurativa). A doença é progressiva e é causada pelo acúmulo de bile no fígado (colestase), o que resulta em danos aos pequenos ductos biliares que drenam a bile dos hepatócitos. Com o tempo, esse aumento de pressão destrói os ductos biliares, levando a lesões nas células hepáticas.

NIGEL DOWNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

Alguns pacientes com CBP apresentam achados que se sobrepõem aos da hepatite autoimune (ALT mais de 5 vezes o limite superior da normalidade, IgG mais de 2 vezes o limite superior da normalidade, anticorpo antimúsculo liso positivo e hepatite de interface moderada a grave na biópsia hepática).

• Descontinuação de agentes hepatotóxicos, incluindo o álcool

• Ácido ursodesoxicólico (UDCA)

• Adição de um agonista do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) ou substituição por esse agente como terapia de segunda linha, em caso de resposta inadequada ao UDCA

• Tratamento das complicações (colestase crônica, prurido e insuficiência hepática)

• Às vezes, transplante de fígado

O consumo de álcool e de medicamentos hepatotóxicos deve ser totalmente suspenso.

O ácido ursodesoxicólico (UDCA) na dose de 13 a 15 mg/kg/dia por via oral reduz a lesão hepática, prolonga a sobrevida e retarda a necessidade de transplante hepático (1). Aproximadamente 40% dos pacientes não apresentam melhora bioquímica após ≥ 12 meses (fosfatase alcalina inferior a 1,5 a 2 vezes o intervalo normal e normalização da bilirrubina total); eles podem ter doença avançada e requerer transplante de fígado em poucos anos.

A colangite biliar primária (CBP) com anticorpo antimitocondrial (AMA) negativo apresenta resposta terapêutica ao UDCA semelhante à forma positiva.

Agonistas de PPAR (incluindo alguns fibratos) podem ser utilizados como terapia de segunda linha em pacientes que não respondem adequadamente ao UDCA. O seladelpar (agonista de PPAR-delta) (2) ou o elafibranor (agonista de PPAR-alfa e delta) são utilizados em associação com o UDCA ou, em pacientes que não toleram o UDCA, como monoterapia. Ambos demonstraram ser eficazes em ensaios clínicos (2, 3).

Fibratos, que são agonistas de PPAR-alfa, também são empregados como terapia de segunda linha (4). Para pacientes que não respondem adequadamente ao UDCA e não têm acesso ao seladelpar ou ao elafibranor, pode-se utilizar o bezafibrato em combinação com o UDCA. O bezafibrato demonstrou ser mais eficaz do que o UDCA isoladamente em pacientes não responsivos ao UDCA, contudo, não está disponível nos Estados Unidos (5, 6). O fenofibrato, outro fibrato disponível nos Estados Unidos, não foi tão bem estudado nesta população, mas ainda é utilizado. Os fibratos podem causar elevação nos níveis de aminotransferases e piorar a função renal, que devem ser monitorados.

Agonistas de PPAR, incluindo fibratos, não são recomendados em cirrose descompensada (7, 8, 9).

O ácido obeticólico era outro agente de segunda linha, mas foi retirado voluntariamente do mercado norte-americano após preocupações com a segurança (10).

O prurido pode ser controlado com a colestiramina, em dosagem de 4-16 g ao dia. Esse fármaco de ligação aniônica liga-se aos sais biliares e pode, assim, agravar a má absorção de gorduras. Se a colestiramina for utilizada a longo prazo, suplementos de vitaminas lipossolúveis devem ser considerados. A colestiramina pode diminuir a absorção do ácido ursodesoxicólico; portanto, esses medicamentos não devem ser ingeridos simultaneamente. A colestiramina também pode reduzir a absorção de vários outros medicamentos; caso os pacientes estejam em uso de algum medicamento que possa ser afetado, devem ser orientados a não tomá-lo no intervalo de 1 hora antes ou de 4 horas após a ingestão de colestiramina. Vários transportadores ileais de ácidos biliares (TIAB) apresentam resultados promissores para o tratamento do prurido na CBP.

Alguns pacientes com prurido respondem ao ácido ursodesoxicólico e à luz ultravioleta; outros podem justificar o teste com rifampicina, naltrexona, sertralina, fenobarbital ou anti-histamínicos (1). Olhos secos podem ser tratados com lágrimas artificiais, pilocarpina, cevimelina ou outras terapias sob supervisão oftalmológica; a xerostomia pode ser manejada com substitutos salivares, pilocarpina ou cevimelina.

Pacientes com má absorção de gorduras por causa de deficiência de sais biliares devem ser tratados com suplementos de vitaminas A, D, E e K (1). Para osteoporose, exercícios físicos com peso, bisfosfonatos ou raloxifeno podem ser necessários em acréscimo à suplementação de cálcio e vitamina D. Em estágios avançados, hipertensão portal ou complicações da cirrose exigem tratamento.

O transplante hepático tem excelentes resultados. A indicação geral é doença hepática descompensada (escore do Modelo para Doença Hepática em Estágio Terminal [MELD] ≥ 15, sangramento varicoso incontrolável, ascite refratária, prurido intratável e encefalopatia hepática) (1). Um estudo retrospectivo de longo prazo com 785 pacientes da América do Norte e da Europa submetidos a transplante hepático por colangite biliar primária relatou taxas de sobrevida de 90% em 5 anos, 81% em 10 anos, 70% em 15 anos e 53% em 20 anos (11). Anticorpos antimitocondriais tendem a persistir após o transplante. A colangite biliar primária recorre em 15% dos pacientes nos primeiros anos e em > 30% em 10 anos. Colangite biliar primária recorrente após transplante hepático parece ter um curso benigno. A cirrose raramente ocorre (12).

O tempo mediano até o desenvolvimento de sintomas em pacientes assintomáticos é de aproximadamente 2 a 4 anos (1), embora alguns pacientes possam não manifestar sintomas por 10 a 15 anos. Pode não alterar a qualidade de vida do paciente durante muitos anos. Uma vez desenvolvidos os sintomas, a média de expectativa de vida é de 10 anos.

Com o tratamento, incluindo o UDCA, a sobrevida livre de transplante hepático em 10 anos é de cerca de 80% (em comparação com aproximadamente 60% em pacientes não tratados) (2).

Existem múltiplos sistemas de escore para estratificação de risco e avaliação da resposta terapêutica (1). Os preditores de progressão e não resposta à terapia incluem o seguinte (3, 4):

• Fosfatase alcalina sérica e bilirrubina mais altas

• Albumina sérica e contagem de plaquetas mais baixas

• Maior grau de fibrose hepática

• Idade mais jovem (< 45 a 50 anos) no diagnóstico

• Sexo masculino

O prognóstico é melhor quando ocorre desaparecimento do prurido, redução dos xantomas, desenvolvimento de icterícia e decréscimo do colesterol sérico.