Infecções por micobactérias não tuberculosas

Um cenário clínico comum de infecção pelo complexo Mycobacterium avium (MAC) ocorre em mulheres brancas, imunocompetentes, de meia-idade ou idosas, com baixo IMC, que apresentam bronquiectasia do lobo médio, escoliose, pectus excavatum ou prolapso da valva mitral. Essa população de pacientes costuma apresentar tosse crônica não produtiva e nenhuma outra anormalidade pulmonar. Esse padrão é frequentemente chamado de síndrome de Lady Windermere e parece estar aumentando em frequência, especialmente entre mulheres em países ricos em recursos. Os motivos para esse aumento não são totalmente compreendidos, mas podem decorrer da ubiquidade de micobactérias não tuberculosas no ambiente e do aumento da suscetibilidade do hospedeiro. Ambos os fatores levam a taxas de infecção mais elevadas em pessoas sem doença pulmonar prévia, particularmente mulheres idosas e imunocompetentes (1). O padrão observado na síndrome de Lady Windermere parece ter sido relatado incidentalmente em alguns homens idosos também.

O MAC também causa doença pulmonar em homens brancos de meia-idade ou idosos com condições pulmonares prévias como bronquite crônica, enfisema, tuberculose curada, bronquiectasia ou silicose.

Nem sempre está claro se MAC causa bronquiectasias ou se bronquiectasias levam a MAC em qualquer paciente; ambos os fenômenos ocorrem.

Outra população importante sujeita à infecção por micobactérias não tuberculosas são os pacientes com fibrose cística (FC). Com a melhora no manejo da FC, os pacientes vivem mais tempo e, portanto, têm maior probabilidade de desenvolver complicações como a doença por micobactérias não tuberculosas.

Os sintomas comuns são tosse e expectoração, frequentemente associados a fadiga, perda de peso e febre baixa. O curso pode ser lento, progressivo e estável ao longo do tempo. Insuficiência respiratória e hemoptise persistentes podem se desenvolver.

Os infiltrados fibronodulares nas radiografias de tórax assemelham-se aos da tuberculose pulmonar, mas a cavitação é tipicamente de parede fina e o derrame pleural é raro. As chamadas infiltrações em árvore-e-brotamento, vistas na TC do tórax, também são características de doença por MAC.

O exame e a cultura do escarro são realizados para diagnosticar infecção por MAC e diferenciá-la da TB.

A determinação de sensibilidade para combinação de fármacos é útil para determinadas associações de microrganismos/fármacos, mas pode ser obtida somente em laboratórios altamente especializados. Para MAC, a susceptibilidade à claritromicina é um indicador de resposta terapêutica.

O tratamento da doença pulmonar em adultos é adaptado à espécie específica de micobactérias não tuberculosas, à gravidade da doença e aos resultados de suscetibilidade a fármacos (2). Recomenda-se um esquema de 3 medicamentos, tipicamente azitromicina ou claritromicina, rifampina (rifampicina) ou rifabutina e etambutol, por vezes com a adição de amicacina ou estreptomicina parenteral. O tratamento deve continuar por pelo menos 12 meses após a conversão da cultura. Devido à longa duração do tratamento, a adesão e o potencial para efeitos adversos (incluindo interações medicamentosas) devem ser considerados nas decisões de manejo. O tratamento da doença pulmonar (geralmente causada pelo MAC) baseia-se na gravidade clínica.

Para doença nodular não cavitária ou bronquiectásica por MAC, um esquema aceitável é azitromicina 500 mg, etambutol 25 mg/kg e rifampicina 600 mg via oral, 3 vezes por semana (2).

Para doença bronquiectásica grave ou cavitária decorrente de infecção por MAC com baciloscopias e culturas de escarro positivas, devem-se utilizar claritromicina 500 mg VO 2 vezes ao dia ou azitromicina 250 a 500 mg VO uma vez ao dia, rifampicina 600 mg ou rifabutina 5 mg/kg (300 mg) VO uma vez ao dia, e etambutol 15 mg/kg VO uma vez ao dia (ou 25 mg/kg 3 vezes por semana) por 12 a 18 meses ou até que as culturas estejam negativas por 12 meses (2).

Para pacientes com infecção pulmonar persistente por MAC apesar de 6 meses de terapia, deve-se adicionar suspensão lipossomal de amicacina para inalação, se disponível, ou amicacina para inalação (2). Para pacientes com infecção por MAC resistente a macrolídeos ou doença pulmonar cavitária, deve-se adicionar amicacina ou estreptomicina parenteral ao esquema inicial por 2 a 3 meses.

Infecções por M. kansasii e M. xenopi respondem a isoniazida, rifabutina e etambutol, com ou sem estreptomicina ou claritromicina, administradas durante 18 a 24 meses.

A doença pulmonar pelo complexo M. abscessus é particularmente difícil de tratar porque algumas subespécies são resistentes a macrolídeos. O tratamento requer 3 a 4 antibióticos com atividade determinada por testes de sensibilidade. A terapia pode incluir uma combinação de amicacina, imipeném/cilastatina, cefoxitina, clofazimina, linezolida, bedaquilina ou omadaciclina.

Todas as micobactérias não tuberculosas são resistentes à pirazinamida.

Ressecção cirúrgica pulmonar é recomendada em casos excepcionais envolvendo doença bem localizada em pacientes jovens, sem doença de base.

Em crianças de 1 a 5 anos de idade, a linfadenite crônica, submaxilar e submandibular cervical é geralmente decorrente de MAC ou M. scrofulaceum. É presumivelmente adquirida por ingestão oral de microrganismos de MNT no solo ou na água.

Linfadenite (submandibular)

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Esta foto mostra uma criança com linfadenite micobacteriana submandibular direita não tuberculosa que se manifesta com um edema flutuante com extensa pigmentação cutânea característica.

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O diagnóstico geralmente é realizado por biópsia excisional.

Em geral, a excisão é o tratamento adequado e a quimioterapia pode não ser necessária; contudo, antibióticos (p. ex., macrolídeos) podem ser necessários em casos recorrentes ou recalcitrantes (1).

Granuloma da piscina ou granuloma do aquário é uma doença ulcerativa granulomatosa superficial, prolongada, mas autolimitada, geralmente causada por M. marinum, contraída, por exemplo, ao nadar em uma piscina contaminada ou limpar um aquário doméstico. M. ulcerans e M. kansasii estão ocasionalmente envolvidos.

Lesões eritematosas que crescem e se tornam nódulos violáceos ocorrem mais frequentemente nas extremidades superiores ou joelhos.

A cura pode ocorrer espontaneamente, mas minociclina ou doxiciclina 100 a 200 mg VO uma vez ao dia, claritromicina 500 mg VO 2 vezes ao dia, ou rifampina (rifampicina) mais etambutol por 3 a 6 meses têm sido eficazes contra M. marinum.

Úlcera de Buruli (também conhecida como úlcera de Bairnsdale ou de Daintree) é causada por M. ulcerans e ocorre em áreas rurais de > 30 países tropicais e subtropicais; a maioria dos casos ocorre na África Ocidental e Central, e áreas na província de Victoria, Austrália, registraram um aumento nos casos (1). Começa como um nódulo subcutâneo indolor, uma grande área de induração indolor ou um edema difuso indolor nos membros inferiores, nos membros superiores ou na face. A infecção progride e causa destruição extensa de pele e tecidos moles; grandes úlceras podem se formar nos membros inferiores ou nos membros superiores. A cura pode resultar em contratura, formação de cicatrizes e deformidade grave.

Para o diagnóstico, devem-se utilizar métodos moleculares, como testes de reação em cadeia da polimerase.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda uma terapia combinada de 8 semanas com rifampicina 10 mg/kg oral mais estreptomicina 15 mg/kg IM, claritromicina 7,5 mg/kg via oral (preferível durante a gestação) ou moxifloxacino 400 mg via oral. Entretanto, a estreptomicina é problemática porque sua vida de administração é parenteral e tóxica. A OMS afirma que um estudo sugere que a combinação de rifampicina (10 mg/kg 1 vez/dia) e claritromicina (7,5 mg/kg 2 vezes ao dia) é o tratamento recomendado (2). Um ensaio clínico randomizado em andamento está sendo realizado para avaliar se a adição de amoxicilina/clavulanato a esse esquema pode oferecer melhor eficácia e tolerabilidade (3).

Micobactérias não tuberculosas formam biofilmes; elas podem sobreviver nos sistemas de água em instalações residenciais, comerciais e de saúde. Elas são difíceis de erradicar com práticas comuns de descontaminação (p. ex., uso de cloreto, organomercuriais ou glutaraldeído alcalino).

Micobactérias não tuberculosas em crescimento rápido (complexo M. fortuitum, M. chelonae, complexo M. abscessus) podem causar surtos nosocomiais de infecções, geralmente decorrentes de injeção com soluções contaminadas, contaminação de feridas com água não estéril, uso de instrumentos contaminados ou implantação de dispositivos médicos contaminados. Essas infecções também podem se desenvolver após procedimentos estéticos, acupuntura ou tatuagem. O complexo M. fortuitum causou infecção grave em ferimentos profundos dos olhos e da pele (especialmente pés), em tatuagens e em pacientes que recebem materiais contaminados (p. ex., valvas cardíacas porcinas, implantes mamários, cera para osso).

Nos Estados Unidos, ocorreram surtos da infecção por M. abscessus na Geórgia (2015) e Califórnia (2016). Esses surtos ocorreram em crianças quando água contaminada com biofilme de M. abscessus foi utilizada durante pulpotomia (um procedimento odontológico), resultando em infecção grave.

O tratamento geralmente requer extenso desbridamento e remoção de material estranho.

Diversos medicamentos têm demonstrado eficácia quando utilizados no tratamento de infecções cutâneas e de tecidos moles por micobactérias não tuberculosas (1, 2). Os medicamentos úteis incluem:

• Imipeném 1 g IV a cada 6 horas

• Levofloxacino, 500 mg, IV ou por via oral uma vez ao dia

• Claritromicina 500 mg por via oral 2 vezes ao dia

• Sulfametoxazol/trimetoprima, 1 comprimido de dupla potência por via oral 2 vezes ao dia

• Doxiciclina, 100 a 200 mg por via oral uma vez ao dia

• 2 g de cefoxitina IV a cada 6-8 horas

• Amicacina, 10 a 15 mg/kg, IV uma vez ao dia

Recomenda-se uma terapia combinada de pelo menos 2 fármacos que apresentem atividade in vitro. A duração da terapia é, em média, 24 meses e pode ser mais longa se o corpo estranho infectado permanecer no corpo. Geralmente inclui-se amicacina nos primeiros 3 a 6 meses da terapia.

Infecções provocadas por M. abscessus e M. chelonae geralmente são resistentes à maioria dos antibióticos (incluindo macrolídeos), têm-se mostrado extremamente difíceis ou impossíveis de serem curadas, e devem ser encaminhadas para um especialista experiente (3).

O complexo Mycobacterium avium (MAC) frequentemente causa doença disseminada em pacientes com infecção por HIV avançada e, ocasionalmente, naqueles com outros estados de imunocomprometimento, incluindo transplante de órgãos e leucemia de células pilosas. Em pacientes com infecção por HIV avançada, a infecção por MAC disseminada geralmente se desenvolve tardiamente (ao contrário da TB, que se desenvolve precocemente), ocorrendo simultaneamente com outras infecções oportunistas (1).

A doença disseminada por MAC causa febre, anemia, trombocitopenia, diarreia e dor abdominal (características similares às da doença de Whipple).

Pode-se confirmar o diagnóstico da infecção por MAC disseminada por culturas do sangue, da medula óssea ou por biópsia (p. ex., biópsia percutânea com agulha fina do fígado ou linfonodos necrosados). Os organismos podem ser identificados nas fezes e em secreções respiratórias, mas microrganismos destas amostras podem representar mais colonização do que doenças verdadeiras.

A terapia combinada para eliminar bacteremia e aliviar os sintomas geralmente requer 2 ou 3 medicamentos; uma combinação é claritromicina, 500 mg, por via oral, 2 vezes ao dia, ou azitromicina, 600 mg, por via oral, uma vez/dia, mais etambutol (EMB), 15 a 25 mg/kg, por via oral, uma vez/dia. Algumas vezes, a rifabutina, 300 mg por via oral uma vez/dia, também é utilizada. Após o tratamento bem-sucedido, é necessária uma profilaxia secundária com claritromicina ou azitromicina associada a EMB para prevenir recidivas.

Pacientes com infecção por HIV que não foram diagnosticados antes de manifestarem infecção por MAC disseminada podem receber até 2 semanas de tratamento antimicobacteriano antes de iniciar a terapia antirretroviral (TARV) para diminuir o risco de desenvolver a síndrome inflamatória de reconstituição imunológica (SIRI).

A profilaxia primária para MAC não é recomendada para pacientes com infecção por HIV que iniciam a TARV imediatamente (1). A profilaxia para MAC é indicada para pacientes com contagem de CD4 < 50 células/mcL que não estão recebendo TARV, que apresentam viremia persistente sob TARV ou que não conseguem atingir supressão total devido à resistência. Antes de iniciar a profilaxia, a infecção por MAC disseminada deve ser excluída clinicamente ou por meio de hemocultura para pesquisa de bacilos álcool-ácido resistentes.