(Ver também Visão geral dos distúrbios de coagulação Visão geral dos distúrbios de coagulação Sangramento anormal pode resultar de distúrbios do sistema de coagulação, das plaquetas ou dos vasos sanguíneos. Os distúrbios de coagulação podem ser adquiridos ou hereditários. As principais... leia mais .)
A hemofilia A (deficiência do fator VIII), que afeta cerca de 80% dos pacientes hemofílicos, e a hemofilia B (deficiência do fator IX) apresentam manifestações clínicas idênticas e anormalidades nos testes de triagem. Ambas são doenças genéticas ligadas ao X Defeitos de um único gene As doenças genéticas determinadas por um único gene (doenças mendelianas) são as de análise mais fácil e as mais completamente compreendidas. Se a expressão de um traço requer apenas uma cópia... leia mais . Análises específicas do fator são necessárias para distingui-las.
Etiologia da hemofilia
A hemofilia consiste em distúrbio hereditário que resulta de mutações, deleções ou inversões afetando o gene do fator VIII ou fator IX. Como esses fatores estão localizados no cromossomo X, a hemofilia afeta quase exclusivamente homens. Filhas de homens com hemofilia são portadoras obrigatórias, mas os filhos são normais. Cada filho de uma portadora tem 50% de probabilidade de ter hemofilia e cada filha tem 50% de probabilidade de ser uma portadora.
Algumas mulheres que apresentam hemofilia A ou B tornam-se sintomáticas durante procedimentos invasivos ou durante o parto. Nesses casos, o cromossomo X não afetado ou normal (com o gene dos fatores VIII ou IX normal) é preferencialmente inativado. Essas mulheres normalmente têm níveis de fator na mesma faixa que os homens com hemofilia leve (fatores VIII ou IX > 5%, mas < 50%). Em pacientes submetidos à cirurgia, os níveis dos fatores VIII ou IX podem ser muito baixos para a hemostasia normal.
Fisiopatologia da hemofilia
Hemostasia normal (ver figura ) ocorre quando os níveis dos fatores VIII e IX são ≥ 50% do normal. As anormalidades gênicas na hemofilia grave (níveis de fatores < 1%) geralmente incluem grandes deleções ou inversões ou mutações pontuais que alteram a expressão gênica. Em contrapartida, a hemofilia leve ou moderada tipicamente envolve mutações pontuais que resultam em alteração de aminoácidos (mutação missense).
Casos esporádicos de hemofilia A e B (em que a mãe não é portadora) não são incomuns. Em um estudo, 55% dos pacientes com hemofilia A grave e 43% dos pacientes com hemofilia B grave foram casos esporádicos. Nas hemofilia A e B leve e moderada, 30% dos casos eram esporádicos (1 Referência sobre fisiopatologia As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ).
Vias na coagulação sanguínea
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A maioria dos pacientes com hemofilia tratados no início dos anos de 1980 foi infectada por HIV Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) resulta de 1 dos 2 retrovírus similares (HIV-1 e HIV-2) que destroem linfócitos CD4+ e prejudicam a imunidade mediada por células, aumentando... leia mais , hepatite B Hepatite B (crônica) A hepatite B é uma causa comum da hepatite crônica. Pacientes podem ser assintomáticos ou ter manifestações inespecíficas como fadiga e mal-estar. A sorologia faz o diagnóstico. Sem tratamento... leia mais ou hepatite C Hepatite C, crônica A hepatite C é uma causa comum de hepatite crônica. Muitas vezes, ela é assintomática até ocorrerem manifestações de doença hepática crônica. O diagnóstico é confirmado pelo resultado positivo... leia mais como resultado da transfusão de concentrados de plasma ou dos fatores VII ou IX contaminados (antes da descoberta de inativadores virais eficazes). Pacientes ocasionais desenvolvem trombocitopenia imunitária Trombocitopenia imunitária (TPI) A trombocitopenia imune (TPI) é um distúrbio hemorrágico geralmente sem anemia nem leucopenia. Tipicamente, é crônica em adultos, mas quase sempre é aguda e autolimitada em crianças. O tamanho... leia mais secundária à infecção por HIV que pode exacerbar o sangramento.
Referência sobre fisiopatologia
1. Kasper CK, Lin JC. Prevalence of sporadic and familial haemophilia. Haemophilia 2007;13(1):90-92. doi:10.1111/j.1365-2516.2006.01397.x
Sinais e sintomas da hemofilia
Pacientes com hemofilia sangram dentro dos tecidos (p. ex., hemartrose, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal). O sangramento pode ser imediato ou ocorrer lentamente, dependendo da extensão do trauma e nível do fator VIII ou fator IX no plasma. A dor acontece, com frequência, quando o sangramento começa, algumas vezes antes de se desenvolverem outros sinais. As hemartroses crônicas ou recorrentes podem causar sinovite e artropatia. Mesmo um balançar trivial da cabeça pode provocar sangramento intracraniano. Sangramento na base da língua pode ocasionar grave compressão da passagem de ar potencialmente fatal.
Na hemofilia leve (níveis dos fatores VIII ou IX de 5 a 25% do normal), sangramento excessivo pode ocorrer após cirurgia ou extração de dente.
Hemofilia moderada (níveis dos fatores VIII ou IX de 1 a 5% do normal) quase sempre causa sangramento após trauma mínimo.
Hemofilia grave (nível < 1% do normal do fator VIII ou IX) causa sangramento grave durante a vida, começando geralmente logo depois do nascimento (p. ex., hematoma no couro cabeludo após nascimento ou sangramento excessivo após circuncisão).
Diagnóstico da hemofilia
Contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial (TTP), testes dos fatores VIII e IX
Às vezes, atividade do fator de von Willebrand, antígeno e composição multimérica
Suspeita-se de hemofilia em pacientes com sangramento recidivante, hemartrose inexplicável ou PTT prolongado. Se houver suspeita de hemofilia, obtêm-se PTT, PT, contagem de plaquetas e análises dos fatores VIII e IX. Na hemofilia, o PTT é prolongado, mas PT e contagem de plaquetas são normais.
As análises dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia. Como os níveis do fator VIII podem também estar reduzidos na doença de von Willebrand Doença de Von Willebrand A doença de von Willebrand (DVW) é uma deficiência quantitativa hereditária ou anormalidade funcional do fator de von Willebrand (FVW), que provoca disfunção plaquetária. A tendência ao sangramento... leia mais (DVW), a atividade do fator de von Willebrand (FVW), o antígeno do FVW e a composição multimérica do FVW são dosados em pacientes com hemofilia A recentemente diagnosticada, em particular se a doença for leve e a história familiar indicar que os membros masculinos e femininos da família estão afetados. Determinar se uma mulher é a verdadeira portadora da hemofilia A é possível, algumas vezes, pela dosagem do nível do fator VIII. De forma similar, a dosagem do nível do fator IX identifica, com frequência, um portador de hemofilia B. O diagnóstico definitivo requer testes genéticos.
Análise por PCR (reação em cadeia da polimerase) do DNA que compreende o gene do fator VIII ou do factor IX , disponível em centros especializados, pode ser utilizada para o diagnóstico pré-natal do estado de portadora de hemofilia A ou B e para o diagnóstico de hemofilia A ou B por amostra do vilo coriônico Amostragem de vilo coriônico Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais em 12 semanas ou amniocentese Amniocentese Todos os procedimentos utilizados para diagnosticar doenças genéticas, exceto ultrassonografia, são invasivos e envolvem risco leve ao feto. A gestação pode ser interrompida se a triagem detectar... leia mais em 16 semanas. Esses procedimentos têm risco de aborto de 0,5 a 1%. Estudos de DNA fetal livre de células no sangue materno mostraram-se promissores como um método não invasivo para o rastreamento de hemofilia.
Após a exposição repetida à reposição do fator VIII ou IX, cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave (1 Referências sobre diagnóstico As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ) e 3% com hemofilia B (2 Referências sobre diagnóstico As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ) produzem isoanticorpos (aloanticorpos) contra o fator VIII Inibidores do fator VIII e do fator IX Os anticoagulantes na circulação normalmente são autoanticorpos que neutralizam fatores de coagulação específicos in vivo (p. ex., um autoanticorpo contra o fator VIII ou fator V) ou inibem... leia mais ou o fator IX que inibem a atividade coagulante de qualquer fator VIII ou o fator IX adicional transfundido. Assim, os pacientes devem ser examinados em busca de isoanticorpos (p. ex., pela dosagem do grau de diminuição de PTT imediatamente após a mistura do plasma do paciente com volume igual de plasma normal e, então, pela repetição da dosagem após incubação por 1 hora), em especial antes de procedimento eletivo que requeira terapia de reposição. Se existirem isoanticorpos, seus níveis podem ser determinados pela análise da extensão da inibição do fator VIII oo fator IX pelas diluições seriais do plasma do paciente.
Referências sobre diagnóstico
1. Iorio A, Fischer K, Makris M. Large scale studies assessing anti-factor VIII antibody development in previously untreated haemophilia A: what has been learned, what to believe and how to learn more. Br J Haematol 2017;178(1):20-31. doi:10.1111/bjh.14610
2. Puetz J, Soucie JM, Kempton CL, Monahan PE; Hemophilia Treatment Center Network (HTCN) Investigators. Prevalent inhibitors in haemophilia B subjects enrolled in the Universal Data Collection database. Haemophilia 2014;20(1):25-31. doi:10.1111/hae.12229
Tratamento da hemofilia
Reposição do fator deficiente
Às vezes, antifibrinolíticos
Se os sintomas sugerirem sangramento, o tratamento deve começar imediatamente, mesmo antes de estarem completos os testes de diagnóstico. Por exemplo, o tratamento para cefaleia que pode indicar hemorragia intracraniana deve começar antes de o exame por TC estar concluído.
A reposição do fator deficiente é o tratamento primário.
Na hemofilia A, o nível mínimo do fator VIII (i.e., o nível do fator VIII medido imediatamente antes da próxima dose) deve ser elevado para
50% do normal para evitar sangramento após extração de dente ou para interromper hemorragia articular incipiente
50 a 80% do normal para sangramento articular ou intramuscular grave
100% do normal antes de cirurgia grande ou em caso de sangramento intracraniano, intracardíaco ou potencialmente fatal
As infusões repetidas da dose inicial calculada devem ser administradas a cada 8 a 12 horas para manter os níveis entre 50% e 80% do normal durante 7 a 14 dias após cirurgia grande ou hemorragia com risco de morte. Depois de uma neurocirurgia ou cirurgia cardíaca, deve-se manter o nível mínimo do fator em 100% do normal durante os primeiros 3 dias após a cirurgia. Entre 4 a 7 dias de pós-operatório, o nível mínimo alvo é de 80 a 100%, seguido de um alvo de 50 a 80% entre 8 e 14 dias de pós-operatório. Depois de um sangramento intracraniano, o nível mínimo do fator deve ser mantido em 100% do normal durante os primeiros 7 dias. O alvo deve ser de 80 a 100% para os dias 8 a 14 e 50 a 80% para os dias 15 a 21. Depois de sangramento intracraniano, recomenda-se a profilaxia do fator por toda a vida. Cada U/kg do fator VIII aumenta o nível deste em cerca de 2%. Dessa maneira, para elevar o nível de 0 para 50%, são necessárias aproximadamente 25 U/kg.
O fator VIII pode ser administrado como concentrado purificado de fator VIII derivado do plasma, que é obtido de doadores múltiplos. Ele é então submetido à inativação viral, mas pode não eliminar o parvovírus ou o vírus da hepatite A. O fator VIII recombinante é livre de vírus e é normalmente preferido.
Na hemofilia B, o fator IX pode ser administrado como um produto viral desativado purificado ou recombinante a cada 12 a 24 horas. Os níveis-alvo de correção do fator são os mesmos da hemofilia A. Contudo, para atingi-los, a dose deve ser maior do que em hemofilia A porque o fator IX é menor que o fator VIII e, em contraposição ao fator VIII, tem distribuição extravascular extensa. Cada unidade/kg de fator IX aumenta o nível de fator IX por 1%. Pela sua distribuição extravascular, a dose inicial de fator IX geralmente é 25% maior que as doses subsequentes.
O plasma fresco congelado contém o fator VIII e o fator IX. Contudo, a menos que seja efetuada a troca plasmática total, geralmente ele não pode ser administrado em quantidade suficiente aos pacientes com hemofilia grave para aumentar as concentrações do fator VIII ou o fator IX a níveis que evitem ou controlem o sangramento. O plasma fresco congelado deve, portanto, ser utilizado apenas se os concentrados de fator não estiverem disponíveis.
O crioprecipitado contém o fator VIII e pode ser utilizado como um produto de substituição se os concentrados do fator VIII não estiverem disponíveis. Cada unidade de crioprecipitado contém 80 unidades de fator VIII. Como o plasma e o crioprecipitado geralmente não são inativados por vírus, esses hemoderivados devem ser utilizados apenas em emergências quando os concentrados de fator não estão disponíveis.
Uma proteína recombinante de fusão do fator Fc-VIII (1 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ), uma proteína recombinante de fusão do fator IX-Fc (2 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ), um fator VIII recombinante ligado ao polietilenoglicol (3 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ) e um fator IX peguilado (4 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ) todos têm tempos de sobrevida in vivo mais prolongado e foi descrito que controlam o sangramento na hemofilia A e B.
Na hemofilia A, o emicizumabe, um anticorpo monoclonal humanizado recombinante biespecífico que se liga tanto ao fator IX como ao fator X, e os liga a um complexo ativo do tipo fator X-ase que elimina a necessidade do fator VIII, é um tratamento eficaz (5 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ). O emicizumabe é administrado como uma injeção subcutânea a cada 1, 2 ou 4 semanas. Tem uma meia-vida de 28 dias.
Agentes terapêuticos em fase de ensaios clínicos para hemofilia A e B são o fitusiran e o concizumabe (6, 7 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ). O fitusiran é um pequeno RNA inibitório que elimina a produção da proteína anticoagulante natural, a antitrombina. O concizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia o inibidor da via do fator tecidual (IVFT), outra proteína natural anticoagulante e, aumenta a produção de trombina na hemofilia A e B.
Demonstrou-se que a terapia gênica utilizando vetores de vírus adenoassociado (AAV) resulta em sustentação do fator VIII e expressão do fator IX (8, 9). Recentemente foi disponibilizado um produto da terapia gênica baseada em vetores de AAV para a hemofilia B. Atualmente está sendo estudada a terapia gênica baseada em vetores de AAV para a hemofilia A (10 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ).
Tanto o FVW como o fator VIII são armazenados nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais, e secretados em resposta à estimulação das células endoteliais (11 Referências sobre o tratamento As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a... leia mais ). A terapia adjuvante da hemofilia A leve pode, portanto, conter os estímulos in vivo das células endoteliais do paciente com o análogo sintético da vasopressina DDAVP (deamino-D- argininavasopressina, também conhecido como desmopressina). Como descrito para doença de von Willebrand Tratamento , a desmopressina pode aumentar temporariamente os níveis do fator VIII. A resposta do paciente deve ser testada antes de a desmopressina ser utilizada terapeuticamente. Seu uso após trauma menor ou antes de cirurgia dentária eletiva pode tornar desnecessária a terapia de reposição. A desmopressina deve ser utilizada apenas para pacientes com hemofilia A leve (níveis do fator VIII basal ≥ 5%) que tiverem demonstrado responsividade.
Um agente antifibrinolítico (ácido aminocaproico ou ácido tranexâmico) também pode ser utilizado como uma terapia adjunta na hemofilia A ou B para suprimir a fibrinólise e prevenir a hemorragia tardia após extração dental ou outro trauma da mucosa orofaríngea (p. ex., laceração da língua).
Referências sobre o tratamento
1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.
2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.
3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.
4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.
5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.
6. Young G, Srivastava A, Kavakli K, et al. Efficacy and safety of fitusiran prophylaxis in people with haemophilia A or haemophilia B with inhibitors (ATLAS-INH): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet 2023;401(10386):1427-1437. doi:10.1016/S0140-6736(23)00284-2
7. Shapiro AD, Angchaisuksiri P, Astermark J, et al. Subcutaneous concizumab prophylaxis in hemophilia A and hemophilia A/B with inhibitors: phase 2 trial results. Blood 2019;134(22):1973-1982. doi:10.1182/blood.2019001542
8. Perrin GQ, Herzog RW, Markusic DM. Update on clinical gene therapy for hemophilia. Blood 2019;133(5):407-414. doi:10.1182/blood-2018-07-820720
9. Samelson-Jones BJ, George LA. Adeno-Associated Virus Gene Therapy for Hemophilia. Annu Rev Med 2023;74:231-247. doi:10.1146/annurev-med-043021-033013
10. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.
11. Turner NA and Moake JL: Factor VIII is synthesized in human endothelial cells, packaged in Weibel-Palade bodies and secreted bound to ULVWF strings. PLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.
Prevenção da hemofilia
Deve-se identificar os membros de famílias que são portadores para que possam receber orientação genética Aconselhamento genético pré-natal O aconselhamento genético pré-natal deve ser oferecido para todos os pais em potencial, de preferência antes da concepção, com o intuito de avaliar os fatores de risco de doenças congênitas... leia mais .
Para prevenir sangramento, os pacientes devem evitar ácido acetilsalicílico e os AINEs (ambos inibem a função plaquetária). O cuidado dental regular é essencial, de modo que as extrações dentárias e outras cirurgias odontológicas possam ser evitadas. Os medicamentos devem ser administrados via oral ou IV; injeções IM podem causar hematomas.
Pacientes com hemofilia devem ser vacinados contra hepatite A Vacina contra hepatite B (HepB) A vacina contra hepatite B é 80 a 100% eficaz na prevenção de infecções ou hepatite B clínica em pessoas que completam a série vacinal. Para informações adicionais, ver Hepatitis B Advisory... leia mais e hepatites B Vacina contra hepatite B (HepB) A vacina contra hepatite B é 80 a 100% eficaz na prevenção de infecções ou hepatite B clínica em pessoas que completam a série vacinal. Para informações adicionais, ver Hepatitis B Advisory... leia mais .
Pontos-chave
Hemofilias são doenças recessivas ligadas ao X da coagulação.
A hemofilia A (cerca de 80% dos pacientes) representa deficiência do fator VIII, e a hemofilia B representa deficiência do fator IX.
O sangramento acontece nos tecidos dos pacientes (p. ex., hemartroses, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal) depois de trauma mínimo; hemorragia intercraniana fatal pode ocorrer.
O tempo de tromboplastina parcial é prologado, mas o tempo de protrombina e a contagem de plaquetas são normais; testes dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia.
Pacientes com sangramento ou nos quais o sangramento é antecipado (p. ex., antes da cirurgia ou extração dentária) recebem um fator de substituição, preferencialmente com um produto recombinante; a dose depende das circunstâncias.
Cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave que exigem infusões repetidas do fator VIII produzem anticorpos para o fator VIII.