Difteria é uma infecção aguda faríngea ou cutânea causada principalmente por cepas toxigênicas do bacilo Gram-positivo Corynebacterium diphtheriae e, raramente, por outros Corynebacterium spp menos comuns. Os sintomas são infecções inespecíficas de pele ou faringite pseudomembranosa, seguidas de dano de tecidos miocárdico e nervoso, secundário à exotoxina. Um estado de portador assintomático também existe. O diagnóstico é baseado em uma combinação de achados clínicos característicos e confirmado por cultura e teste para toxina; as culturas devem ser repetidas para confirmação da cura. O tratamento é feito com antitoxina e penicilina, eritromicina ou azitromicina. A vacinação infantil e as doses de reforço devem ser rotineiras para prevenir a infecção.
A difteria é uma infecção bacteriana aguda causada principalmente por Corynebacterium diphtheriae produtor de toxina e raramente por cepas produtoras de toxina de C. ulcerans e C. pseudotuberculosis. C. diphtheriae geralmente infecta a nasofaringe (difteria respiratória) ou a pele (difteria cutânea).
De acordo com o Sistema Nacional de Vigilância de Doenças de Notificação Compulsória (NNDSS) dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos, o número de casos relatados de difteria é extremamente baixo (1). De 1996 a 2018, 14 casos e 1 morte (em um adulto mais velho retornando de uma área endêmica) foram relatados nos Estados Unidos (2). A difteria é rara em locais onde a imunização infantil é disseminada. Entretanto, a suscetibilidade aumenta em locais nos quais as taxas de imunização de reforço em adultos estão diminuindo. A infecção por C. diphtheriae não toxigênico não é prevenida pela vacinação e também pode estar aumentando em áreas dos Estados Unidos (3).
Difteria pode estar presente em viajantes que retornam ou em migrantes de países onde a doença é endêmica. A difteria é endêmica em muitos países da Ásia, Pacífico Sul, Oriente Médio, Leste Europeu, Venezuela, Haiti e na República Dominicana. Surtos na Indonésia, Tailândia, Vietnã, Laos, Myanmar, África do Sul, Sudão, Índia e Paquistão ocorreram esporadicamente nas décadas recentes.
A difteria é uma doença de notificação compulsória nacional nos Estados Unidos. Médicos com casos confirmados devem entrar em contato com o departamento de saúde estadual (4) ou o Centro de Operações de Emergência do CDC (5) para contatar especialistas em difteria, obter mais informações sobre as investigações de casos e iniciar a investigação dos contatos próximos (5). Fora dos Estados Unidos, os médicos devem relatar casos confirmados às suas autoridades de saúde locais ou nacionais para que possam então notificar a Organização Mundial da Saúde através de protocolos estabelecidos.
Toxina diftérica
Cepas de difteria infectadas por um beta-fago (bacteriófago lisogênico que pode se replicar sem causar imediatamente a morte da célula hospedeira) que contém um gene que codifica a toxina (tox+), produzem uma toxina potente (6). A toxina diftérica parece usar um precursor de fator de crescimento como receptor para iniciar a ligação celular e a subsequente entrada na célula (7). Essa toxina primeiro causa inflamação e necrose dos tecidos locais, permitindo a disseminação da toxina no sangue, que pode então, ao se ligar e entrar nas células do hospedeiro, danificar o coração, os nervos e, às vezes, os rins (2).
As cepas não produtoras de toxinas de C. diphtheriae também podem causar faringite exsudativa, bacteremia e, algumas vezes, doença sistêmica (p. ex., endocardite, artrite séptica).
Transmissão
Seres humanos são o principal reservatório para C. diphtheriae. Cavalos, bovinos e gatos domésticos também podem ser portadores de C. diphtheriae. O microrganismo é disseminado por
Gotículas respiratórias
Contato com secreções nasofaríngeas (incluindo secreções de portadores assintomáticos)
Contato com lesões de pele infectadas
Fômites (raro)
O estado de portador é comum em regiões endêmicas, mas não nos países de alta renda. A imunidade derivada de vacinação ou infecção ativa pode não evitar que os pacientes se tornem portadores; mas a maioria dos pacientes que é tradada adequadamente não se transforma em portadores. A maioria dos pacientes tratados adequadamente não se torna portadora.
A má higiene pessoal e comunitária contribui para a disseminação da difteria cutânea.
Referências gerais
1. Centers for Disease Control and Prevention: Diphtheria: Diphtheria Surveillance and Trends. May 12, 2025. Accessed July 15, 2025.
2. Acosta AM, Moro PL, Hariri S, Tiwari TSP: Chapter 7: Diphtheria. In Centers for Disease Control and Prevention: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (the "pink book").April 23, 2024. Accessed July 15, 2025.
3. Xie AG, Yomogida K, Berry I, et al. Notes from the Field: Increase in Nontoxigenic Corynebacterium diphtheriae - Washington, 2018-2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2024;73(17):405-407. Publicado em 2024 Mai 2. doi:10.15585/mmwr.mm7317a4
4. Centers for Disease Control and Prevention: Health Department Directories. May 15, 2024. Accessed July 15,
5. Centers for Disease Control and Prevention: Infectious Diseases Laboratories: Our Formulary. May 29, 2024. Accessed August 1, 2025.
6. Murphy JR. Corynebacterium Diphtheriae. In: Baron S, editor. Medical Microbiology. 4th edition. Galveston (TX): University of Texas Medical Branch at Galveston; 1996. Chapter 32. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7971/
7. Naglich JG, Metherall JE, Russell DW, Eidels L. Expression cloning of a diphtheria toxin receptor: identity with a heparin-binding EGF-like growth factor precursor. Cell. 1992;69(6):1051-1061. doi:10.1016/0092-8674(92)90623-k
Sinais e sintomas da difteria
Os sintomas da difteria variam dependendo de:
O sistema orgânico ou tecido afetado
Toxigenicidade da cepa
A maioria das infecções respiratórias é causada por cepas toxigênicas. Infecções cutâneas são causadas por cepas toxigênicas e não toxigênicas. As toxinas são pouco absorvidas pela pele; portanto, complicações provocadas por toxinas são raras na difteria cutânea.
Infecção faríngea
Após um período de incubação de 2 a 5 dias (variação: 1 a 10 dias) e um período prodrômico de 12 a 36 horas (1), os pacientes desenvolvem discreta dor de garganta, disfagia, febre baixa e taquicardia. Náuseas, vômitos, calafrios, cefaleia e febre são mais comuns em crianças (1). Em pessoas não tratadas, os organismos podem estar presentes em secreções e lesões entre 2 e 6 semanas após a infecção.
Se uma cepa toxigênica estiver envolvida, uma pseudomembrana característica aparece na região tonsilar. Pode surgir inicialmente como um exsudato branco, brilhante, mas se torna cinzento, duro, fibrinoso e aderido, sangrando ao ser removido. A membrana pode se estender à laringe, à traqueia e ao brônquio, podendo obstruir parcialmente as vias respíratórias ou provocar descolamento repentino, causando obstrução completa. O edema local pode ocasionar pescoço visivelmente edemaciado (pescoço taurino), rouquidão, estridor e dispneia.
Se uma grande quantidade de toxina é absorvida podem ocorrer fadiga grave, palidez, taquicardia, estupor e coma; a toxemia pode causar morte em 6 a 10 dias.
Doença leve com secreção serossanguinolenta ou purulenta e irritação das narinas e lábio superior ocorre em pacientes que têm apenas difteria nasal.
Cepas toxigênicas de Corynebacterium diphtheriae pode causar exsudato faríngeo espesso. O exsudato é cinza manchado e é duro, fibrinoso e aderente à mucosa.
Cepas toxigênicas de Corynebacterium diphtheriae pode causar exsudato faríngeo espesso. O exsudato é cinza manchado e é
Imagem cedida por cortesia de the Centers for Disease Control and Prevention.
Na difteria nasofaríngea aguda, o edema local pode levar a um pescoço visivelmente inchado (pescoço de touro).
Na difteria nasofaríngea aguda, o edema local pode levar a um pescoço visivelmente inchado (pescoço de touro).
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
O exantema descamativo da difteria cutânea, como visto nessa imagem do pescoço, pode ser indiferenciável das doenças cutâneas mais comuns, como eczema, psoríase e impetigo.
O exantema descamativo da difteria cutânea, como visto nessa imagem do pescoço, pode ser indiferenciável das doenças cu
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Em alguns casos, a difteria cutânea pode sofrer ulceração central; às vezes, forma-se uma membrana acinzentada.
Em alguns casos, a difteria cutânea pode sofrer ulceração central; às vezes, forma-se uma membrana acinzentada.
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Cepas toxigênicas de Corynebacterium diphtheriae pode causar exsudato faríngeo espesso. O exsudato é cinza manchado e é duro, fibrinoso e aderente à mucosa.
Cepas toxigênicas de Corynebacterium diphtheriae pode causar exsudato faríngeo espesso. O exsudato é cinza manchado e é
Imagem cedida por cortesia de the Centers for Disease Control and Prevention.
Na difteria nasofaríngea aguda, o edema local pode levar a um pescoço visivelmente inchado (pescoço de touro).
Na difteria nasofaríngea aguda, o edema local pode levar a um pescoço visivelmente inchado (pescoço de touro).
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
O exantema descamativo da difteria cutânea, como visto nessa imagem do pescoço, pode ser indiferenciável das doenças cutâneas mais comuns, como eczema, psoríase e impetigo.
O exantema descamativo da difteria cutânea, como visto nessa imagem do pescoço, pode ser indiferenciável das doenças cu
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Em alguns casos, a difteria cutânea pode sofrer ulceração central; às vezes, forma-se uma membrana acinzentada.
Em alguns casos, a difteria cutânea pode sofrer ulceração central; às vezes, forma-se uma membrana acinzentada.
Imagem cedida por cortesia de the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
Infecção cutânea
Lesões de pele geralmente ocorrem nas extremidades e são de aparência variável, sendo muitas vezes indistinguíveis das doenças cutâneas crônicas (p. ex., eczema, psoríase, impetigo). Em alguns pacientes, observam-se úlceras escavadas não cicatrizantes, ocasionalmente recobertas por uma pseudomembrana acinzentada. Dor, sensibilidade, eritema e exsudato são típicos. Se a exotoxina é produzida, as lesões podem ser numerosas. Infecção nasofaríngea concomitante ocorre em aproximadamente 20% dos pacientes por inoculação direta ou indireta do microrganismo, muitas vezes a partir de lesões cutâneas crônicas preexistentes (2).
Complicações
As principais complicações da difteria são cardíacas e neurológicas. Bacteremia causada por cepas não toxigênicas de C. diphtheriae pode resultar em endocardite, artrite séptica e aneurismas cerebrais micóticos.
Usualmente, a miocardite é evidente do 10º ao 14º dia, mas pode aparecer a qualquer momento, no período entre a 1ª e a 6ª semana, mesmo enquanto os sintomas respiratórios locais estão diminuindo; o risco de toxicidade cardíaca está relacionado com o grau de infecção local. Alterações discretas no ECG (p. ex., alterações do segmento ST e da onda T, e prolongamento do intervalo QT) ocorrem em 20 a 30% dos pacientes, mas dissociação atrioventricular, bloqueio cardíaco completo e arritmias ventriculares podem ocorrer e estão associadas a alta taxa de mortalidade. Pode haver insuficiência cardíaca.
A toxicidade do sistema nervoso não é comum (cerca de 5%), sendo limitada aos pacientes com difteria respiratória grave. A toxina causa uma polineuropatia desmielinizante que afeta os pares cranianos e periféricos. Os efeitos tóxicos geralmente começam durante a primeira semana da doença com perda da acomodação ocular e paralisia bulbar, causando disfagia e regurgitação nasal. Neuropatia periférica aparece da 3ª à 6ª semana. Embora sintomas motores predominem, há também comprometimento sensorial. O diafragma pode paralisar-se, às vezes causando insuficiência respiratória. A resolução ocorre após várias semanas. A disfunção autonômica caracterizada por perda do tônus vasomotor (taquicardia, arritmias e hipotensão arterial) também é uma complicação da difteria.
Nos casos graves, insuficiência renal aguda pode ocorrer porque a toxina danifica os rins.
Taxa geral estimada de letalidade é de 5 a 10% (1). A mortalidade é maior em pacientes com qualquer um dos seguintes (3, 4):
Apresentação tardia
Pacientes não vacinados ou parcialmente vacinados
Insuficiência renal aguda
Miocardite
Referência sobre sinais e sintomas
1. Acosta AM, Moro PL, Hariri S, Tiwari TSP: Chapter 7: Diphtheria. In Centers for Disease Control and Prevention: Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (the "pink book").April 23, 2024. Accessed July 15, 2025.
2. Koopman JS, Campbell J. The role of cutaneous diphtheria infections in a diphtheria epidemic. J Infect Dis. 1975;131(3):239-244. doi:10.1093/infdis/131.3.239
3. Gampa M, Karna PN, Reddy KV, et al. Study of Diphtheria and Its Complications: A Retrospective Study from a Tertiary Care Hospital. Pediatr Inf Dis 2021;3(4):140–142. doi: 10.5005/jp-journals-10081-1307
4. Kadirova R, Kartoglu HU, Strebel PM. Clinical characteristics and management of 676 hospitalized diphtheria cases, Kyrgyz Republic, 1995. J Infect Dis. 2000;181 Suppl 1:S110-S115. doi:10.1086/315549
Diagnóstico da difteria
Coloração de Gram e cultura
Testes para produção de toxina
Deve-se considerar difteria faríngea em pacientes com sintomas inespecíficos de faringite, adenopatia cervical e febre baixa se têm toxicidade sistêmica mais rouquidão, paralisia do palato ou estridor. O aparecimento da pseudomembrana característica sugere o diagnóstico.
A coloração de Gram de uma amostra da pseudomembrana pode revelar bacilos Gram-positivos com coloração metacromática (rosário) em configuração típica de caracteres chineses, com inchaço em forma de taco em uma ou ambas as extremidades. Material para cultura deve ser obtido da região abaixo da pseudomembrana ou uma porção da própria pseudomembrana deve ser enviada para cultura. O laboratório deve ser notificado sobre a suspeita de C. diphtheriae, a fim de que meios de cultura seletivos especiais contendo telurito (Loeffler ou Tinsdale) possam ser utilizados.
A difteria cutânea deve ser considerada quando um paciente desenvolver lesões cutâneas durante um surto de difteria respiratória. Amostras de swab de pele ou biópsia devem ser cultivadas. Lesões cutâneas por difteria podem ser coinfectadas por estreptococos do grupo A ou Staphylococcus aureus.
ECG deve ser realizado para procurar alterações no segmento ST-T, prolongamento do QTc e/ou bloqueio cardíaco de 1º grau relacionado com miocardite, que frequentemente se tornam evidentes à medida que os sintomas respiratórios desaparecem.
O teste in vitro de produção de toxina (teste de imunodifusão de Elek modificado) é realizado para diferenciar entre as cepas produtoras de toxinas e as não produtoras. Também pode ser feita a reação em cadeia de polimerase (PCR, [polymerase chain reaction]) para o gene da toxina diftérica. Um ensaio imunoenzimático (EIA) que utiliza um anticorpo monoclonal contra um componente da exotoxina também está disponível.
Tratamento da difteria
Antitoxina diftérica
Penicilina, eritromicina, ou azitromicina
Em pacientes assintomáticos, deve-se monitorar diariamente o desenvolvimento de sinais e sintomas de difteria durante 7 dias após a última exposição.
Pacientes sintomáticos devem ser hospitalizados em unidade de terapia intensiva para monitoração das complicações respiratórias e cardíacas. Isolamento com precauções respiratórias e de contato é requerido e deve ser mantido até que 2 culturas sequenciais, coletadas começando 24 e 48 horas após a suspensão dos antibióticos (depois de pelo menos 14 dias de tratamento), sejam negativas (1).
Antitoxina diftérica
A antitoxina diftérica deve ser administrada empiricamente em todos os casos de difteria sem esperar a confirmação da cultura porque a antitoxina neutraliza apenas a toxina circulante ainda não ligada a ou dentro das células (2). A administração precoce de antitoxina mitiga os efeitos da toxina e melhora os desfechos, porque a gravidade das complicações relacionadas à difteria é inversamente proporcional à duração da doença antes da administração da antitoxina (3). Embora sequelas tóxicas sejam raramente relatadas na difteria cutânea, a administração de antitoxina diftérica ainda é aconselhada por alguns especialistas para neutralizar a toxina circulante e prevenir complicações sistêmicas potenciais (p. ex., miocardite, neuropatia).
Nos Estados Unidos, a antitoxina deve ser obtida por meio de um protocolo de uso expandido de novo medicamento investigacional (Expanded Access Investigational New Drug, EA-IND) dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) (4).
ATENÇÃO: A antitoxina diftérica é de origem equina (ou seja, derivada de cavalos); portanto, um teste cutâneo (ou conjuntival) para descartar sensibilidade sempre deve preceder a administração.
A dose da antitoxina, variando de 20.000 a 100.000 unidades IM ou IV é determinada pelo seguinte:
Local e gravidade dos sintomas
Duração da doença
Complicações
Reações alérgicas incluem anafilaxia que ocorre em 30 minutos após a administração e reações alérgicas tardias (doença do soro, reação de hipersensibilidade tipo III). Se ocorrer anafilaxia, deve-se injetar imediatamente 0,3 a 1 mL de adrenalina a 1:1.000 (0,01 mL/kg) por via subcutânea, IM ou IV lenta. Administração IV da antitoxina é contraindicada para pacientes alérgicos à antitoxina.
Antibióticos
Os antibióticos são necessários para erradicar o microrganismo e prevenir sua disseminação, não sendo substitutos da antitoxina.
Os pacientes podem receber qualquer um dos seguintes:
Eritromicina 500 mg em adultos ou (10 mg/kg por via oral ou por injeção para crianças) a cada 6 horas (máximo, 2 g por dia) por 14 dias
Penicilia G procaína IM (300.000 unidades a cada 12 horas para aqueles com peso ≤ 10 kg e 600.000 unidades a cada 12 horas para aqueles com peso > 10 kg) por 14 dias
Azitromicina 10 a 12 mg/kg uma vez ao dia (máximo 500 mg diários) ou em adultos 500 mg diários, IV ou oral, por 14 dias
Quando os pacientes conseguem tolerar antibióticos orais, deve-se alterar a terapia para penicilina 250 mg por via oral 4 vezes ao dia, ou eritromicina, 500 mg (10 mg/kg para crianças) por via oral a cada 6 horas para um total de 14 dias de tratamento. A azitromicina é o agente preferido em algumas diretrizes (5).
Vancomicina ou linezolida pode ser utilizada se for detectada resistência aos antibióticos. Deve-se documentar a eliminação do organismo por 2 culturas negativas consecutivas de garganta e/ou nasofaringe realizadas com pelo menos 24 horas de intervalo e não antes de 14 dias após o término da terapia com antibióticos.
Outros tratamentos
Para a difteria cutânea, recomendam-se a limpeza completa das lesões com água e sabão e a administração de antibióticos sistêmicos durante 10 a 14 dias, dependendo da gravidade da infecção.
O período de recuperação da difteria grave é longo e os pacientes devem ser aconselhados a não reiniciar suas atividades precocemente. Mesmo exercícios físicos normais podem prejudicar o paciente que se recupera de miocardite.
Vacinação é necessária após a recuperação dos pacientes que tiveram difteria porque a infecção não promove imunidade.
Referências sobre tratamento
1. Centers for Disease Control and Prevention: Diphtheria. Infection Control in Healthcare Personnel: Epidemiology and Control of Selected Infections Transmitted Among Healthcare Personnel and Patients (2024). April 12, 2024. Accessed July 15, 2025.
2. Truelove SA, Keegan LT, Moss WJ, et al. Clinical and Epidemiological Aspects of Diphtheria: A Systematic Review and Pooled Analysis. Clin Infect Dis. 2020;71(1):89-97. doi:10.1093/cid/ciz808
3. Adler NR, Mahony A, Friedman ND. Diphtheria: forgotten, but not gone. Intern Med J. 2013;43(2):206-210. doi:10.1111/imj.12049
4. Centers for Disease Control and Prevention. Difteria. Diphtheria Antitoxin. December 18, 2024. Accessed July 15, 2025.
5. Médecins Sans Frontières: Clinical Guidelines Diagnosis and Treatment Manual: Diphtheria. June 2025. Accessed July 15, 2025.
Prevenção da difteria
A prevenção consiste em:
Medidas de controle de infecção (isolamento de gotículas respiratórias até que o curso de 14 dias do tratamento com antibióticos tenha sido concluído e 2 culturas com intervalo de pelo menos 24 horas sejam negativas)
Vacinação (primária e pós-exposição)
Antibióticos
Vacinação
Consulte Vacina difteria-tétano-coqueluche (DTaP), Tétano-difteria-coqueluche (Tdap), e vacinas tétano-difteria (reforço Td) para obter mais informações.
A vacina contra difteria contém toxoide diftérico e está disponível somente associada a outras vacinas.
Antibióticos pós-exposição
Todos os contatos próximos devem ser examinados; mantém-se vigilância para detecção de sinais da doença durante 7 dias após a última exposição conhecida. Os protocolos de rastreamento de contatos podem ser obtidos no CDC Emergency Operations Center (1).
Deve-se coletar culturas para C. diphtheriae da nasofaringe e da garganta, independentemente do estado vacinal, porque a vacina protege apenas contra os efeitos da toxina da difteria; ela não previne contra a infecção por C. diphtheriae.
Contatos próximos, incluindo membros da família e indivíduos em contato direto com o paciente infectado, devem receber profilaxia de contato. Profissionais de saúde expostos às secreções respiratórias de um paciente também devem receber profilaxia.
A profilaxia de contato geralmente envolve uma dose única de penicilina G administrada da seguinte forma:
600.000 unidades por via intramuscular para pacientes menores de 6 anos
1,2 milhão de unidades por via intramuscular para pacientes de 6 anos ou mais
Alternativamente, a eritromicina oral pode ser administrada na dose de 500 mg, 4 vezes/dia, durante 7 a 10 dias. O tratamento antibiótico oportuno e completo é crucial para o paciente individual, para prevenir surtos e para minimizar complicações na comunidade em geral.
Se as culturas permanecerem positivas, devem ser prescritos 10 dias adicionais de uso de eritromicina; os portadores não devem receber antitoxina. Após 3 dias de tratamento, é seguro voltar ao trabalho enquanto forem utilizados antibióticos. Culturas devem ser repetidas; 24 horas depois da conclusão da terapia antimicrobiana, 2 culturas consecutivas do nariz e da garganta devem ser coletadas com espaço de 24 horas entre elas. Se os resultados forem positivos, outro curso de antibióticos será administrado e as culturas serão feitas novamente.
Referência sobre prevenção
1. Centers for Disease Control and Prevention: Office of Readiness and Response. Emergency Operations. February 21, 2024. Accessed July 15, 2025.
Pontos-chave
A difteria é uma infecção bacteriana contagiosa cutânea ou nasofaríngea, que produz uma toxina potente que pode lesionar o coração, os nervos e algumas vezes os rins.
A difteria é rara em países com vacinação generalizada, mas é endêmica em muitos países onde a vacinação não é generalizada; as taxas estão aumentando ligeiramente em alguns países nos quais as taxas de vacinação e revacinação estão diminuindo.
Infecção faríngea causa uma pseudomembrana característica na área tonsilar; ela pode surgir inicialmente como um exsudato branco, brilhante, mas normalmente se torna cinza sujo, duro, fibrinoso e aderente.
Tratar com antitoxina diftérica e penicilina ou eritromicina; documentar a cura por culturas após a conclusão do tratamento.
Vacinar os pacientes após a recuperação, e vacinar contatos próximos que não completaram a série vacinal primária ou que tomaram a dose de reforços há > 5 anos.
Obter culturas nasofaríngeas e da garganta dos contatos próximos, independentemente de seus estados de imunização.
Administrar antibióticos a contatos próximos; a duração do tratamento depende dos resultados das culturas.
