Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas neurológicos. As crises são precipitadas por certos fármacos e outros fatores. O diagnóstico é feito pelos altos níveis urinários dos precursores da porfirina, o ácido delta-aminolevulínico e o porfobilinogênio, durante as crises. As crises são tratadas com glicose ou, se forem mais graves, heme IV. O tratamento sintomático, incluindo analgesia, é fornecido conforme necessário.
(Ver também Visão geral das porfirias.)
Porfirias agudas incluem, na ordem de prevalência decrescente:
Porfiria intermitente aguda (PIA)
Porfiria variegada (PV)
Coproporfiria hereditária (CPH)
Porfiria por deficiência de ácido delta-aminolevulínico desidratase (ALAD) (extremamente rara)
Pacientes com porfiria variegada e coproporfiria hereditária, com ou sem sintomas neuroviscerais, podem desenvolver erupções bolhosas especialmente nas mãos, antebraços, face, pescoço ou outras áreas da pele expostas ao sol.
Entre os heterozigotos, as porfirias agudas raramente têm expressão clínica antes da puberdade; após a puberdade, eles são expressos em apenas cerca de 2 a 4% dos indivíduos. Entre homozigotos e heterozigotos compostos, o início ocorre tipicamente na infância e os sintomas costumam ser graves.
Fatores precipitantes
Existem vários fatores precipitantes, tipicamente acelerando a biossíntese de precursores de heme acima da capacidade catalítica da enzima deficiente. Ocorre acúmulo dos precursores da porfirina PBG e ALA ou, no caso da porfiria por deficiência de ALAD, apenas de ALA.
As crises provavelmente resultam de fatores múltiplos, às vezes não identificáveis. Os fatores desencadeadores identificados incluem
Alterações hormonais em mulheres, sobretudo durante a fase lútea do ciclo menstrual
Medicamentos
Baixo teor calórico, dietas pobres em carboidratos
Álcool
Exposição a solventes orgânicos
Infecções e outras doenças
Cirurgia
Estresse emocional
Os fatores hormonais são importantes. As mulheres apresentam maior tendência a crises do que os homens, em particular durante os períodos de mudanças hormonais (p. ex., durante a fase lútea do ciclo menstrual, durante uso de contraceptivos orais, nas primeiras semanas da gestação e logo após o parto). No entanto, a gestação não é contraindicada.
Outros fatores são fármacos, particularmente aqueles que induzem a enzima hepática ALA sintase e enzimas do citocromo P-450. As crises costumam ocorrer até 24 horas após a exposição ao fármaco precipitante. Muitos fármacos são problemáticos, particularmente barbitúricos, hidantoínas, outros anticonvulsivantes, trimetoprima e hormônios reprodutivos (progesterona e esteroides relacionados). Entretanto, o grau de risco e o nível de certeza variam consideravelmente; deve-se procurar informações atuais em bancos de dados on-line como www.drugs-porphyria.org e a American Porphyria Foundation.
A exposição à luz solar precipita os sinais e sintomas cutâneos da porfiria variegada e raramente também em coproporfiria hereditária.
Sinais e sintomas das porfirias agudas
Os sinais e sintomas de porfirias agudas envolvem sistema nervoso, abdome ou ambos (neurovisceral). As crises se desenvolvem em horas ou dias e podem durar até várias semanas. A maioria dos portadores de genes apresenta poucas crises durante a vida, se houver alguma. Outros apresentam sintomas reincidentes. Em algumas mulheres, as crises recorrentes geralmente coincidem com fase luteal do ciclo menstrual.
Crise de porfiria aguda
Os sinais e sintomas das crises são inespecíficos e podem mimetizar muitos outros processos da doença. Constipação intestinal, fadiga, alterações do estado mental (muitas vezes descritas como "nebulosidade mental") e insônia costumam preceder uma crise aguda. Os sintomas mais comuns de uma crise são
Dor abdominal
Vômitos
A dor abdominal pode ser excruciante e desproporcional a dor abdominal ou outros sinais físicos. As manifestações abdominais podem resultar de efeitos nos nervos viscerais. Em geral, não há inflamação, o abdome não está doloroso à palpação e não há sinais peritoneais.
Uma minoria de pacientes com porfirias hepáticas agudas também desenvolve pancreatite aguda, para as quais potenciais causas alternativas não são encontradas, como cálculos biliares, consumo excessivo de bebidas alcoólicas e hipertrigliceridemia grave.
A temperatura e a contagem de leucócitos geralmente estão normais ou apenas ligeiramente aumentadas. A distensão intestinal pode ocorrer como resultado do íleo paralítico. A urina é vermelha ou vermelho-amarronzada e fortemente positiva para porfobilinogênio durante uma crise.
Todos os componentes do sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central podem estar envolvidos. A neuropatia motora é comum nas crises graves e prolongadas. A fraqueza muscular geralmente inicia-se nas extremidades, mas pode envolver qualquer neurônio motor ou par craniano e evoluir para tetraplegia. O envolvimento bulbar pode causar insuficiência respiratória.
O envolvimento do sistema nervoso central pode causar convulsões ou distúrbios mentais (p. ex., apatia, delirio, depressão, agitação, psicose franca, alucinações). Convulsões, comportamento psicótico e alucinações podem decorrer ou serem exacerbadas por hiponatremia e hipomagnesemia. A hiponatremia pode ocorrer durante uma crise aguda devido ao excesso de vasopressina (liberação de hormônio antidiurético [ADH]) e/ou administração de soluções hipotônicas IV (5% ou 10% de dextrose na água), uma terapia padrão para crises agudas. A causa da hipomagnesemia é pouco conhecida. Alguns pacientes desenvolvem características da síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SEPR), caracterizada por cefaleia, estado mental alterado, convulsões e perda visual que se acredita serem decorrentes do edema nos lobos occipital posterior e parietal (1).
O excesso de catecolaminas geralmente causa inquietação e taquicardia. Raramente, arritmias induzidas por catecolaminas causam morte súbita. A hipertensão lábil, com aumento transitório da pressão arterial, pode causar alterações vasculares, evoluindo para hipertensão irreversível se não for tratada. Doença renal crônica na porfiria aguda é multifatorial; a hipertensão aguda (possivelmente levando à hipertensão crônica) é, provavelmente, o principal fator precipitante. Mas fatores genéticos, especialmente uma variação genética no transportador peptídico 2 (PEPT2), que codifica um peptídeo e um transportador de aminoácidos que podem afetar a reabsorção de ALA no túbulo proximal, foram encontrados em pacientes com porfiria intermitente aguda que desenvolveram doença renal crônica. Especificamente, descobriu-se que portadores da variante de maior afinidade (PEPT2*1*1) têm disfunção renal mais grave do que os portadores das variantes de menor afinidade.
Sintomas subagudos e crônicos
Alguns pacientes apresentam sintomas prolongados de menor intensidade (p. ex., obstipação, fadiga, cefaleia, dores no dorso ou coxas, parestesias, taquicardia, dispneia, insônia, depressão, ansiedade ou outras alterações do humor, convulsões). Os sintomas crônicos entre as crises provavelmente ocorrem em muitos pacientes, especialmente naqueles que já tiveram mais de uma crise grave, sendo a dor o sintoma mais frequente (2). Muitos pacientes têm sintomas diariamente.
Sintomas cutâneos na porfiria variegada e na coproporfiria hereditária
Pele frágil e erupções bolhosas podem ocorrer nas áreas expostas ao sol, mesmo na ausência de sintomas neuroviscerais. Muitas vezes, os pacientes não estão cientes da conexão com a exposição ao sol. As manifestações cutâneas são idênticas às da porfiria cutânea tardia; lesões tipicamente ocorrem na porção dorsal das mãos e antebraços, face, orelhas e pescoço.
Complicações tardias das porfirias agudas
Envolvimento motor durante as crises agudas pode causar fraqueza persistente e atrofia muscular durante as crises. Cirrose, carcinoma hepatocelular, hipertensão arterial sistêmica e comprometimento renal tornam-se mais comuns após a meia-idade na porfiria intermitente aguda e, possivelmente, também na porfiria variegada e coproporfiria hereditária, especialmente nos pacientes com crises anteriores de porfiria (3).
Referência sobre sinais e sintomas
1. Jaramillo-Calle DA, Solano JM, Rabinstein AA, Bonkovsky HL: Porphyria-induced posterior reversible encephalopathy syndrome and central nervous system dysfunction. Mol Genet Metab 128(3):242–253, 2019. doi:10.1016/j.ymgme.2019.10.011
2. Simon A, Pompilus F, Querbes W, et al: Patient perspective on acute intermittent porphyria with frequent attacks: A disease with intermittent and chronic manifestations. Patient 11(5):527–537, 2018. doi:10.1007/s40271-018-0319-3
3. Saberi B, Naik H, Overbey JR, et al: Hepatocellular carcinoma in acute hepatic porphyrias: Results from the Longitudinal Study of the U.S. Porphyrias Consortium. Hepatology 73(5):1736–1746, 2021. doi:10.1002/hep.31460
Diagnóstico das porfirias agudas
Exame de urina para porfobilinogênio (PBG) e creatinina
Se os resultados do exame de urina são positivos, determinação quantitativa da ALA, PBG e creatinina urinários
Para confirmação da porfiria hepática aguda (PHA) e para determinar o tipo, análise genética
Antes da ampla disseminação da disponibilidade de exames genéticos precisos, a medição da atividade da PBG deaminase [também conhecida como hidroximetilbilano sintase (HMBS)] nos eritrócitos era usada para a confirmação do diagnóstico da neumonia intersticial aguda. No entanto, como aproximadamente 5% das pessoas com neumonia intersticial aguda têm atividade normal da PBG desaminase nos eritrócitos e como até 20% têm níveis limítrofes de atividade, há sobreposição com indivíduos normais. Não mais se recomenda que esses testes sejam realizados rotineiramente para confirmação do diagnóstico. Ainda podem raramente ser necessários quando testes bioquímicos mostram níveis urinários elevados de ALA e PBG/creatinina, mas os testes genéticos não conseguiram revelar uma mutação causadora. A última ocorre raramente [~ 1/500].
Crise aguda
É comum haver diagnóstico errôneo em razão de a crise aguda ser confundida com outras causas de abdome agudo (às vezes levando a cirúrgicas desnecessárias) ou com doenças neurológicas ou psiquiátricas primárias. Entretanto, em um paciente diagnosticado previamente como portador do gene ou com história familiar positiva, deve-se suspeitar de porfiria. Ainda assim, em portadores genéticos conhecidos, outras causas devem ser consideradas.
Urina avermelhada ou vermelho-amarronzada, ausente antes do início dos sintomas, é um sinal importante e frequentemente presente durante as crises completas. Uma amostra de urina deve ser examinada em pacientes com dor abdominal de causa desconhecida, em especial se apresentarem constipação intestinal grave, vômitos, taquicardia, fraqueza muscular, envolvimento bulbar ou sintomas psiquiátricos.
Se houver suspeita de porfiria, realiza-se a análise de PBG urinário utilizando-se uma rápida determinação qualitativa ou semiquantitativa. Um resultado positivo ou alta suspeita clínica exige medições quantitativas dos níveis urinários de ALA e PBG, e mensuração dos níveis de creatinina, preferencialmente obtidas da mesma amostra. Os níveis de PBG e ALA, normalizados para a concentração de creatinina urinária, > 5 vezes o normal indicam crise aguda de porfiria, a menos que o paciente seja portador de genes nos quais a excreção de precursores de porfirina ocorra em níveis semelhantes mesmo durante a fase latente da doença.
Se os níveis urinários de PBG/creatinina e ALA/creatinina estão normais, deve-se considerar um diagnóstico alternativo. Medição das porfirinas totais urinárias e perfis de cromatografia líquida de alto desempenho dessas porfirinas são úteis. Níveis urinários de ALA elevados e coproporfirina com PBG normal ou ligeiramente alto sugerem intoxicação por chumbo, porfiria por deficiência de ácido delta-aminolevulínico desidratase (ALAD) ou tirosinemia hereditária tipo 1. Análise de amostra de urina de 24 horas não é necessária. Em vez dela, utiliza-se uma amostra randômica de urina e as concentrações de PBG e ALA são corrigidas para diluição, relacionando a concentração de creatinina da amostra.
Dosar os eletrólitos, inclusive magnésio. Pode haver hiponatremia em decorrência de vômitos e diarreia excessivos, após reposição de líquidos hipotônicos ou por causa da síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH).
Determinação do tipo de porfiria aguda
Considerando-se que o tratamento não depende do tipo de porfiria aguda, a identificação do tipo específico é válida principalmente para identificação de parentes portadores do gene. Quando o tipo e a mutação já são conhecidos em virtude de exames prévios de parentes, o diagnóstico está claro, mas deve ser confirmado por análise genética.
A atividade da enzima ALAD nos eritrócitos é facilmente mensurável e pode ser útil para estabelecer o diagnóstico na porfiria por deficiência de ALAD, em que a atividade ALAD está gravemente diminuída (< 10% do normal). Da mesma maneira, pode-se medir a atividade da PBG desaminase nos eritrócitos para ajudar a diagnosticar a porfiria intermitente aguda, que é sugerida pelos níveis de PBG desaminase que são aproximadamente 50% do normal. Contudo, em aproximadamente 5% dos pacientes com porfiria intermitente aguda, a atividade da PBG desaminase nos eritrócitos é normal. Portanto, em muitos centros, o exame genético está substituindo as medições da atividade enzimática nos eritrócitos.
Se não houver história familiar para orientar o diagnóstico, as diferentes formas de porfiria aguda são diferenciadas pelos padrões característicos de acúmulo e excreção de porfirinas (e precursores) no plasma, na urina e nas fezes. Quando exames especiais revelam aumento dos níveis de ALA e PBG, pode-se medir as porfirinas fecais. Porfirinas fecais costumam estar normais ou minimamente aumentadas na porfiria intermitente aguda, mas elevadas na coproporfiria hereditária e na porfiria variegada. Frequentemente, porfirinas fecais não estão presentes na fase quiescente da porfiria aguda.
Pode-se utilizar emissão fluorescente plasmática após excitação com banda Soret de luz (~410 nm) para diferenciar coproporfiria hereditária e porfiria variegada, que têm diferentes emissões de pico. Especificamente, há um pico único de fluorescência em 626 nm na porfiria variegada, o que é útil para estabelecer o diagnóstico correto. Esse exame simples e útil não está disponível em muitos grandes laboratórios de referência.
Estudos familiares nas porfirias agudas
Filhos de portadores do gene para uma forma autossômica dominante da porfiria aguda (porfiria intermitente aguda, coproporfiria hereditária, porfiria variegada) têm 50% de risco de herdar a doença. Em comparação, filhos de pacientes com porfiria por deficiência de ALAD (herança autossômica recessiva) são portadores obrigatórios, mas é muito improvável que desenvolvam a doença clínica. Como o diagnóstico precoce e a orientação reduzem o risco de morbidade, as crianças das famílias afetadas devem ser avaliadas antes do início da puberdade.
O teste genético é fortemente preferível, primeiro no caso índice e então repetido com o teste genético direcionado em todos os parentes de primeiro grau. Nos raros casos em que os testes genéticos não revelaram uma mutação patogênica, pode-se medir as atividades enzimáticas dos eritrócitos. No entanto, o exame genético é preferível para fazer um diagnóstico definitivo por causa da sobreposição da atividade da PBG desaminase nos eritrócitos, como já descrito, e porque as medições da atividade da coproporfirinogênio oxidase (CPOX) ou da protoporfirinogênio oxidase (PPOX) nos leucócitos são difíceis e não estão mais disponíveis em laboratórios comerciais ou de pesquisa.
A medição da atividade enzimática nos eritrócitos está sujeita a variações na maneira como as amostras são processadas e transportadas.
Há sobreposição entre a atividade da PBG desaminase em pessoas sem porfiria e pacientes com neumonia intersticial aguda.
Cerca de 5% dos pacientes com neumonia intersticial aguda têm atividade normal da PBG desaminase nos eritrócitos.
A analise gênica pode ser utilizada para o diagnóstico in utero (usando amniocentese ou amostra de vilo coriônico), mas raramente é indicada em virtude do prognóstico favorável da maioria dos portadores do gene.
Prognóstico para porfirias agudas
Avanços em cuidados médicos e autocuidados melhoraram o prognóstico das porfirias agudas para pacientes sintomáticos. Ainda assim, alguns desenvolvem crises reincidentes ou doença progressiva com paralisia permanente e insuficiência renal. Além disso, necessidade frequente de analgésicos opioides pode levar à dependência de opioides.
Tratamento das porfirias agudas
Se possível, eliminar os gatilhos
Glicose (por via oral ou IV)
Narcóticos e outros analgésicos para a dor intensa
Ondansetrona e/ou prometazina para náuseas e vômitos
Heme (IV)
Givosiran (por via subcutânea)
O tratamento do ataque agudo de todas as porfirias agudas é essencialmente idêntico. Possíveis gatilhos (p. ex., abuso excessivo de álcool, fármacos) são identificados e eliminados. A menos que a crise seja leve, o paciente é hospitalizado em um quarto escuro, silencioso e privativo. Frequência cardíaca, pressão arterial e equilíbrio hidroeletrolítico são monitorados. Monitoramento contínuo do estado neurológico, função vesical, função e reflexo de músculos e tendões, função respiratória e saturação de oxigênio.
Tratam-se os sintomas (p. ex., dor, vômitos) são com fármacos não porfirinogênicos, conforme necessário.
Dextrose, 300 a 500 g por dia, regula para baixo a sintase da ALA hepática (ALAS 1) e alivia os sintomas. Dextrose pode ser administrada por via oral se o paciente não apresentar vômitos; caso contrário, é administrada IV. O regime comum é 3 L de solução de dextrose a 10%, determinado por um acesso venoso central ao longo de 24 horas (125 mL/hora). Mas para evitar a hidratação excessiva com consequente hiponatremia, em vez disso, 1 L de solução de glicose a 50% pode ser utilizado.
Heme IV é mais eficaz que a glicose e deve ser administrado imediatamente para crises graves, desequilíbrio eletrolítico ou fraqueza muscular. O heme habitualmente resolve os sintomas em 3 a 4 dias. Se o tratamento com heme for postergada, a lesão dos nervos é mais grave e a recuperação mais lenta e, possivelmente, incompleta. O heme está disponível nos Estados Unidos como hematina liofilizada para ser reconstituída com água estéril. A dose habitual é de 3 a 4 mg/kg, IV, uma vez ao dia, por 4 dias. Uma alternativa é arginato heme, que é dado na mesma dose, exceto que é diluído em dextrose a 5% ou salina seminormal ou quarto normal. Hematina e arginato do heme podem causar trombose e/ou tromboflebite venosa. O risco desses efeitos adversos parece ser menor se o heme é administrado ligado à albumina do soro humano. Essa ligação também diminui a taxa de desenvolvimento de agregados de hematina. Assim, a maioria das autoridades recomenda a administração de hematina ou arginato do heme com albumina do soro humano (1).
Experiências informais indicam que a tolvaptana, um bloqueador do receptor de vasopressina, é útil no tratamento da hiponatremia durante as crises.
Pode-se usar givosiran para tratar adultos com porfiria hepática aguda. É um pequeno RNA interferente (siRNA) que tem como alvo seletivo a ALA sintase-1 hepática (2, 3), regulando-a negativamente. Quando administrado na dose de 2,5 mg/kg por via subcutânea, 1 vez ao mês, reduz a frequência e a gravidade das crises recorrentes da neumonia intersticial aguda. O givosiran é absorvido pelos hepatócitos onde diminui a atividade da ALA sintase-1, levando a reduções acentuadas nas concentrações plasmáticas e urinárias de ALA e PBG, menor quantidade de crises agudas, menor necessidade de heme IV de "resgate" e melhor qualidade de vida. Em geral, o givosiran é bem tolerado, com apenas alguns pacientes experimentando elevações nos níveis séricos de alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase (sem icterícia) graves o suficiente para exigir a interrupção temporária ou permanente do fármaco. Também foi associada a aumentos leves nos níveis séricos de creatinina e aumentos variáveis nos níveis plasmáticos de homocisteína. Também pode existir risco de pancreatite decorrente da givosirana (4, 5). Outros descreveram fadiga grave devido à givosirana.
O tratamento das convulsões é problemático, pois muitos anticonvulsivantes comumente utilizados piorariam a crise. O levetiracetam é um anticonvulsivante cujo uso parece ser seguro.
Crises recorrentes
Em pacientes com crises recorrentes intensas, apesar de tratamento crônico ideal com givosiran ou intolerância ao givosiran, que têm risco de lesão renal ou lesões neurológicas permanentes, uma opção continua sendo transplante de fígado. O transplante hepático bem-sucedido leva à cura permanente da porfiria intermitente aguda. A deficiência de PBD desaminase hepática é corrigida com transplante hepático, resultando na estabilização bioquímica (normalização dos níveis de PBG e ALA) e dos sintomas (6). A experiência clínica com o transplante hepático para a neumonia intersticial aguda na Europa foi recentemente descrita em um estudo retrospectivo que incluiu 38 pacientes [34 mulheres] de 12 países, que passaram por transplante entre 2002 e 2019 (7). A sobrevida em 1 e 5 anos foi de 92% e 82%, respectivamente, o que é semelhante às taxas de sobrevida do transplante de fígado para outras doenças metabólicas. A sobrevida foi menor em pacientes com comprometimento neurológico avançado no momento do transplante. Nenhum paciente teve crise de neumonia intersticial aguda após o transplante de fígado, exceto uma paciente que recebeu enxerto auxiliar, com o fígado nativo deixado no local. Os transplantes combinados de fígado e rim também foram bem-sucedidos (8). Não há relatos de transplante hepático para a coproporfiria hereditária. Uma criança com porfiria deficiente de ALAD passou por transplante de fígado com diminuição das hospitalizações, mas sem melhora dos marcadores bioquímicos (9).
Embora não sejam reconhecidas na diretriz prática da Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guideline como uma indicação distinta para o transplante hepático, as porfirias hepáticas pertencem com propriedade às distúrbios metabólicos de origem hepática com manifestações sistêmicas. Na ausência de exceções padronizadas no MELD (Model for End-Stage Liver Disease), o transplante hepático para a porfiria intermitente aguda dependeria de uma petição ao comitê de revisão regional da região da UNOS (United Network for Organ Sharing) do centro de transplante.
Pacientes com porfirias agudas não devem ser doadores de fígado mesmo que o fígado possa parecer estruturalmente normal (isto é, sem cirrose) porque os receptores sem porfiria diagnosticada anteriormente desenvolveram síndromes de porfiria aguda; esse desfecho ajudou a estabelecer que as porfirias agudas são doenças hepáticas. O transplante renal, com ou sem o transplante simultâneo do fígado, deve ser considerado para os pacientes com doença ativa e insuficiência renal terminal porque há risco considerável de progressão das lesões neurais com o início da diálise.
Referências sobre o tratamento
1. Bonkovsky HL, Healey JF, Lourie AN, and Gerron GG: Intravenous heme-albumin in acute intermittent porphyria. Evidence for repletion of hepatic hemoproteins and regulatory heme pools. Am J Gastroenterol 86: 1050–1056, 1991.
2. Balwani M, Sardh E, Ventura P, et al: Phase 3 trial of RNAi therapeutic givosiran for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 382: 2289–2301, 2020.
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380: 549–558, 2019.
4. Majeed CN, Ma CD, Xiao T, et al: Spotlight on givosiran as a treatment Option for adults with acute hepatic porphyria: Design, development, and place in therapy. Drug Des Devel Ther 16:1827–1845, 2022. doi:10.2147/DDDT.S281631
5. Ventura P, Bonkovsky HL, Gouya L, et al: Efficacy and safety of givosiran for acute hepatic porphyria: 24-month interim analysis of the randomized phase 3 ENVISION study. Liver Int 42(1):161–172, 2022. doi:10.1111/liv.15090
6. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345
7. Lissing M, Nowak G, Adam R, et al: Liver transplantation for acute intermittent porphyria. Liver Transpl 27(4):491–501, 2021. doi:10.1002/lt.25959
8. Wahlin S, Harper P, Sardh E, et al: Combined liver and kidney transplantation in acute intermittent porphyria. Transpl Int 23(6):e18–e21, 2010. doi:10.1111/j.1432-2277.2009.01035.x
9. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992.
Prevenção das porfirias agudas
Os portadores de porfíria aguda devem evitar os seguintes fatores:
Fármacos potencialmente prejudiciais (ver Drug Database for Acute Porphyria ou o American Porphyria Foundation drug database)
Abuso de álcool
Tabagismo
Estresse físico ou emocional ou exaustão
Exposição a solventes orgânicos (p. ex., em herbicidas, tintas ou produtos de limpeza a seco)
Dietas intensas
Períodos de jejum
As dietas para obesidade devem causar perda gradual de peso e ser adotadas apenas durante os períodos de remissão. Portadores da porfiria variegada ou coproporfiria hereditária devem reduzir a exposição ao sol; filtros solares que bloqueiam a exposição aos raios ultravioleta B são ineficazes, mas óxido de zinco opaco ou dióxido de titânio são benéficos. Associações de suporte, como United Porphyrias Association, American Porphyria Foundation e a European Porphyria Network (Epnet), podem fornecer informações por escrito e aconselhamento direto.
Deve-se identificar proeminentemente os pacientes no prontuário médico como portadores e eles devem levar e usar um cartão contendo aviso sobre o estado de portador e as precauções que devem ser observadas.
Uma dieta rica em carboidratos pode reduzir o risco de crises agudas. Alguns pacientes podem às vezes tratar crises agudas leves aumentando a ingestão de dextrose ou glicose. A utilização prolongada deve ser evitada para diminuir o risco de obesidade e cáries dentais.
A hipertensão crônica deve ser tratada agressivamente (utilizando fármacos seguros) para prevenir lesão renal. Pacientes com evidências de função renal prejudicada são encaminhados ao nefrologista.
A incidência de câncer hepatocelular é alta entre os portadores de porfiria aguda, especialmente em pacientes com doença ativa. Pacientes com > 49 anos devem realizar monitoramento uma ou duas vezes ao ano, incluindo avaliação da função hepática com ultrassonografia. A intervenção precoce pode ser curativa e aumentar a expectativa de vida.
Crises previsíveis ou recorrentes
Para pacientes que apresentam crises recorrentes e previsíveis (tipicamente mulheres com crises relacionadas com o ciclo menstrual), pode-se administrar givosiran mensalmente na dose de 2,5 mg/kg do peso corporal por injeção subcutânea. Por outro lado, os pacientes podem se beneficiar da terapia profilática com heme administrada um pouco antes do início esperado de uma crise aguda ou semanalmente como profilaxia, o que é menos caro (1). Não há esquema padronizado; deve-se consultar um especialista (1, 2).
Crises pré-menstruais frequentes em algumas mulheres são interrompidas pela administração de análogo do GnRH mais uma baixa dose de estrogênio. Às vezes, baixas doses de contraceptivos orais são utilizados com sucesso, mas o componente de progestágeno tende a exacerbar a porfiria.
A introdução do RNA mensageiro (RNAm) do tipo selvagem para porfirinogênio deaminase H nos hepatócitos a fim de aumentar os níveis da enzima é outra abordagem que demonstrou ser promissora em estudos pré-clínicos (3, 4).
Referências sobre prevenção
1. Yarra P, Faust D, Bennett M, et al: Benefits of prophylactic heme therapy in severe acute intermittent porphyria. Mol Genet Metab Rep 19:100450, 2019. doi:10.1016/j.ymgmr.2019.01.002
2. Kuo HC, Lin CN, Tang YF: Prophylactic heme arginate infusion for acute intermittent porphyria. Front Pharmacol 12:712305, 2021. doi:10.3389/fphar.2021.712305
3. Sardh E, Harper P, Balwani M, et al: Phase 1 trial of an RNA interference therapy for acute intermittent porphyria. N Engl J Med 380(6): 549–558, 2019.
4. Wang B, Rudnick S, Cengia, Bonkovsy HL: Acute hepatic porphyrias: Review and recent progress. Hepatol Commun 3:193−206, 2019.
Pontos-chave
As porfirias agudas causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas neurológicos; alguns tipos também têm manifestações cutâneas que são desencadeadas pela exposição ao sol.
As crises têm muitos gatilhos, incluindo hormônios, fármacos, dietas de baixa caloria e pobres em carboidratos e ingestão de álcool.
As crises normalmente envolvem dor abdominal intensa (com um abdome não sensível) e vômitos; qualquer componente do sistema nervoso periférico e central podem ser afetados, mas fraqueza muscular é comum.
A urina costuma ser vermelho-amarronzada durante a crise.
Fazer exame de urina qualitativo para porfobilinogênio (PBG) e confirmar o resultado positivo pela dosagem quantitativas de ácido delta-aminolevulínico (ALA) e PBG.
Tratar crises agudas com dextrose oral ou IV e, para crises graves, heme IV.
Tratar os pacientes com crises agudas recorrentes com heme IV, givosiran ou, em alguns casos, transplante de fígado.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo destes recursos.
Martin P, DiMartini A, Feng S, et al: Evaluation for Liver Transplantation in Adults: 2013 Practice Guideline by the AASLD and the American Society of Transplantation. American Association for the Study of Liver Diseases 2013.
American Porphyria Foundation: tem por objetivo instruir e apoiar os pacientes e as famílias afetadas por porfirias e apoiar pesquisas sobre o tratamento e a prevenção das porfirias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Provides an up-to-date list of medications available in the United States to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Provides an up-to-date list of medications available in Europe to assist physicians in prescribing for patients with porphyrias
United Porphyrias Association: fornece instrução e suporte aos pacientes e suas famílias; fornece informações confiáveis para os profissionais de saúde; promove e apoia pesquisas clínicas para melhorar o diagnóstico e o tratamento das porfirias
