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Doença de Alzheimer

(Doença de Alzheimer)

Por

Juebin Huang

, MD, PhD, Department of Neurology, University of Mississippi Medical Center

Última modificação do conteúdo mar 2021
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Recursos do assunto

A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substância cinzenta subcortical. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e exames de imagem geralmente são feitos para identificar achados específicos que sugerem doença de Alzheimer ou para identificar outras causas tratáveis de demência. O tratamento é de suporte. Às vezes, os inibidores da colinesterase podem melhorar temporariamente a função cognitiva.

A doença de Alzheimer, um distúrbio neurocognitivo, é a causa mais comum de demência Demência Demência é a degeneração crônica, global e geralmente irreversível da cognição. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e de imagem... leia mais , sendo responsável por mais de 60 a 80% das demências em idosos. Nos EUA, estima-se que 10% das pessoas ≥ 65 têm a doença de Alzheimer. O percentual de pessoas com a doença de Alzheimer aumenta com a idade ( 1 Referência geral A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substâ... leia mais ):

  • 65 a 74 anos: 3%

  • 75 a 84 anos: 17%

  • ≥ 85 anos: 32%

A doença é duas vezes mais comum em mulheres que em homens, em parte porque as mulheres têm maior expectativa de vida. Supõe-se que a prevalência em países industrializados aumente com a elevação da proporção de idosos.

Referência geral

  • 1. Alzheimer's Association: 2020 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 16 (3):391–460, 2020. https://doi.org/10.1002/alz.12068

Etiologia da doença de Alzheimer

A maior parte dos casos da doença de Alzheimer é esporádica, tem início tardio ( 65 anos de idade) e etiologia incerta. O risco de desenvolver a doença é melhor previsto pela idade. No entanto, cerca de 5 a 15% dos casos são familiares; metade desses casos tem início precoce (< 65 anos de idade) e normalmente estão relacionados a mutações genéticas específicas.

Pelo menos 5 lócus genéticos distintos, localizados nos cromossomos 1, 12, 14, 19 e 21, influenciam o início e a progressão da doença de Alzheimer.

Mutações nos genes para as proteínas precursoras de amiloide, pré-senilina I e pré-senilina II, podem levar a formas autossômicas dominantes da doença de Alzheimer, tipicamente com início pré-senil. Nos pacientes afetados, o processamento da proteína do precursor amiloide é alterado, levando à deposição e agregação fibrilar do beta-amiloide; beta-amiloide é o principal componente das placas senis, que consistem em axônios ou dendritos degenerados, astrócitos e células da glia ao redor de um núcleo amiloide. Beta-amiloide também pode alterar as atividades da quinase e da fosfatase de maneiras que eventualmente levam à hiperfosforilação da tau (uma proteína que estabiliza os microtúbulos) e formação de emaranhados neurofibrilares.

Outros determinantes genéticos incluem a apoliproteína (apo) e alelos E (epsilon). A apo E influencia a deposição de beta-amiloide, a integridade do citoesqueleto e a eficiência da reparação neuronal. O risco de doença de Alzheimer aumenta substancialmente em pessoas com 2 alelos epsilon-4 e pode diminuir naquelas que possuem alelos ε2. Para pessoas com 2 alelos epsilon-4, o risco de desenvolver a doença de Alzheimer aos 75 anos é cerca de 10 a 30 vezes maior do que para as pessoas sem o alelo.

Fatores de risco vasculares, como hipertensão, diabetes, dislipidemia e tabagismo, podem aumentar o risco da doença de Alzheimer. Evidências crescentes sugerem que o tratamento agressivo desses fatores de risco tão precocemente quanto na meia-idade pode atenuar o risco de desenvolver comprometimento cognitivo na idade mais avançada.

A relação de outros fatores, como baixos níveis hormonais e exposição a metais, com a doença de Alzheimer não foi estabelecida.

Fisiopatologia da doença de Alzheimer

As 2 principais características patológicas da doença de Alzheimer são

  • Depósitos extracelulares beta-amiloides (nas placas senis)

  • Emaranhados neurofibrilares intracelulares (filamentos helicoidais emparelhados)

A deposição e emaranhados neurofibrilares de beta-amiloide levam à perda de sinapses e neurônios, o que resulta em atrofia total das áreas afetadas do cérebro, tipicamente começando no mesial do lobo temporal.

O mecanismo pelo qual emaranhados peptídicos e neurofibrilares beta-amiloides causam esses danos não está totalmente compreendido. Há várias teorias.

A hipótese amiloide postula que a acumulação progressiva de beta-amiloide no cérebro desencadeia uma cascata complexa de eventos que terminam na morte neuronal celular, perda de sinapses neuronais e défices neurotransmissores progressivos; todos esses efeitos contribuem para os sintomas clínicos da demência.

Observou-se resposta imune sustentada e inflamação no encéfalo de pacientes com doença de Alzheimer. Alguns especialistas propuseram que a inflamação é a terceira característica patológica central da doença de Alzheimer ( 1 Referência sobre fisiopatologia A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substâ... leia mais ).

Mecanismos priônicos foram identificados na doença de Alzheimer. Nas doenças provocadas por príons Visão geral das doenças priônicas As doenças priônicas são distúrbios encefálicos degenerativos, progressivos, fatais e intratáveis. Os tipos proeminentes incluem Doença de Creutzfeldt-Jakob, o exemplo prototípico (geralmente... leia mais , uma proteína na superfície celular normal do cérebro, chamada proteína príon, causa erros de envelopamento e transforma-se em uma forma patogênica denominada príon. O príon então faz com que outras proteínas príons ajam de modo semelhante, resultando em um aumento acentuado das proteínas anormais, o que leva a dano cerebral. Na doença de Alzheimer, considera-se que o beta-amiloide nos depósitos amiloides cerebrais e tau em emaranhados neurofibrilares tem propriedades de autorreplicação semelhantes a príons.

Referência sobre fisiopatologia

Sinais e sintomas da doença de Alzheimer

A primeira manifestação mais comum da doença de Alzheimer é

  • Perda de memória de curto prazo (p. ex., fazer perguntas repetitivas, frequentemente perder objetos ou esquecer reuniões)

Outros deficits cognitivos tendem a envolver múltiplas funções, incluindo:

  • Raciocínio prejudicado, dificuldade de lidar com tarefas complexas e julgamento ruim (p. ex., não ser capaz de gerenciar a conta bancária, tomar decisões financeiras ruins)

  • Disfunção de linguagem (p. ex., dificuldade para pensar em palavras comuns, erros ao falar e/ou escrever)

  • Disfunção visuoespacial (p. ex., incapacidade de reconhecer faces ou objetos comuns)

A doença de Alzheimer progride de modo gradual, mas pode se estabilizar por períodos de tempo.

D Diagnóstico da doença de Alzheimer

  • Similar ao de outras demências

  • Exame formal do estado mental

  • História e exame físico

  • Exames laboratoriais

  • Neuroimagem

Geralmente, o diagnóstico da doença de Alzheimer é semelhante ao diagnóstico de outras demências Diagnóstico Demência é a degeneração crônica, global e geralmente irreversível da cognição. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e de imagem... leia mais . Entretanto, apesar das características clínicas, laboratoriais e específicas das imagens, o diagnóstico definitivo da doença de Alzheimer só pode ser confirmado pela avaliação histológica do tecido encefálico.

Recomendações sobre o diagnóstico da demência, incluindo a doença de Alzheimer, estão disponíveis no National Institute for Health and Care Excellence.

Os critérios diagnósticos tradicionais para a doença de Alzheimer são os seguintes:

  • Demência estabelecida por exame físico e documentada por exame formal do estado mental.

  • Deficits em 2 áreas cognitivas

  • Início gradual (ao longo de meses a anos, em vez de dias a semanas) e piora progressiva da memória e de outras funções cognitivas.

  • Ausência de pertubações da consciência

  • Início após os 40 anos, com mais frequência após os 65 anos de idade.

  • Ausência de distúrbios sistêmicos ou cerebrais (p. ex., tumor, acidente vascular encefálico) que podem ser responsáveis por deficits progressivos da memória e da cognição.

No entanto, desvios desses critérios não excluem o diagnóstico de doença de Alzheimer, particularmente porque os pacientes podem apresentar demências mistas.

  • Baixo nível de beta-amiloide no líquido cerebrospinal

  • Depósitos beta-amiloides no cérebro detectados por tomografia com emissão de pósitrons (positron emission tomography [PET]) usando o marcador radioativo que liga-se especificamente a placas beta-amiloides (p. ex., composto B de Pittsburgh [PiB], florbetapir)

Outros biomarcadores indicam degeneração ou lesão neuronal a jusante:

  • Níveis elevados de proteína tau no LCS ou depósitos de tau no encéfalo detectados por imagens PET usando um marcador radioativo que se liga especificamente à tau

  • Diminuição do metabolismo cerebral no córtex temporoparietal medida usando PET com deoxiglicose marcada com flúor-18 (18F) (fluorodeoxiglicose, ou FDG)

  • Atrofia local nos lobos temporais mediais, basais e laterais e córtex parietal medial, detectados por RM

Realizam-se exames laboratoriais (p. ex., níveis de hormônio tireoestimulante e de vitamina B12) e de neuroimagem (RM ou TC) para verificar se há outras causas tratáveis de demência e doenças que podem piorar os sintomas. Se os achados clínicos sugerem outra doença subjacente (p. e., HIV, sífilis), indicam-se testes para essas doenças.

Diagnóstico diferencial

Pacientes com doença de Alzheimer geralmente são mais asseados e elegantes que pacientes com outras demências.

Tabela
Tabela

Referências sobre diagnóstico

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

  • 3. Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol 19:951–962, 2020. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8

Prognóstico para doença de Alzheimer

Embora a taxa de progressão varie em pacientes com doença de Alzheimer, o declínio cognitivo é inevitável. A média de sobrevida a partir do diagnóstico é de 7 anos, embora esse número seja discutível. O tempo médio de sobrevida depois que o paciente não consegue mais andar é de cerca de 6 meses.

Tratamento da doença de Alzheimer

  • Medidas de segurança e suporte

  • Possivelmente inibidores de colinesterase e memantina.

As medidas de segurança e suporte Tratamento Demência é a degeneração crônica, global e geralmente irreversível da cognição. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e de imagem... leia mais para a doença de Alzheimer são as mesmas que para todas as demências. Por exemplo, o ambiente deve ser iluminado, alegre e familiar, e deve ser projetado para reforçar a orientação (p. ex., colocar grandes relógios e calendários no ambiente). Medidas para garantir a segurança do paciente (p. ex., sistemas de monitoramento de sinal para os pacientes que perambulam) devem ser implementadas.

Também é importante fornecer ajuda para os cuidadores Assistência aos cuidadores Demência é a degeneração crônica, global e geralmente irreversível da cognição. O diagnóstico é clínico; testes laboratoriais e de imagem... leia mais , que podem experimentar estresse substancial. Enfermeiros e assistentes sociais podem ensinar os cuidadores como melhor atender as necessidades do paciente. Profissionais de saúde devem prestar atenção aos sintomas iniciais de esgotamento e estresse dos cuidadores e, quando necessário, sugerir serviços de suporte.

Fármacos para tratar a doença de Alzheimer

Os inibidores da colinesterase melhoram moderadamente a função cognitiva e a memória em alguns pacientes. Há quatro disponíveis. Em geral, donepezila, rivastigmina e galantamina são igualmente eficazes, mas a tacrina raramente é usada por causa da sua hepatotoxicidade.

A donepezila é um fármaco de primeira linha, pois sua dosagem é única diária e é bem tolerada. A dose recomendada é de 5 mg por via oral uma vez ao dia, por 4 a 6 semanas, então aumentada para 10 mg, uma vez ao dia. Donepezila 23 mg uma vez ao dia pode ser mais eficaz do que a dose tradicional de 10 mg uma vez ao dia para doença de Alzheimer moderada a grave. Se, após vários meses, a melhora funcional for aparente, o tratamento deve continuar, senão deve ser interrompido. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais (p. ex., náuseas, diarreia). Raramente, ocorrem tontura e arritmias cardíacas. Os efeitos adversos podem ser minimizados aumentando-se gradualmente a dose (ver tabela Fármacos para doença de Alzheimer Fármacos para doença de Alzheimer Fármacos para doença de Alzheimer ).

A memantina, um antagonista do receptor Nmetildaspartato (NMDA), parece melhorar a capacidade funcional e cognitiva dos pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave. A dose é de 5 mg por via oral uma vez ao dia e depois aumentada para 10 mg por via oral duas vezes ao dia em 4 semanas. Para pacientes com insuficiência renal, a dose deve ser reduzida ou a utilização do fármaco evitado. A memantina pode ser utilizada com um inibidor de colinesterase.

O aducanumabe, um anticorpo monoclonal antiamiloide IgG1 humano específico para oligômeros beta-amiloides implicados na fisiopatologia da doença de Alzheimer, está agora disponível em infusão mensal para tratar a doença de Alzheimer. Embora alguns especialistas considerem o aducanumabe o primeiro tratamento modificador da doença eficaz contra a Alzheimer, sua aprovação pela US Food and Drug Administration (FDA) foi controversa. A aprovação acelerada do fármaco baseou-se principalmente em sua capacidade de reduzir as placas beta-amiloides no encéfalo dos pacientes em ensaios clínicos. Mas as evidências do benefício clínico (desaceleração da progressão da doença) nesses estudos foram inconsistentes; portanto, são necessários estudos adicionais para confirmar o benefício clínico.

Terapias com anticorpos monoclonais antiamiloides, incluindo o aducanumabe, também têm efeitos adversos, como anormalidades de imagem relacionadas com o amiloide (ARIA), que consistem em alterações do sinal de RM do edema cerebral (ARIA-E) e/ou micro-hemorragia e hemossiderose superficial (ARIA-H). ARIA-E se desenvolveram em 35,2% dos pacientes que receberam uma dose alta de aducanumabe nos ensaios clínicos de fase 3; em geral, ARIA-E ocorreram no início do tratamento e não causaram sintomas. Entretanto, até 0,9% dos pacientes com ARIA tiveram sintomas graves, incluindo confusão mental, desorientação, distúrbios da marcha, ataxia, distúrbios visuais, cefaleia, náuseas e quedas ( 1 Referência sobre o tratamento A doença de Alzheimer causa degeneração cognitiva progressiva e se caracteriza por depósitos beta-amiloides e emaranhados neurofibrilares no córtex cerebral e na substâ... leia mais ).

Outros fármacos estão sendo estudados. A eficácia de vitamina E em altas doses (1.000 UI, por via oral, uma ou duas vezes ao dia), selegilina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), extratos de Ginkgo biloba e estatinas não está clara. A terapia com estrógenos parece não ser útil na prevenção ou no tratamento e pode ser prejudicial.

Tabela

Questões sobre o fim de vida

Considerando que ocorre degeneração da percepção e do julgamento em pacientes com demência, pode haver necessidade de designar um familiar, tutor ou advogado para supervisionar as finanças. No início da demência, antes de o paciente ficar incapacitado, seus desejos sobre os cuidados devem ser esclarecidos e realizados planejamentos financeiros e legais (p. ex., procuração duradoura, procuração duradoura para cuidados de saúde Procuração legal para tratamento médico Há dois tipos de documentos legais que ampliam o controle pessoal sobre decisões de tratamento médico quando o paciente se torna incapaz. Eles são chamados de diretrizes avançadas porque comunicam... leia mais ). Quando esses documentos são assinados, deve-se avaliar a capacidade Capacidade (competência) e incapacidade Historicamente, “incapacidade” foi considerada primariamente um achado clínico e “incompetência” um achado legal. Essa distinção, pelo menos no que diz respeito à terminologia, não é mais firmemente... leia mais do paciente e registrar os resultados da avaliação. O ideal é tomar decisões sobre alimentacão artificial e tratamento de doenças agudas antes que tais medidas sejam necessárias.

Referência sobre o tratamento

  • 1. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS: Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility. JAMA 325(17):1717-1718, 2021. PMID: 33783469. doi: 10.1001/jama.2021.3854

Prevenção da doença de Alzheimer

De forma preliminar, as evidências observacionais sugerem que o risco de doença de Alzheimer pode ser reduzido pelas seguintes medidas:

  • Manter atividades mentais desafiantes (p. ex., aprender novas habilidades, fazer palavras cruzadas) ao ficar mais velho

  • Exercícios

  • Controle de hipertensão

  • Reduzir as concentrações de colesterol

  • Consumir dieta rica em ácidos graxos ômega 3 e pobre em gorduras saturadas

  • Ingerir álcool em quantidades moderadas

Mas não há evidências convincentes de que indivíduos que não ingerem álcool devam começar a ingerir para evitar a doença de Alzheimer. Depois que a demência se desenvolve, geralmente recomenda-se a abstenção de álcool porque o álcool pode piorar os sintomas de demência.

Pontos-chave

  • Embora fatores genéticos possam estar envolvidos, a maioria dos casos da doença de Alzheimer é esporádica, com risco melhor previsto de acordo com a idade do paciente.

  • Diferenciar doença de Alzheimer de outras causas da demência (p. ex., demência vascular, demência dos corpos de Lewy) pode ser difícil, mas muitas vezes é feito mais adequadamente utilizando critérios clínicos, que têm 85% de precisão para estabelecer o diagnóstico.

  • Tratar a doença de Alzheimer de forma semelhante a outras demências.

Informações adicionais

Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que O Manual não é responsável pelo conteúdo destes recursos.

  • Alzheimer's Association: descreve os biomarcadores para o diagnóstico precoce da doença de Alzheimer e outras ferramentas diagnósticas para o diagnóstico da doença (p. ex., exames de neuroimagem, sangue e urina), bem como links para recursos de suporte e informações sobre pesquisas em andamento

  • Alzheimer's Association: fornece links para artigos da revista Alzheimer’s and Dementia

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