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Manual MSD

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Câncer de mama

Por

Mary Ann Kosir

, MD, Wayne State University School of Medicine

Última modificação do conteúdo jul 2019
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Recursos do assunto

O câncer de mama quase sempre afeta as células glandulares mamárias nos ductos ou lóbulos. A maioria das pacientes apresenta uma massa assintomática descoberta durante exame clínico ou mamografia de triagem. O diagnóstico é confirmado por biópsia. O tratamento geralmente é feito por excisão cirúrgica, utilizando, com frequência, radioterapia com ou sem quimioterapia adjuvante, hormonioterapia ou todos.

Nos EUA, o câncer de mama é a 2ª principal causa de morte por câncer em mulheres brancas, negras, asiáticas/nativas do Pacífico e índias americanas/nativas do Alasca (depois do câncer de pulmão/brônquios), mas é a principal causa de morte por câncer entre mulheres hispânicas (1). Em 2019, a estimativa é cerca de 268.600 novos casos de câncer de mama invasivo e cerca de 41.760 mortes. Além disso, são esperados aproximadamente 62.930 novos casos de câncer de mama in situ em 2019 (2).

O câncer de mama masculino é responsável por cerca de 1% do total de casos; a estimativa para 2019 é de 2.670 novos casos de câncer invasivo de mama e > 500 mortes (2). Em homens, as manifestações, o diagnóstico e o tratamento são iguais, embora homens tendam a manifestá-lo mais tardiamente.

Referências gerais

Fatores de risco

Para mulheres nos EUA, o risco cumulativo de desenvolver câncer de mama é 12% (1 em 8) aos 95 anos de idade. Boa parte desse risco ocorre após os 60 anos de idade (ver tabela Risco de ser diagnosticada com câncer de mama invasivo). Esses dados estatísticos podem ser mal interpretados antes de 95 anos de idade, pois o risco cumulativo de desenvolver o câncer em qualquer período de 20 anos é consideravelmente mais baixo. O risco de morte por câncer de mama é cerca de 10% 5 anos após o diagnóstico (1).

Tabela
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Risco de ser diagnosticada com câncer de mama invasivo

Idade (anos)

Risco em 10 anos (%)

Risco em 20 anos (%)

Risco em 30 anos (%)

Risco de vida (%)

Risco crônico de morte por câncer de mama (%)

30

0,5

2.0

4,3

13.0

2,6

40

1,5

3,8

7.1

12,7

2,6

50

2,4

5,7

9.1

11,5

2,5

60

3,5

7.1

9.2

9,7

2,3

70

4.1

6,4

7.0

1.9

Dados de 2014–16. Com base no seer.cancer.gov web site. Acessado em 27/6/19.

Os fatores que podem alterar o risco de desenvolver câncer de mama incluem:

  • Idade: o fator de risco mais forte para o câncer da mama é a idade. A maioria dos cânceres de mama ocorre em mulheres > 50.

  • História familiar: ter parentes em 1º grau (mãe, irmã, filha) com câncer de mama dobra ou triplica o risco de desenvolver câncer, mas a história em parentes mais distantes aumenta o risco apenas levemente. Quando 2 parentes em 1º grau desenvolvem câncer de mama, o risco pode ser 5 a 6 vezes mais elevado.

  • Mutação no gene do câncer de mama: cerca de 5 a 10% das mulheres com câncer de mama são portadoras de uma mutação em um dos 2 genes do câncer de mama conhecidos, BRCA1 e BRCA2. Se os parentes dessa mulher também tiverem a mutação no gene, eles têm cerca de 50 a 85% de risco de desenvolver câncer de mama durante a vida. Mulheres com mutações no BRCA1 também têm risco de 20 a 40% de desenvolver câncer de ovário durante a vida; o risco em mulheres com mutação no BRCA2 é um pouco menos elevado. Mulheres sem história familiar de câncer de mama em pelo menos 2 parentes de 1º grau têm escassa probabilidade de serem portadoras dessa mutação no gene e, portanto, não precisam de triagem para mutações em BRCA1 e BRCA2. Homens portadores da mutação no BRCA2 também apresentam maior risco de desenvolver câncer de mama. As mutações nos genes são mais comuns entre os judeus asquenazes. Mulheres com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 devem realizar acompanhamento rigoroso ou medidas preventivas, como o uso de tamoxifeno ou raloxifeno, ou realizar mastectomia bilateral profilática.

  • História pessoal: câncer de mama invasivo in situ prévio aumenta o risco. O risco de desenvolver câncer na mama contralateral após mastectomia é cerca de 0,5 a 1% por ano durante o acompanhamento.

  • História ginecológica: menarca precoce, menopausa tardia ou primeira gestação tardia aumentam o risco. Mulheres que engravidaram pela primeira vez após os 30 anos de idade apresentam maior risco que as nulíparas.

  • Alterações mamárias: história de lesão em que foi realizada biópsia aumenta levemente o risco. Mulheres com múltiplas massas mamárias, mas sem confirmação histológica de um padrão de alto risco, não devem ser consideradas em alto risco. As lesões benignas que podem aumentar levemente o risco de desenvolver câncer de mama invasivo incluem fibroadenoma complexo, hiperplasia moderada ou florida (sem atipias), adenose esclerosante e papiloma. A hiperplasia ductal ou lobular atípica aumenta o risco de câncer de mama em 4 a 5 vezes; o risco aumenta para 10 vezes em pacientes que também tenham história familiar de câncer de mama invasivo em parentes em 1º grau. A densidade mamária aumentada, identificada na mamografia, está associada a risco maior de câncer de mama.

  • Carcinoma lobular in situ (LCIS): LCIS prévio aumenta o risco de desenvolver carcinoma invasivo em qualquer mama em cerca de 25 vezes; o carcinoma invasivo desenvolve-se em cerca de 1 a 2% das pacientes com LCIS anualmente.

  • Uso de contraceptivos orais: aumenta muito pouco o risco (em cerca de 5 casos a mais a cada 100.000 mulheres). O risco aumenta principalmente durante os anos de uso de contraceptivos e diminui durante os 10 anos subsequentes à interrupção do fármaco.

  • Hormonioterapia: na pós-menopausa (estrogênios com progesterona) parece aumentar moderadamente o risco somente após 3 anos de uso (2). Após 5 anos de uso, o risco aumenta em cerca de 7 a 8 casos por 10.000 mulheres por ano de uso (aumento de cerca de 24% no risco relativo). O uso de estrogênios isolados não parece aumentar o risco de câncer de mama (como informado em Women's Health Initiative). Os moduladores seletivos de receptores de estrogênios (p. ex., raloxifeno) podem reduzir o risco de desenvolver câncer de mama.

  • Radioterapia: A exposição à radioterapia antes dos 30 anos de idade aumenta o risco. A irradiação de campos estendidos para tratar linfoma de Hodgkin aumenta em cerca de 4 vezes o risco de câncer de mama durante os 20 a 30 anos subsequentes.

  • Dieta: A dieta pode desempenhar papel relevante na causa ou promoção do crescimento do câncer de mama, mas ainda faltam evidências conclusivas sobre o efeito de uma dieta específica (p. ex., rica em gorduras). As mulheres na pós-menopausa e obesas apresentam risco maior, mas não há evidências de que modificações na dieta diminuam o risco. Para as mulheres obesas que ainda menstruam, o risco pode ser menor.

  • Fatores de estilo de vida: fumo e álcool podem contribuir para maior risco de câncer de mama. Mulheres são aconselhadas a parar de fumar e reduzir o consumo de álcool. Em estudos epidemiológicos, a ingestão de álcool está associada a maior risco de câncer de mama; no entanto, é difícil estabelecer a causalidade. A American Cancer Society recomenda não mais que uma dose de bebida alcoólica por dia para mulheres.

Pode-se usar a Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) ou o modelo de Gail para calcular o risco em 5 anos de mulheres desenvolverem câncer de mama ao longo da vida.

Referências sobre fatores de risco

Patologia

A maioria dos cânceres de mama é constituída por tumores epiteliais que se desenvolvem das células do interior dos ductos e lóbulos; menos comuns são os cânceres não epiteliais das células de suporte do estroma (p. ex., angiossarcoma, sarcomas primários do estroma, tumor filoide).

O câncer de mama é dividido em carcinoma in situ e câncer invasivo.

Carcinoma in situ é a proliferação das células neoplásicas dentro dos ductos e lóbulos e sem a invasão do tecido estromal. Há 2 tipos:

  • Carcinoma ductal in situ (LCIS): cerca de 85% dos carcinomas in situ são desse tipo. LCIS é geralmente detectado apenas por mamografia. Pode envolver uma área pequena ou extensa da mama; se houver uma área extensa, focos invasivos microscópicos podem se desenvolver ao longo do tempo.

  • Carcinoma lobular in situ (CLIS) muitas vezes é multifocal e bilateral. Existem 2 tipos: clássico e pleomórfico. CLIS clássico não é maligno, mas aumenta o risco de desenvolver carcinoma invasivo em qualquer mama. Essa lesão palpável geralmente é detectada por biópsia; raramente é visualizado em mamografia. CLIS pleomórfico tem um comportamento que se parece mais parecido com CDIS; ele deve ser excisado para margens negativas.

O carcinoma invasivo é originariamente um adenocarcinoma. Cerca de 80% são do tipo ductal infiltrativo; a maior parte dos tumores restantes é do tipo lobular infiltrativo. Formas histológicas raras incluem carcinomas medulares, metaplásicos, mucinosos e tubulares. Carcinoma mucinoso tende a desenvolver em mulheres mais velhas e ser de crescimento lento. Mulheres com esses tipos raros de câncer de mama têm um prognóstico muito melhor do que as mulheres com outros cânceres de mama invasivos.

Câncer de mama inflamatório é câncer de crescimento rápido, muitas vezes fatal. As células neoplásicas bloqueiam os vasos linfáticos na pele da mama; como resultado, a mama parece inflamada, e a pele parece mais espessa, semelhante à casca de laranja (peau d'orange). Geralmente, o câncer de mama inflamatório se espalha para os gânglios linfáticos na axila. Os linfonodos se parecem com nódulos duros. No entanto, muitas vezes nenhuma massa é sentida na própria mama porque esse tipo de câncer é disperso por toda a mama.

A doença de Paget mamária (não confundir com a doença óssea metabólica, também chamada de doença de Paget) é a forma do CDIS que se estende sobre a pele do mamilo e da aréola, manifestando-se como uma lesão da pele (p. ex., lesão eczematosa ou psoriafórmica). As células malignas características, chamadas de células de Paget, estão presentes na epiderme. Mulheres com doença de Paget do mamilo muitas vezes têm câncer subjacente invasivo ou in situ.

Fisiopatologia

O câncer de mama invade localmente e se dissemina através dos linfonodos regionais, da corrente sanguínea, ou de ambos. O câncer de mama metastático pode afetar qualquer órgão do corpo — mais comumente pulmões, fígado, ossos, cérebro e pele.

A maior parte das metástases cutâneas ocorre na região da cirurgia mamária; as metástases de couro cabeludo também são comuns. O câncer de mama metastático frequentemente surge anos ou décadas após o diagnóstico e o tratamento inicial.

Receptores hormonais

Os receptores de estrogênio e progesterona, presentes em alguns cânceres de mama, são receptores nucleares de hormônios que promovem a replicação do DNA e a divisão celular quando estão ligados aos hormônios apropriados. Assim, os fármacos que bloqueiam esses receptores podem ser úteis no tratamento de tumores que tenham esses receptores positivos. Cerca de dois terços das pacientes na pós-menopausa com câncer apresentam tumor positivo para o receptor de estrogênio (RE+). A incidência de tumores RE+ é mais baixa nas pacientes em pré-menopausa.

Outro receptor celular é a proteína do receptor do fator de crescimento epitelial humano 2 (HER2, também chamado HER2/neu ou ErbB2); sua presença está relacionada a um prognóstico reservado em qualquer estágio do câncer. Em cerca de 20% das pacientes com câncer de mama, os receptores de HER2 são superexpressos. Fármacos que bloqueiam esses receptores são parte do tratamento padrão para essas pacientes.

Sinais e sintomas

Muitos cânceres de mama são descobertos como uma massa detectada pela paciente ou durante um exame físico de rotina ou uma mamografia. Com menos frequência, o sintoma apresentado é dor ou aumento ou espessamento não definido das mamas.

A doença de Paget mamária apresenta alterações cutâneas, incluindo eritema, crostas, descamação e secreção; esses sintomas geralmente parecem tão benignos que a paciente os ignora, atrasando o diagnóstico por um ano ou mais. Cerca de 50% das pacientes com doença de Paget do mamilo têm uma massa palpável na apresentação.

Algumas pacientes com câncer de mama apresentam sinais de doença metastática (p. ex., fratura patológica, disfunção pulmonar).

Um achado comum durante o exame físico é uma massa dominante ou assimétrica — uma massa distinta do resto do tecido mamário. Alterações fibróticas difusas em um quadrante da mama, geralmente no quadrante superior externo, são mais características de distúrbios benignos; espessamento um pouco mais firme em apenas uma mama pode ser sinal de câncer.

Cânceres de mama mais avançados são caracterizados por um ou mais dos seguintes:

  • Aderência da massa à parede torácica ou pele sobrejacente

  • Nódulos ou úlceras satélites na pele

  • Amplificacão das marcas comuns da pele resultantes de edema cutâneo causado por invasão dos vasos linfáticos dérmicos (a assim chamada peau d’orange — casca de laranja)

Linfonodos axilares densos ou fixos sugerem que o tumor já se espalhou, assim como linfadenopatia supraclavicular ou infraclavicular.

O câncer de mama inflamatório caracteriza-se por eritema, aspecto de casca de laranja e aumento da mama, geralmente sem uma massa. Secreção mamilar é comum. O câncer de mama inflamatório tem um curso especialmente agressivo.

Triagem

Todas as mulheres devem passar por triagem para câncer de mama (1). Todas as sociedades e grupos de profissionais concordam com esse conceito, embora difiram quanto à idade recomendada na qual iniciar a triagem e a frequência precisa da triagem.

Modalidades de triagem incluem

  • Mamografia (incluindo digital e 3-D)

  • Exame clínico das mamas (ECM) por profissionais de saúde

  • Exames de imagem por ressonância magnética (RM) para paciente de alto risco

  • Autoexame de mama (AEM) mensal

Mamografia

Na mamografia, radiografias de baixa dosagem de ambas as mamas tiradas em 2 incidências (oblíqua e craniocaudal).

A mamografia apresenta maior acurácia em mulheres mais idosas, porque, com o envelhecimento, o tecido fibroglandular da mama é substituído por gordura, que pode ser diferenciada mais facilmente das alterações teciduais. A mamografia é menos sensível em mulheres com tecido mamário denso, e alguns estados exigem que as pacientes sejam informadas de que têm tecido mamário denso quando ele é detectado por mamografia. Mulheres com tecido mamário denso podem exigir exames de imagem adicionais [p. ex., tomossíntese mamária (mamografia 3D), RM].

As diretrizes para mamografia de triagem em mulheres com risco médio de câncer de mama variam, mas, em geral, inicia-se a triagem aos 40, 45 ou 50 anos e é repetida a cada um ou dois anos até os 75 anos ou uma expectativa de vida de < 10 anos (ver tabela Recomendações para mamografia de câncer de mama em mulheres com risco médio). Os médicos devem certificar-se de que as pacientes entendem qual é o risco individual de câncer de mama e perguntar quais testes elas preferem.

Tabela
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Recomendações para mamografia de câncer de mama em mulheres com risco médio

Recomendações

USPSTF

SCA

ACP

AAFP

ACOG

ACR

NCCN

Idade de início (anos)

50*

45

50*

50*

40

40

40

Frequência (anos)

2

Anualmente até os 54 anos de idade, então a cada 2 anos

1–2

2

1

1

1

Idade de cessação (anos)

75

Quando a expectativa de vida é < 10 anos

75

75

75†

75†

75†

* Mulheres com 40–50 anos: aconselhamento dos riscos e benefícios da mamografia é recomendado, e os testes podem ser feitos com base no risco e preferência da paciente.

† Mulheres ≥ 75 anos: a triagem pode ser feita se a expectativa de vida é boa ou quando a paciente solicita.

AAFP = American Academy of Family Physicians; ACOG = American College of Obstetricians and Gynecologists; ACP = American College of Physicians; ACR = American College of Radiology; ACS = American Cancer Society; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; USPSTF = US Preventive Services Task Force.

Pode-se usar a Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) ou o modelo de Gail Model para calcular o risco em 5 anos de mulheres desenvolverem câncer de mama ao longo da vida. Considera-se que o risco médio durante a vida de uma mulher desenvolver risco de câncer de mama é < 15%.

Preocupações sobre quando e quantas vezes fazer a triagem mamográfica incluem

  • Precisão

  • Riscos e custos

Apenas 10 a 15% das anormalidades detectadas em mamografias de rotina resultam de câncer— a taxa de falso-negativos é 85 a 90%. Resultados falso-negativos podem exceder a 15%. Muitos dos falso-positivos são causados por lesões benignas (p. ex., cistos, fibroadenomas), mas há novas preocupações sobre a detecção de lesões que atendem as definições histológicas de câncer, mas não para a evolução em câncer invasivo durante a vida de uma paciente.

A acurácia depende em parte do equipamento utilizado e da experiência do mamografista. Alguns centros usam a mamografia computadorizada (imagens digitalizadas) para ajudar no diagnóstico. Tais aparelhos podem ser ligeiramente mais sensíveis para câncer de mama invasivo em mulheres com < 50 anos, quando os resultados são interpretados por radiologistas, mas provavelmente não quando interpretados por detecção automática do computador.

Tomossíntese mamária (mamografia 3D), feita com mamografia digital, aumenta ligeiramente a taxa de detecção de câncer e diminui a taxa de repetição das imagens (2); esse teste é útil para mulheres com tecido mamário denso. Mas o teste expõe às mulheres a quase duas vezes mais radiação do que a mamografia tradicional.

Embora a mamografia utilize baixas doses de radiação, exposição à radiação tem efeitos cumulativos sobre o risco de câncer. Quando inicia-se a triagem radiológica em uma idade jovem, o risco de câncer é maior.

Os custos incluem não apenas aquele dos próprios exames, mas os custos e os riscos dos testes diagnósticos necessários para avaliar os resultados falso-positivos.

Exame de mama

O valor do autoexame clínico de rotina ou de mama é controverso. Algumas sociedades como American Cancer Society and the US Preventive Services Task Force não recomendam nenhuma dessas modalidades de triagem de rotina em mulheres com risco médio. Outras sociedades, incluindo o American College of Obstetricians and Gynecologists, defendem o autoexame clínico e de mama como componentes importantes de triagem para o câncer de mama.

O exame clínico de mama (ECM) geralmente é parte dos cuidados de rotina anuais para mulheres > 40 (1). Nos EUA, o EMC aumenta em vez de substituir a triagem mamográfica. No entanto, em alguns países onde a mamografia é considerado muito cara, o ECM é a única triagem; relatórios sobre sua eficácia nesse papel variam.

O autoexame de mama (AEM) isoladamente parece não reduzir a taxa de mortalidade, mas é bastante praticado. Como um AEM negativo pode incitar algumas mulheres a não realizar a mamografia ou o ECM, é preciso reforçar a importância desses exames ao ensinar a mulher a efetuar o AEM. As pacientes devem ser instruídas a realizar o AEM mensalmente. Para mulheres em menacme, recomenda-se a realização do AEM 2 a 3 dias após o fim da menstruação.

RM

A RM é melhor que o ECM ou a mamografia para a triagem em mulheres de alto risco (p. ex., > 20%), como aquelas que apresentam mutações no gene BRCA. Para essas mulheres, a triagem deve incluir RM, bem como mamografia e ECM. A RM possui maior sensibilidade, mas pode ser menos específica. Visto que a sensibilidade é menor, a RM não é recomendada para mulheres com risco normal ou ligeiramente aumentado.

Referências sobre triagem

Diagnóstico

  • Triagem por mamografia, exame clínico das mamas e exame de imagem

  • Biópsia, incluindo avaliação de receptores de estrogênio e progesterona e para proteína HER2

Quando uma anormalidade é detectada durante o exame físico ou por um procedimento de triagem, é necessário realizar exames para diferenciar as lesões benignas de câncer. Como a detecção e o tratamento precoces melhoram o prognóstico, essa diferenciação deve ser conclusiva antes do fim da avaliação.

Se houver suspeita de câncer avançado com base no exame físico, deve-se fazer inicialmente uma biópsia; a estratégia é a mesma que a da avaliação de uma massa na mama, que tipicamente inclui a ultrassonografia. Em todas as lesões que podem ser câncer devem ser feita biopsia. Uma mamografia bilateral pré-biópsia pode ajudar a delinear outras aéreas que devem ser biópsiadas e fornece dados iniciais que servirão como referência no futuro. Entretanto, os resultados da mamografia não devem alterar a decisão de fazer a biópsia, se essa decisão basear-se em achados físicos.

Dicas e conselhos

  • Os resultados da mamografia não devem alterar a decisão de fazer a biópsia, se essa decisão basear-se em achados físicos.

Biópsia

Biópsia percutânea com agulha é preferida à biópsia cirúrgica. A core biopsy pode ser feita orientada por imagem ou palpação (mão livre). Rotineiramente, utiliza-se a biópsia estereotáxica (biópsia com agulha orientada por mamografia feita em 2 planos a analisada por computador para produzir uma imagem 3-D) ou biópsia guiada por ultrassom para aumentar a precisão. Clipes são colocados no local da biópsia para identificá-la.

Se a core biopsy não for possível (p. ex., a lesão é muito posterior), pode-se fazer biópsia cirúrgica; um fio-guia é inserido, utilizando imagens para orientação, a fim de ajudar a identificar o local da biópsia.

Qualquer pedaço de pele com o espécime biópsiado deve ser examinado, pois pode haver células neoplásicas nos vasos linfáticos da derme.

Deve-se obter uma radiografia do espécime retirado cirurgicamente e compará-la à mamografia pré-biópsia para determinar se toda a lesão foi removida. Se a lesão original continha microcalcificações, repete-se a mamografia quando a mama não mais está sensível, geralmente de 6 a 12 semanas após a biópsia, para verificar microcalcificações residuais. Se a radioterapia está planejada, deve-se fazer a mamografia antes do início da radioterapia.

Avaliação após o diagnóstico de câncer

Depois que o câncer é diagnosticado, geralmente faz-se uma avaliação multidisciplinar para planejar testes e tratamentos adicionais. A equipe multidisciplinar central normalmente é formada por um cirurgião oncológico mastologista, um oncologista clínico e um radiologista oncológico, além de outros especialistas em câncer (junta examinadora do tumor).

Parte de um espécime de biópsia positiva deve ser analisado quanto a receptores de estrogênio e progesterona e proteína HER2.

Células do sangue e da saliva devem ser testadas quanto aos genes BRCA1 e BRCA2, quando

  • História familiar incluir casos múltiplos de câncer de mama precoce.

  • O câncer de ovário desenvolve-se em pacientes com história familiar de câncer de mama ou de ovário.

  • Cânceres de mama e ovário ocorrem na mesma pacientes.

  • As pacientes tiverem ascendência de judeus asquenazes.

  • História familiar incluir um único caso de câncer de mama em homem.

  • O câncer de mama se desenvolve aos < 45 anos de idade.

  • O câncer não tem receptores de estrogênio ou progesterona ou superexpressão da proteína HER2 (câncer de mama triplo negativo).

Alguns especialistas recomendam que o teste genético seja oferecido a todas as pacientes com câncer de mama (1).

Para esses testes, a melhor abordagem é encaminhar os pacientes para um aconselhador genético, que pode documentar uma história familiar detalhada, escolher os exames mais apropriados e ajudar a interpretar os resultados.

Deve-se realizar radiografia de tórax, hemograma completo (HC), testes de função hepática e dosagem dos níveis de cálcio sérico para verificar a presença de doença metastática.

Deve-se consultar um oncologista para determinar se é necessário medir o antígeno carcinoembrionário (CEA) sérico, o antígeno do câncer (CA) 15-3, ou CA 27-29 e se cintilografia óssea deve ser feita.

Para cintilografia óssea, as indicações incluem:

  • Dor óssea

  • Níveis séricos elevados de fosfatase alcalina

  • Câncer em estágio III ou IV

Obtém-se TC abdominal, se as pacientes apresentarem:

  • Resultados anormais de função hepática

  • Exame abdominal ou pélvico anormal

  • Câncer em estágio III ou IV

Obtém-se TC abdominal, se as pacientes apresentarem:

  • Sintomas pulmonares, como falta de ar

  • Câncer em estágio III ou IV

A RM geralmente é realizada por cirurgiões para o planejamento pré-operatório; pode determinar de maneira mais precisa o tamanho do tumor, envolvimento da parede torácica e número de tumores.

Estadiamento e graduação

A graduação é baseada no tipo histológico do tecido retirado para biópsia. O grau do tumor descreve a aparência de células e tecido anormais de um tumor ao microscópio.

O estadiamento observa a classificação TNM (ver tabela Estadiamento do câncer de mama). Como o exame clínico e a imagiologia têm baixa sensibilidade para envolvimento nodal, o estadiamento é redefinido após a cirurgia, quando é possível avaliar os linfonodos regionais. Mas se as pacientes têm nódulos axilares palpavelmente anormais, aspiração com agulha fina pré-operatória por ultrassonografia ou biópsia pode ser feita:

  • Se os resultados forem positivos, a dissecção dos linfonodos é tipicamente feita durante o procedimento cirúrgico definitivo.

  • Se os resultados forem negativos, uma biópsia de linfonodo sentinela, um procedimento menos agressivo, pode ser feita.

A classificação de estadiamento segue

  • O modelo de estadiamento anatômico, baseado na anatomia do tumor e usado em regiões do mundo em que biomarcadores não podem ser obtidos rotineiramente (ver tabela Estadiamento anatômico do câncer de mama*)

  • O modelo de estadiamento prognóstico, baseado na anatomia do tumor, bem como no status dos biomarcadores e usado predominantemente nos EUA

Tabela
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Estadiamento anatômico do câncer de mama*

Estágio

Tumor

Linfonodos regionais/metástases à distância†

0

Tis

N0/M0

IA

T1‡

N0/M0

IB

T0

N1mi/M0

T1‡

N1mi/M0

IIA

T0

N1§/M0

T1‡

N1§/M0

T2

N0/M0

IIB

T2

N1/M0

T3

N0/M0

IIIA

TI‡

N2/M0

T2

N2/M0

T3

N1/M0

T3

N2/M0

IIIB

T4

N0/M0

T4

N1/M0

T4

N2/M0

IIIC

Qualquer T

N3/M0

IV

Qualquer T

Qualquer N/M1

* Para informações adicionais, ver Giuliano AE, Connolly JI, Edge SB, et al: Breast Cancer—Major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 67 (4):290-303, 2017. doi: 10.3322/caac.21393 and the American Joint Committee on Cancer's 8th Edition Updates and Corrections

† A classificação dos linfonodos regionais (N) é dividida em clínica (cN) e patológica (pN), com descrições ligeiramente diferentes.

‡ T1 inclui T1mi.

§ Here, N1 excludes N1mi.

Tis = carcinoma ductal in situ ou doença mamária de Paget do mamilo sem tumor (classifica-se a doença de Paget com um tumor pelo tamanho do tumor); T1 = tumor 2 cm; T1mi = tumor 0,1 cm; T2 = tumor > 2 cm, mas 5 cm; T3 = tumor > 5 cm; T4 = qualquer tamanho de tumor com extensão até a parede torácica e/ou pele com ulceração ou nódulos cutâneos ou câncer inflamatório.

NX = linfonodos próximos não acessíveis (p. ex., previamente removidos); N0 = sem disseminação para os nódulos vizinhos ou somente células neoplásicas isoladas; N1 = disseminação para 1–3 nódulos ipsilaterais móveis ou axilares inferiores ou médios e/ou detectados por biópsia de linfonodo sentinela nos linfonodos mamários internos clinicamente negativos (pN1); N1mi = nódulos N1 com micrometástases (cerca de 200 células > 0,2 mm, mas nenhuma > 2 mm); N2 = qualquer um dos seguintes:

  • Disseminação para os nódulos ipsilaterais ou axilares inferiores ou médios que são fixos ou emaranhados, detectados por exame clínico (cN2)

  • Disseminados para 4–9 linfonodos axilares, detectados por testes (pN2)

  • Disseminação para os nódulos mamários internos, mas não nódulos axilares como detectado por exame clínico ou imagens

N3 = qualquer um dos seguintes:

  • Disseminação para nódulos mamários internos ipsilaterais mais nódulos axilares como detectados por exame clínico ou imagens

  • Disseminação para linfonodos infraclaviculares

  • Disseminação para linfonodos supraclaviculares

  • Disseminação para ≥ 10 linfonodos axilares

  • Disseminação para > 3 linfonodos axilares, detectados por biópsia de linfonodo sentinela em nódulos mamários internos clinicamente negativos (pN3)

M0 = nenhuma metástase, mas pode incluir micrometástases (cM0[i+]); M1 = presença de metástases.

Adaptado de American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2017). Springer New York, Inc.

Preservação da fertilidade

Pacientes com câncer de mama não devem engravidar durante o tratamento contra câncer de mama. Entretanto, deve-se encaminhar todas as pacientes que desejam manter a fertilidade a um endocrinologista reprodutivo para discutir a preservação da fertilidade antes do início da terapia sistêmica.

As opções para a preservação da fertilidade são

  • Técnicas de reprodução assistida (TRA) com estimulação ovariana e criopreservação de ovócitos e embriões

  • Supressão ovariana (p. ex., com leuprolide) para minimizar a destruição de óvulos pela quimioterapia

O tipo de câncer de mama, o tratamento previsto e as preferências da paciente afetam o tipo de técnica de preservação da fertilidade que pode ser utilizada. A TRA pode ter efeitos adversos em pacientes com tumor positivo para o receptor de estrogênio.

Referência sobre diagnóstico

Prognóstico

O prognóstico a longo prazo depende do estágio do tumor. O estado linfonodal (incluindo número e localização dos linfonodos) se correlaciona com a sobrevida livre de doença e sobrevida global melhor do que os outros fatores prognósticos.

A taxa de sobrevida em 5 anos (do National Cancer Institute, Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program) depende do estágio do câncer:

  • Localizado (confinado ao local primário): 98,8%

  • Regional (confinado aos linfonodos regionais): 85,5%

  • Distante (com metástase): 27,4%

  • Desconhecido: 54.5%

Prognóstico pobre está associado aos seguintes fatores:

  • Idade precoce: pacientes com diagnóstico entre os 20 e 40 anos possuem prognóstico reservado do que aquelas com diagnóstico em idade mais avançada.

  • Tumor primário maior: tumores maiores têm chance maior de terem linfonodos positivos, além de prognóstico reservado independente do acometimento linfonodal.

  • Graduação maior: pacientes com tumores pouco diferenciados têm prognóstico reservado.

  • Ausência de receptores de estrogênio e progesterona: pacientes com tumores RE+ têm prognóstico um pouco melhor e maior probabilidade de se beneficiarem com a hormonioterapia. Pacientes com receptores de progesterona no tumor podem ter prognóstico melhor. Pacientes com receptores para estrogênio e progesterona no tumor podem ter melhor prognóstico que aquelas com apenas um receptor, mas esse benefício ainda não está claro.

  • Presença da proteína HER2: quando o gene HER2 [HER2/neu (erb-b2)] se encontra amplificado, ocorre a superexpressão de HER2, aumentando o crescimento e a reprodução celular e geralmente resultando em células tumorais mais agressivas. A superexpressão de HER2 é um fator de risco independente, mas pode estar associada a grau histológico alto, a tumores RE—, a maior proliferação e a um tamanho maior do tumor, sendo todos estes fatores de prognóstico reservado.

  • Presença de mutações nos genes BRCA: em qualquer estádio, as pacientes com a mutação no gene BRCA1 parecem apresentar prognóstico pior do que aquelas com tumores esporádicos, talvez porque tenham uma proporção maior de cânceres de alto grau e receptor de hormônio negativo. As pacientes com a mutação no gene BRCA2 provavelmente apresentam o mesmo prognóstico do que aquelas sem a mutação se o tumor têm características similares. Em pacientes com ambas as mutações nos genes, o risco de um 2º câncer no tecido mamário remanescente é maior (talvez de até 40%).

Tratamento

  • Cirurgia

  • Frequentemente, radioterapia

  • Terapia sistêmica; terapia hormonal, quimioterapia, ou ambas

Para informações adicionais detalhadas sobre o tratamento, ver NCCN Clinical Practice Guideline: Breast Cancer

Para a maioria dos cânceres de mama, o tratamento envolve cirurgia, radioterapia e terapia sistêmica. A escolha do tratamento depende das características do tumor e da paciente (ver tabela Tratamento por tipo de câncer de mama). As recomendações para a cirurgia estão evoluindo e incluem o encaminhamento precoce a um cirurgião plástico ou de reconstrução para cirurgia oncoplástica (que combina a remoção do câncer com a reconstrução da mama).

Tabela
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Tratamento por tipo de câncer de mama

Tipo

Possíveis tratamentos

CDIS

Mastectomia

Cirurgia conservadora da mama em algumas pacientes (com lesões confinadas a um quadrante) com ou sem* radioterapia

Terapia hormonal para algumas pacientes

CLIS, clássico

Excisão cirúrgica para excluir câncer em certos casos

Se negativo, observação com exame e mamografias regularmente

Tamoxifeno ou, para algumas mulheres na pós-menopausa, raloxifeno ou inibidores de aromatose para reduzir o risco de câncer invasivo

Mastectomia profilática bilateral (raramente)

CLIS, pleomórfico

Excisão cirúrgica para margens negativas

Quimioprofilaxia com tamoxifeno ou raloxifeno para algumas pacientes:

Estádios I e II (câncer precoce)

Quimioterapia pré-operatória se o tumor tem > 5 cm ou fixo na parede torácica (em pacientes com câncer de mama T2 ou grau mais alto para optimizar a probabilidade da cirurgia de conservação mamária)

Cirurgia conservadora da mama, seguida de radioterapia

Mastectomia com ou sem reconstrução mamária

Terapia sistêmica (p. ex., quimioterapia pós-operatória, hormonioterapia, fármacos anti-HER2 ou uma combinação) com base nos resultados dos testes de tumor (ex., análise para receptores de hormônios e proteína HER2), exceto possivelmente em algumas mulheres na pós-menopausa com pequenos tumores (< 0,5 a 1 cm) sem envolvimento de linfonodos

Câncer em estádio III (localmente avançado), incluindo câncer de mama inflamatório

Terapia sistêmica pré-operatória, geralmente quimioterapia

Cirurgia conservadora ou mastectomia, se o tumor for ressecável após terapia pré-operatória

Mastectomia para câncer de mama inflamatório

Em geral, radioterapia pós-operatória

Quimioterapia pós-operatória, hormonioterapia ou ambas

Estádio IV (câncer metastático)

Se o câncer for metastático e multifocal, hormonioterapia, terapia de ablação ovariana ou quimioterapia

Se HER2 está superexpressa, fármacos anti-HER2 (trastuzumabe, às vezes com pertuzumabe)

Para metástase cerebral, recorrências na pele, ou metástases ósseas isoladas, radioterapia

Para metástase óssea, bifosfonatos IV para reduzir perda e dor ósseas

Doença de Paget do mamilo

Geralmente, com base no tipo de câncer de mama de base se houver algum

Ocasionalmente, apenas ressecção local

Câncer recorrente localmente

Mastectomia ou ressecção cirúrgica (se a mastectomia já tiver sido feita), às vezes precedida de quimioterapia ou hormonoterapia

Radioterapia para algumas pacientes

Quimioterapia ou hormonoterapia

Tumores filoides, se malignos

Ressecção ampla

Às vezes, radioterapia

Mastectomia, se a massa for grande ou sugestiva de câncer

* Ressecção ampla ou cirurgia conservadora da mama podem ser feitas isoladamente, sobretudo se a lesão tem < 2,5 cm e as características histológicas são favoráveis, ou com radioterapia, se o tamanho e as características histológicas são menos favoráveis.

CDIS = carcinoma ductal in situ; HER2 = human epidermal growth factor receptor 2; LCIS = carcinoma lobular in situ.

Cirurgia

A cirurgia envolve mastectomia ou cirurgia conservadora da mama mais radioterapia.

Mastectomia é a remoção de toda a mama, havendo os seguintes tipos:

  • Mastectomia poupadora da pele: poupa os músculos peitorais e pele o suficiente para cobrir a ferida, tornando a reconstrução da mama muito mais fácil, e poupa linfonodos axilares

  • mastectomia poupadora do mamilo: mesma que a mastectomia poupadora da pele, mas também conserva o mamilo e a aréola

  • Mastectomia simples: poupa os músculos peitorais e linfonodos axilares

  • Mastectomia radical modificada: poupa os músculos peitorais e remove alguns linfonodos axilares

  • Mastectomia radical: remove os linfonodos axilares e os músculos peitorais

A mastectomia radical raramente é feita, a menos que o câncer tenha invadido os músculos peitorais.

A cirurgia conservadora da mama envolve determinar o tamanho do tumor e as margens necessárias (com base no tamanho do tumor em relação ao volume da mama) e, então, remoção cirúrgica do tumor com suas margens. Utilizam-se vários termos (p. ex., tumorectomia, excisão ampla, quadrantectomia) para descrever a quantidade de tecido mamário removido.

Para pacientes com câncer invasivo, as taxas de sobrevida e recorrência com mastectomia não diferem significativamente daquelas com a cirurgia de conservação mamária mais radioterapia desde que todo o tumor possa ser removido.

Dessa forma, a paciente pode guiar a escolha do tratamento dentro de limites. A principal vantagem da cirurgia conservadora da mama associada à radioterapia é uma cirurgia menos cara e a oportunidade de manter a mama. Em 15% das pacientes tratadas dessa maneira, os resultados estéticos são excelentes. Entretanto, a necessidade de remoção total do tumor com uma margem de segurança está acima das considerações estéticas.

Alguns médicos utilizam quimioterapia pré-operatória para reduzir o tamanho do tumor antes de removê-lo e de aplicar a radioterapia; desse modo, algumas pacientes que de outra maneira precisariam de mastectomia podem realizar a cirurgia conservadora da mama.

Avaliação dos linfonodos

Durante tanto a mastectomia como a cirurgia conservadora da mama, tipicamente avaliam-se os linfonodos axilares. Há vários métodos

  • Dissecção de linfonodos axilares (DLA)

  • Biópsia do linfonodo sentinela (BLS)

DLA é um procedimento bastante extenso que envolve a remoção do maior número possível de linfonodos axilares; efeitos adversos, especialmente linfedema, são comuns. A maioria dos médicos agora primeiro faz a BLS, a menos que a biópsia dos nódulos clinicamente suspeitos tenha detectado câncer; o risco de linfedema é menor com BLS. O uso rotineiro de DLA não se justifica porque o principal valor da remoção dos linfonodos é diagnóstico e não terapêutico, e BLS tem 95% de sensibilidade para envolvimento de nódulos axilares.

Para BLS, corante azul e/ou coloide radioativo é injetado ao redor da mama e uma sonda gama é usada (e quando o corante é usado, inspeção direta) para localizar os linfonodos onde a substância é drenada. Como esses nódulos são os primeiros a receber os marcadores, eles são considerados os mais propensos a receber quaisquer células metastáticas e são assim chamados linfonodos sentinelas.

Se quaisquer linfonodos sentinelas contêm células cancerosas, DLA pode ser necessária, com base em vários fatores como

  • Estágio do tumor

  • Estado do receptor de hormônio

  • Número de linfonodos envolvidos

  • Extensão extralinfonodal

  • Características da paciente (1)

Alguns cirurgiões fazem análise de segmento congelado durante mastectomia com BLS e obtêm concordância prévia para DLA se os linfonodos são positivos; outros esperam os resultados patológicos padrão e fazem DLA com um 2º procedimento, se necessário. Não se faz rotineiramente análise da seção congelada após a tumorectomia.

O comprometimento da drenagem linfática do membro superior ipsolateral ocorre frequentemente após a remoção de linfonodos axilares (DLA ou BLS) ou radioterapia, algumas vezes resultando em aumento importante do membro decorrente do linfedema. A magnitude do efeito é mais ou menos proporcional ao número de nódulos removidos; assim, BLS causa menos linfedema do que DLA. O risco de linfedema após DLA é cerca de 25%. No entanto, mesmo com BLS, há risco durante a vida de 6% de linfedema. Para reduzir o risco de linfedema, os médicos costumam evitar dar infusões IV no lado afetado. Usar roupas de compressão e prevenção da infecção nos membros afetados (p. ex., usar luvas durante o trabalho de jardinagem) são importantes. Evitar medição da pressão arterial ipsolateral e punção venosa às vezes também é recomendado, embora as evidências sejam mínimas (2).

Se ocorrer linfedema, um terapeuta especialmente treinado deve tratá-lo. Técnicas especiais de massagem, aplicadas 1 ou 2 vezes ao dia, podem ajudar a drenar o líquido das áreas congestas em direção aos vasos linfáticos em funcionamento; deve-se aplicar uma bandagem pouco elástica imediatamente após a drenagem linfática manual e a paciente deve realizar exercícios diários, conforme prescrito. Após a redução do linfedema, geralmente em 1 a 4 semanas, as pacientes devem continuar com os exercícios diários e a bandagem no membro afetado durante a noite, indefinidamente.

Procedimentos reconstrutivos

Os procedimentos para a reconstituição da mama incluem

  • Reconstrução protética: colocação de um implante de silicone ou salino, às vezes depois que um expansor de tecido é usado

  • Reconstrução autóloga: transferência de retalho muscular (utilizando o latíssimo do dorso), glúteo máximo ou reto abdominal inferior

A reconstrução mamária pode ser feita durante a mastectomia inicial ou cirurgia conservadora da mama ou mais tarde como um procedimento separado. O momento da cirurgia depende da preferência da paciente, bem como da necessidade de uma terapia adjuvante, como radioterapia. No entanto, fazer radioterapia primeiro limita os tipos de cirurgia reconstrutiva que podem ser realizados. Portanto, recomenda-se consultar um cirurgião plástico no início do planejamento do tratamento.

As vantagens da reconstrução da mama incluem melhoria da saúde mental em pacientes que têm mastectomia. As desvantagens incluem complicações cirúrgicas e possíveis efeitos adversos a longo prazo dos implantes.

Também deve-se considerar consulta inicial com um cirurgião plástico quando a tumorectomia (especialmente tumorectomia do quadrante mamário interno inferior ou superior) é realizada. As melhores candidatas à cirurgia oncoplástica (que combina remoção do câncer com reconstrução da mama) são pacientes com mamas ptóticas (flácidas). Mastopexia contralateral pode melhorar a simetria.

Mastectomia profilática contralateral

A mastectomia profilática contralateral é uma opção para algumas mulheres com câncer de mama (p. ex., aquelas com mutação genética que confere um alto risco de câncer de mama (p. ex., BRCA1 ou BRCA2).

Em mulheres com carcinoma lobular in situ em uma das mamas, é igualmente provável que o câncer invasivo se desenvolva nas duas mamas. Portanto, a única maneira de eliminar o risco de câncer de mama para essas mulheres é a mastectomia bilateral. Algumas mulheres, principalmente aquelas com alto risco de desenvolver câncer de mama invasivo, escolhem essa opção.

As vantagens da mastectomia profilática contralateral são

  • Menor risco de câncer de mama contralateral (especialmente em mulheres com história familiar de câncer de mama ou de ovário).

  • Melhora na sobrevida em pacientes com câncer de mama com a mutação BRCA1 ou BRCA2 e possivelmente em mulheres diagnosticadas antes dos 50 anos de idade

  • Diminuição da ansiedade em algumas pacientes

  • Diminuição da necessidade de exames de imagem de acompanhamento incômodos

As desvantagens da mastectomia profilática contralateral são

  • Um aumento quase duas vezes maior nas taxas de complicações cirúrgicas

A mastectomia profilática contralateral não é mandatória, mesmo para pacientes com maior risco de desenvolver câncer na mama contralateral. Vigilância rigorosa é uma alternativa razoável.

Radioterapia

Indica-se radioterapia depois de mastectomia se qualquer um dos seguintes está presente:

  • O tumor primário tem ≥ 5 cm.

  • ≥ 4 nódulos axilares estão envolvidos.

Nesses casos, a radioterapia após a mastectomia reduz consideravelmente a incidência de recorrência local na parede torácica e nos linfonodos regionais e melhora a taxa geral de sobrevida.

Radioterapia após cirurgia conservadora da mama reduz significativamente a incidência de recorrência local na mama e nos linfonodos regionais e pode melhorar a taxa geral de sobrevida. Mas se as pacientes têm > 70 anos e apresentam câncer de mama ER+ precoce, o acréscimo de radioterapia à mastectomia mais tamoxifeno pode não ser necessária; isso não diminui significativamente a taxa de mastectomia para recidiva local ou a ocorrência de metástases à distância nem aumenta a taxa de sobrevida (3).

Os efeitos adversos da radioterapia (p. ex., fadiga, alterações cutâneas) são geralmente transitórios e leves. Efeitos adversos tardios (p. ex., linfedema, plexopatia braquial, pneumonite radioativa, dano à coluna, câncer secundário, toxicidade cardíaca) são menos comuns.

Para melhorar a radioterapia, pesquisadores estão estudando vários novos procedimentos. Muitos desses procedimentos visam direcionar mais precisamente a radiação para o câncer e evitar no restante da mama os efeitos da radiação.

Terapia sistêmica adjuvante

Pacientes com CLIS são tratadas com tamoxifeno oral diário. Para mulheres na pós-menopausa, raloxifeno ou um inibidor da aromatase é uma alternativa.

Para pacientes com câncer invasivo, geralmente inicia-se a quimioterapia logo após a cirurgia. Se quimioterapia sistêmica não é necessária (ver abaixo), inicia-se a terapia hormonal logo após a cirurgia mais radioterapia e é mantida por anos. Essas terapias atrasam ou previnem a recorrência do tumor em quase todas as pacientes e prolongam a sobrevida em algumas delas. Entretanto, alguns especialistas acreditam que essas terapias não são necessárias para tumores muito pequenos (< 0,5 to 1 cm) se os linfonodos não estiverem comprometidos (em especial em mulheres na pós-menopausa), pois o prognóstico para esses casos já é excelente. Alguns especialistas iniciam a terapia sistêmica adjuvante antes da cirurgia se os tumores tiverem > 5 cm.

A redução relativa do risco de recorrência e morte associado à quimioterapia ou à hormonioterapia é a mesma, independentemente do estágio clínico-patológico do câncer. Assim, o benefício absoluto é maior em pacientes em risco maior de recorrência e morte (i. e., uma redução de 20% reduz uma taxa de recorrência de 10% para 8%, mas reduz uma taxa de 50% para 40%). A quimioterapia adjuvante reduz a probabilidade de morte anual, normalmente de 25 a 35% em pacientes na pré-menopausa; para pacientes na pós-menopausa, a redução é de cerca de metade desse valor (9% para 19%) e o benefício absoluto na sobrevida em 10 anos é muito menor.

As pacientes na pós-menopausa com tumores RE se beneficiam mais da quimioterapia adjuvante (ver tabela Terapia sistêmica adjuvante de escolha para câncer de mama). A avaliação genética do tumor primário está sendo feita com maior frequência para estratificar o risco e determinar se quimioterapia, hormonioterapia, ou ambas, estão indicadas. Testes prognósticos comuns incluem:

  • O ensaio para classificação de recorrência do gene 21 (baseado em Oncotype Dx™)

  • O perfil do gene 70 de Amsterdã (MammaPrint®)

  • O risco do gene 50 do classificação de recorrência (ensaio PAM50)

Nos EUA, quase 50% das mulheres com câncer de mama têm câncer de mama ER+/PR+/HER- com linfonodos axilares negativos. Nessas mulheres, um classificação baixo ou intermediário no estudo de classificação de recorrência de 21 genes prevê taxas de sobrevida semelhantes com a terapia quimioendócrina e somente com terapia endócrina. Portanto, nesse subconjunto de mulheres com câncer de mama, a quimioterapia neoadjuvante pode não ser necessária.

Tabela
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Terapia sistêmica adjuvante de escolha para câncer de mama*

Linfonodos axilares

ER+ e/ou PR+

ER− e PR−

Pré-menopausa

Negativo†

Tamoxifeno com ou sem quimioterapia

Trastuzumabe se HER2+ (algumas vezes com pertuzumabe)

Quimioterapia

Trastuzumabe se HER2+ (algumas vezes com pertuzumabe)

Positivo

Quimioterapia mais tamoxifeno

Trastuzumabe mais pertuzumabe se HER2+

Quimioterapia

Trastuzumabe mais pertuzumabe se HER2+

Pós-menopausa

Negativo†

Um inibidor da aromatase ou tamoxifeno (ou raloxifeno) com ou sem quimioterapia

Trastuzumabe se HER2+ (algumas vezes com pertuzumabe)

Quimioterapia

Trastuzumabe se HER2+ (algumas vezes com pertuzumabe)

Positivo

Quimioterapia mais um inibidor da aromatase ou tamoxifeno (ou raloxifeno)

Trastuzumabe mais pertuzumabe se HER2+

Quimioterapia

Trastuzumabe mais pertuzumabe se HER2+

* Para todos os protocolos envolvendo quimioterapia, geralmente considera-se a inscrição em um estudo clínico.

† O tratamento de tumores linfonodo-negativos também depende de seu tamanho e graduação.

ER = receptor de estrogênio; HER2 = receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2; PR = receptor de progesterona.

Regimes de quimioterapia de combinação são mais eficazes do que um único fármaco. Regimes de dose densa administrados por 4 a 6 meses são preferidos; nos regimes de dose densa, o tempo entre as doses é mais curto do que em regimes de dose padrão. Existem muitos esquemas; um comumente utilizado é ACT (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguida de paclitaxel). Os efeitos adversos agudos dependem do regime escolhido, mas, em geral, incluem náuseas, vômitos, mucosite, fadiga, alopecia, mielossupressão, cardiotoxicidade e trombocitopenia. Fatores de crescimento que estimulam a medula óssea (p. ex., filgrastim, pegfilgrastim) são comumente usados para reduzir o risco de febre. Os efeitos adversos a longo prazo são pouco frequentes na maioria dos regimes; a morte decorrente de infecção ou sangramento é rara (< 0,2%).

A quimioterapia de alta dose, associada a transplante de medula óssea ou de células-tronco, não oferece vantagem sobre a terapia padrão e não deve ser utilizada.

Se os tumores superexpressarem HER2 (HER2+), pode-se usar fármacos anti-HER2 (trastuzumabe, pertuzumabe). Acrescentar o anticorpo monoclonal humanizado trastuzumabe à quimioterapia fornece benefício substancial. O trastuzumabe geralmente é usado por um ano, apesar de não se saber seu tempo ideal de uso. Se houver envolvimento de linfonodos, o acréscimo de pertuzumabe ao trastuzumabe melhora a sobrevida livre da doença. Um potencial efeito adverso grave desses dois fármacos anti-HER2 é a diminuição da fração de ejeção cardíaca.

Com a terapia hormonal (p. ex., tamoxifeno, raloxifeno, inibidores de aromatase), o benefício depende da expressão do receptor de estrogênio e progesterona; o benefício é

  • Máximo quando os tumores expressaram receptores de estrogênio e progesterona

  • Melhor quando só têm receptores de estrogênio

  • Mínimo quando têm apenas receptores de progesterona

  • Ausente quando não têm nenhum receptor

Em pacientes com tumores ER+, particularmente tumores de baixo risco, a terapia hormonal pode ser usada em vez de quimioterapia.

  • Tamoxifeno: O tamoxifeno se liga de maneira competitiva aos receptores de estrogênio. O tamoxifeno adjuvante, por 5 anos, reduz a probabilidade anual de morte em cerca de 25% em pacientes na pré e pós-menopausa, independentemente do comprometimento dos linfonodos axilares; o tratamento por 2 anos não é tão efetivo. Se houver tumores nos receptores de estrogênio, o tratamento para 10 anos parece prolongar a sobrevida e reduzir o risco de recorrência em comparação com 5 anos de tratamento. O tamoxifeno pode induzir ou exacerbar os sintomas da menopausa, mas reduz a incidência de câncer de mama contralateral e diminui o colesterol sérico. O tamoxifeno aumenta a densidade óssea em mulheres na pós-menopausa e pode reduzir o risco de fraturas e de doença cardíaca isquêmica. Entretanto, ele aumenta significativamente o risco de desenvolver câncer endometrial, sendo a incidência relatada de 1% em mulheres na pós-menopausa após 5 anos de uso. Desse modo, caso essas pacientes apresentem sangramento de escape ou sangramento real, devem ser avaliadas para câncer endometrial. Apesar desses dados, a melhora na taxa de sobrevida de mulheres com câncer de mama supera o risco elevado de morte decorrente de câncer endometrial. O risco de tromboembolismo também é maior.

  • Inibidores da aromatase: esses fármacos (anastrozol, exemestano, letrozol) bloqueiam a produção periférica de estrogênio em mulheres na pós-menopausa. Os inibidores da aromatase recentemente se provaram mais efetivos que o tamoxifeno e estão se tornando o tratamento de escolha para câncer de mama inicial em mulheres na pós-menopausa com receptor positivo. O letrozol pode ser usado por mulheres na pós-menopausa que tenham completado o tratamento com tamoxifeno. O tempo de uso ideal dos inibidores da aromatase ainda não foi estabelecido. Um estudo recente mostrou que o prolongamento para 10 anos resultou em menor taxa de recorrência do câncer de mama e maior taxa de sobrevida livre de doença. Não houve alteração na sobrevida geral e uma taxa mais alta de fraturas e osteoporose em pacientes tratadas por um período de tempo prolongado.

O raloxifeno, também indicado para prevenção, não é indicado para o tratamento.

Doença metastática

Qualquer indício de metástase deve ser investigado imediatamente. O tratamento das metástases aumenta a sobrevida média em 6 meses ou mais. Essas terapias (p. ex., quimioterapia) relativamente tóxicas podem aliviar os sintomas e melhorar a qualidade de vida. Porém, a decisão de submeter-se ao tratamento é altamente pessoal.

A escolha da terapia depende do:

  • Estado do receptor hormonal do tumor

  • Tempo de intervalo livre de doença (do diagnóstico à manifestação da metástases)

  • Número de locais acometidos por metástases

  • Estado menopausal da paciente

A maioria das pacientes com doença metastática sintomática é tratada com hormonioterapia sistêmica ou quimioterapia. As pacientes com metástases em múltiplos locais, fora do sistema nervoso central, devem começar a terapia sistêmica. Não há provas de que o tratamento das metástases assintomáticas aumente substancialmente a sobrevida, mas pode piorar a qualidade de vida.

Terapia hormonal é preferível em pacientes com qualquer um dos seguintes:

  • tumores ER+

  • Um intervalo livre de doença de > 2 anos

  • Doença que não põe a vida em risco imediatamente:

O tamoxifeno é usado com frequência como droga de primeira escolha em pacientes na pré-menopausa. A ablação ovariana por cirurgia, radioterapia ou uso de agonistas do hormônio liberador do hormônio luteinizante (p. ex., buserelina, goserelina, leuprolida) é uma alternativa razoável. Alguns especialistas combinam a ablação ovariana com tamoxifeno ou inibidores da aromatase. Em mulheres na pós-menopausa, os inibidores da aromatase estão sendo cada vez mais usados como hormonioterapia primária. Se o câncer responder inicialmente à hormonioterapia, mas progredir meses ou anos depois, podem-se usar formas adicionais de hormonioterapia (p. ex., progestina, o antiestrogênico fulvestranto) sequencialmente até não haver mais resposta.

Os fármacos quimioterápicos mais eficazes para tratamento do câncer de mama metastático são a capecitabina, a doxorrubicina (incluindo sua formulação lipossomal), a gencitabina, os taxanos paclitaxel e docetaxel e a vinorelbina. A taxa de resposta à combinação de fármacos é maior que a da resposta a um fármaco isolado, mas a sobrevida não aumenta e a toxicidade é maior. Desse modo, alguns oncologistas usam um fármaco isolado sequencialmente.

Administram-se fármacos anti-HER2 (p. ex., trastuzumabe, pertuzumabe) para tratar tumores que superexpressam o HER2. Esse fármacos são eficazes para tratar e controlar locais metastáticos viscerais. Administra-se apenas trastuzumabe ou com hormonioterapia, quimioterapia ou pertuzumabe. Trastuzumabe mais quimioterapia mais pertuzumabe desacelera o crescimento do câncer de mama metastático positivo para HER2 e aumenta a sobrevida mais do que trastuzumabe e quimioterapia (4).

Inibidores da tirosina quinase (p. ex., lapatinibe, neratinibe) são cada vez mais utilizados em mulheres com tumores HER2+.

A radioterapia isolada pode ser usada para tratar lesões ósseas isoladas e sintomáticas ou recorrências cutâneas locais que não respondam à ressecção cirúrgica. A radioterapia é o tratamento mais efetivo para metástases cerebrais, ocasionalmente controlando a doença a longo prazo.

Mastectomia paliativa às vezes é uma opção para pacientes com câncer de mama metastático estável.

Bifosfonatos IV (p. ex., pamidronato, zoledronato) diminuem a dor e a perda óssea e retardam o surgimento de alterações esqueléticas devido a metástases ósseas. Cerca de 10% das pacientes com metástase óssea acabam desenvolvendo hipercalcemia, que pode ser tratada com bifosfonatos IV.

Questões sobre o fim de vida

Para paciente com câncer de mama metastático, a qualidade de vida pode deteriorar-se, e há poucas chances de que a continuação do tratamento irá prolongar a vida. Tratamento paliativo com o tempo pode ser mais importante do que o prolongamento da vida.

Câncer dolorido pode ser adequadamente controlado com fármacos adequados, incluindo analgésicos opioides. Outros sintomas (p. ex., obstipação, dificuldade de respirar, náuseas) também devem ser tratados.

Aconselhamento psicológico e espiritual deve ser oferecido.

Pacientes com câncer de mama metastático devem ser encorajadas a atualizar seus testamentos e prepararem-se para diretivas antecipadas, indicando o tipo de cuidados que desejam no caso de não mais serem capazes de tomar tais decisões.

Referências sobre tratamento

  • 1. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA 305 (6):569-575, 2011. doi: 10.1001/jama.2011.90.

  • 2. NLN: Position Statement Paper by the National Lymphedema Network: Lymphedema Risk Reduction Practices. May 2010. Acessado em 27/6/19.

  • 3. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351 (10):971-977, 2004.

  • 4. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413513.

Prevenção

Quimioprofilaxia com tamoxifeno ou raloxifeno pode ser indicada para as seguintes pacientes:

  • Idade > 35 anos e CLIS ou hiperplasia dutal ou lobular atípica

  • Presença de mutações de alto risco (p. ex., mutações BRCA1 ou BRCA2, síndrome de Li-Fraumeni)

  • Entre 35 e 59 anos, o risco de ter câncer em 5 anos é > 1,66% de acordo com o modelo multivariado de Gail, que computa a idade atual da mulher, a idade da menarca, a idade no primeiro parto com feto vivo, o número de parentes de 1º grau com câncer de mama e resultado dae biopsias de mama anteriores.

Um programa de computador para calcular o risco de câncer de mama de Gail está disponível National Cancer Institute (NCI) at 1-800-4CANCER e no NCI web site. Recomendações dos EUA Preventive Services Task Force (USPSTF) para quimioprofilaxia do câncer de mama está disponível no USPSTF web site.

As pacientes devem ser informadas dos riscos antes de iniciar a quimioprevenção.

Os riscos do tamoxifeno incluem

  • Complicações tromboembólicas

  • Cataratas

  • Possivelmente acidente vascular encefálico

Os riscos são maiores para as mulheres mais velhas.

Raloxifeno parece ser tão eficaz quanto o tamoxifeno em mulheres na pós-menopausa e tem menor risco de câncer endometrial, complicações tromboembólicas e catarata. O raloxifeno, como o tamoxifeno, pode aumentar a densidade óssea. O raloxifeno deve ser considerado uma alternativa ao tamoxifeno nas mulheres na pós-menopausa.

Pontos-chave

  • Câncer de mama é a 2ª causa mais comum de morte por câncer em mulheres; o risco acumulado de desenvolver câncer de mama aos 95 anos é 12%.

  • Fatores que aumentam muito o risco incluem câncer de mama em parentes próximos (especialmente se uma mutação genética do BRCA estiver presente), hiperplasia lobular ou ductal atípica, carcinoma lobular in situ e exposição significativa à radioterapia toráxica antes dos 30 anos.

  • A triagem de mulheres deve ser por exame clínico das mamas, mamografia (a partir dos 50 anos e muitas vezes aos 40 anos) e, para as mulheres com alto risco, RM.

  • Fatores que sugerem um prognóstico mais pobre incluem idade mais jovem, ausência de receptores de estrogênio e progesterona e presença de mutações da proteína HER2 ou do gene BRCA.

  • Para a maioria das mulheres, o tratamento requer remoção cirúrgica, amostragem de linfonodos, terapia sistêmica (terapia hormonal ou quimioterapia) e radioterapia.

  • Tratar com a terapia hormonal (p. ex., tamoxifeno, um inibidor da aromatase) se houver tumores nos receptores hormonais.

  • Considerar o tratamento de doença metastática para aliviar os sintomas (p. ex., com quimioterapia, terapia hormonal ou, para metástases ósseas, radioterapia ou bisfosfonatos), embora haja poucas chances de sobrevida prolongada.

  • Considerar quimioprofilaxia com tamoxifeno ou raloxifeno para pacientes com alto risco.

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