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Porfirias agudas

Por

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Última modificação do conteúdo jun 2019
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Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas neurológicos. As crises são precipitadas por certos fármacos e outros fatores. O diagnóstico é feito pelos altos níveis urinários dos precursores da porfirina, o ácido delta-aminolevulínico e o porfobilinogênio, durante as crises. As crises são tratadas com glicose ou, se forem mais graves, heme IV. O tratamento sintomático, incluindo analgesia, é fornecido conforme necessário.

Porfirias agudas incluem, na ordem de prevalência decrescente:

  • Porfiria intermitente aguda (PIA)

  • Porfiria variegada (PV)

  • Coproporfiria hereditária (CPH)

  • Porfiria por deficiência de ácido delta-aminolevulínico desidratase (ALAD) (extremamente rara)

Pacientes com porfiria variegada e coproporfiria hereditária, com ou sem sintomas neuroviscerais, podem desenvolver erupções bolhosas especialmente nas mãos, antebraços, face, pescoço ou outras áreas da pele expostas ao sol.

Entre os heterozigotos, as porfirias agudas raramente têm expressão clínica antes da puberdade; após a puberdade, eles são expressos em apenas cerca de 2 a 4% dos indivíduos. Entre homozigotos e heterozigotos compostos, o início ocorre tipicamente na infância e os sintomas costumam ser graves.

Fatores precipitantes

Existem vários fatores precipitantes, tipicamente acelerando a síntese de heme acima da capacidade catalítica da enzima deficiente. Ocorre acúmulo dos precursores da porfirina PBG e ALA ou, no caso da porfiria por deficiência de ALAD, apenas de ALA.

As crises provavelmente resultam de fatores múltiplos, às vezes não identificáveis. Os fatores desencadeadores identificados incluem

  • Alterações hormonais em mulheres

  • Fármacos

  • Baixo teor calórico, dietas pobres em carboidratos

  • Álcool

  • Exposição a solventes orgânicos

  • Infecções e outras doenças

  • Cirurgia

  • Estresse emocional

Os fatores hormonais são importantes. As mulheres apresentam maior tendência a crises do que os homens, em particular durante os períodos de mudanças hormonais (p. ex., fase luteal do ciclo menstrual, durante uso de contraceptivos orais, nas primeiras semanas da gestação e logo após o parto). No entanto, a gestação não é contraindicada.

Outros fatores incluem fármacos (como barbitúricos, hidantoínas, outros anticonvulsivantes e antibióticos à base de sulfonamida — ver tabela Fármacos e porfiria Fármacos e porfiria* Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ) e hormônios reprodutivos (progesterona e esteroides relacionados), em particular aqueles que induzem a sintase ALA hepática e enzimas do citocromo P450. As crises costumam ocorrer até 24 horas após a exposição ao fármaco precipitante.

A exposição à luz solar precipita os sinais e sintomas cutâneos da porfiria variegada e da coproporfiria hereditária.

Tabela
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Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas de porfirias agudas envolvem sistema nervoso, abdome ou ambos (neurovisceral). As crises se desenvolvem em horas ou dias e podem durar até várias semanas. A maioria dos portadores de genes apresenta poucas crises durante a vida, se houver alguma. Outros apresentam sintomas reincidentes. Em mulheres, as crises recorrentes geralmente coincidem com fase luteal do ciclo menstrual.

Crise de porfiria aguda

Constipação intestinal, fadiga, irritabilidade e insônia tipicamente precedem uma crise aguda. Os sintomas mais comuns de uma crise são dor abdominal e vômito. A dor pode ser excruciante e desproporcional a dor abdominal ou outros sinais físicos. As manifestações abdominais podem resultar de efeitos nos nervos viscerais ou da isquemia local por vasoconstrição. Como não há inflamação, o abdome não é doloroso e não há sinais peritoneais. A temperatura e a contagem de leucócitos estão normais ou apenas ligeiramente aumentadas. A distensão intestinal pode ocorrer como resultado do íleo paralítico. A urina é vermelha ou vermelho-amarronzada e positiva para porfobilinogênio durante a crise.

Todos os componentes do sistema nervoso periférico e o sistema nervoso central podem estar envolvidos. A neuropatia motora é comum nas crises graves e prolongadas. A fraqueza muscular geralmente inicia-se nas extremidades, mas pode envolver qualquer neurônio motor ou par craniano e evoluir para tetraplegia. O envolvimento bulbar pode causar insuficiência respiratória.

O envolvimento do sistema nervoso central pode causar convulsões ou distúrbios mentais (p. ex., apatia, depressão, agitação, psicose franca, alucinações). Convulsões, comportamento psicótico e alucinações podem decorrer ou serem exacerbadas por hiponatremia e hipomagnesemia, que também contribuem para arritmias. A hiponatremia pode ocorrer durante uma crise aguda devido ao excesso de vasopressina (liberação de hormônio antidiurético [ADH]) e/ou administração de soluções hipotônicas IV (5% ou 10% de dextrose na água), uma terapia padrão para crises agudas.

O excesso de catecolaminas geralmente causa inquietação e taquicardia. Raramente, arritmias induzidas por catecolaminas causam morte súbita. A hipertensão lábil, com aumento transitório da pressão arterial, pode causar alterações vasculares, evoluindo para hipertensão irreversível se não for tratada. Doença renal crônica na porfiria aguda é multifatorial; a hipertensão aguda (possivelmente levando à hipertensão crônica) é, provavelmente, o principal fator precipitante.

Sintomas subagudos e crônicos

Alguns pacientes apresentam sintomas prolongados de menor intensidade (p. ex., obstipação, fadiga, cefaleia, dores no dorso ou coxas, parestesias, taquicardia, dispneia, insônia, depressão, ansiedade ou outras alterações do humor, convulsões). Os sintomas crônicos entre as crises provavelmente ocorrem na maioria dos pacientes, sendo a dor o sintoma mais frequente. Muitos pacientes têm sintomas diariamente.

Sintomas cutâneos na porfiria variegada e na coproporfiria hereditária

Pele frágil e erupções bolhosas podem ocorrer nas áreas expostas ao sol, mesmo na ausência de sintomas neuroviscerais. Muitas vezes, os pacientes não estão cientes da conexão com a exposição ao sol. As manifestações cutâneas são idênticas às da porfiria cutânea tardia Porfiria cutânea tardia A porfiria cutânea tardia é uma porfiria hepática comparativamente comum, afetando principalmente a pele. Hepatopatia também é comum. A PCT ocorre por causa de uma deficiência hepática adquirida... leia mais Porfiria cutânea tardia ; lesões tipicamente ocorrem na porção dorsal das mãos e antebraços, face, orelhas e pescoço.

Manifestações tardias das porfirias agudas

Envolvimento motor durante as crises agudas pode causar fraqueza persistente e atrofia muscular durante as crises. Cirrose, carcinoma hepatocelular, hipertensão arterial sistêmica e comprometimento renal tornam-se mais comuns após a meia-idade na porfiria intermitente aguda e, possivelmente, também na porfiria variegada e coproporfiria hereditária, especialmente nos pacientes com crises anteriores de porfiria.

Diagnóstico

  • Exame de urina para porfobilinogênio (PBG)

  • Se os resultados da urina forem positivos, determinação quantitativa de ALA e PBG

  • Para a confirmação da porfiria intermitente aguda, dosar a atividade da deaminase PBG nos eritrócitos

  • Análise genética se o tipo deve ser identificado

Crise aguda

É comum haver diagnóstico errôneo em razão de a crise aguda ser confundida com outras causas de abdome agudo Dor abdominal aguda A dor abdominal é comum e geralmentesem maiores consequências. A dor abdominal aguda e intensa, entretanto, é quase sempre um sintoma de doença intra-abdominal. Pode ser a única indicação de... leia mais (às vezes levando a cirúrgicas desnecessárias) ou com doenças neurológicas ou mentais primárias. Entretanto, em um paciente diagnosticado previamente como portador do gene ou com história familiar positiva, deve-se suspeitar de porfiria. Ainda assim, em portadores genéticos conhecidos, outras causas devem ser consideradas.

Urina avermelhada ou vermelho-amarronzada, ausente antes do início dos sintomas, é um sinal importante e presente durante as crises completas. Uma amostra de urina deve ser examinada em pacientes com dor abdominal de causa desconhecida, em especial se apresentarem constipação intestinal grave, vômitos, taquicardia, fraqueza muscular, envolvimento bulbar ou sintomas mentais.

Se houver suspeita de porfiria, realiza-se a análise de PBG urinário utilizando-se uma rápida determinação qualitativa ou semiquantitativa. Resultado positivo ou alta suspeita clínica tornam necessárias medidas quantitativas de ALA e PBG, de preferência obtidas da mesma amostra. Concentrações de PBG e ALA > 5 vezes os valores normais indicam crise aguda de porfiria, a menos que o paciente seja portador do gene com excreção aumentada de precursores de porfirina, mesmo durante a fase latente da doença.

Se PBG e ALA urinários forem normais, deve-se considerar uma alternativa diagnóstica. Medição das porfirinas totais urinárias e perfis de cromatografia líquida de alto desempenho dessas porfirinas são úteis. ALA urinária elevada e coproporfirina com PBG normal ou ligeiramente alto sugerem envenenamento por chumbo Intoxicação por chumbo A intoxicação pelo chumbo frequentemente causa no início discretos sintomas, mas pode haver encefalopatia ou dano irreversível ao órgão, resultando comumente em deficiência cognitiva em crianças... leia mais , porfiria por deficiência de ALAD ou tirosinemia hereditária tipo 1. Análise de amostra de urina de 24 horas não é necessária. Em vez dela, utiliza-se uma amostra randômica de urina e as concentrações de PBG e ALA são corrigidas para diluição, relacionando a concentração de creatinina da amostra.

Dosar os eletrólitos, inclusive magnésio. Pode haver hiponatremia em decorrência de vômitos e diarreia excessivos, após reposição de líquidos hipotônicos ou por causa da síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético Síndrome de secreção inapropriada de ADH (antidiuretic hormone) A hiponatremia é a redução da concentração plasmática de sódio para 136 mEq/L ( leia mais (SIADH).

Determinação do tipo de porfiria aguda

Considerando-se que o tratamento não depende do tipo de porfiria aguda, a identificação do tipo específico é válida principalmente para identificação de parentes portadores do gene. Quando o tipo e a mutação já são conhecidos em virtude de exames prévios de parentes, o diagnóstico está claro, mas deve ser confirmado por análise genética.

A atividade das enzimas ALAD e PBG nas células dos eritrócitos é facilmente mensurável e pode ser útil para estabelecer o diagnóstico na porfiria por deficiência de ALAD e porfiria intermitente aguda, respectivamente. Níveis de desaminase PBG nos eritrócitos que são cerca de 50% do normal sugerem porfiria intermitente aguda.

Se não houver história familiar para orientar o diagnóstico, as diferentes formas de porfiria aguda são diferenciadas pelos padrões característicos de acúmulo e excreção de porfirinas (e precursores) no plasma, na urina e nas fezes. Quando a análise da urina revela concentrações elevadas de ALA e PBG, as porfirinas fecais devem ser medidas. Porfirinas fecais costumam estar normais ou minimamente aumentadas na porfiria intermitente aguda, mas elevadas na coproporfiria hereditária e na porfiria variegada. Em geral, esses marcadores não estão presentes na fase quiescente da doença. Pode-se utilizar emissão fluorescente plasmática após excitação com banda Soret de luz (~410 nm) para diferenciar coproporfiria hereditária e porfiria variegada, que têm diferentes emissões de pico.

Estudos familiares nas porfirias agudas

Filhos de portadores do gene para uma forma autossômica dominante da porfiria aguda (porfiria intermitente aguda, coproporfiria hereditária, porfiria variegada) têm 50% de risco de herdar a doença. Em comparação, filhos de pacientes com porfiria por deficiência de ALAD (herança autossômica recessiva) são portadores obrigatórios, mas é muito improvável que desenvolvam a doença clínica. Como o diagnóstico precoce e a orientação reduzem o risco de morbidade, as crianças das famílias afetadas devem ser avaliadas antes do início da puberdade. Exames genéticos são utilizados se a mutação causadora tiver sido identificada no caso índice. Se não, medem-se os níveis persistentes de enzimas nos eritrócitos ou leucócitos. A analise gênica pode ser utilizada para o diagnóstico in utero (usando amniocentese ou amostra de vilo coriônico), mas raramente é indicada em virtude do prognóstico favorável da maioria dos portadores do gene.

Prognóstico

Avanços em cuidados médicos e autocuidados melhoraram o prognóstico das porfirias agudas para pacientes sintomáticos. Ainda assim, alguns desenvolvem crises reincidentes ou doença progressiva com paralisia permanente e insuficiência renal. Além disso, necessidade frequente de analgésicos opioides pode levar à dependência de opioides.

Tratamento

  • Se possível, eliminar os gatilhos

  • Glicose (por via oral ou IV)

  • Heme IV

O tratamento do ataque agudo de todas as porfirias agudas é essencialmente idêntico. Possíveis gatilhos (p. ex., abuso excessivo de álcool, fármacos) são identificados e eliminados. A menos que a crise seja leve, o paciente é hospitalizado em um quarto escuro, silencioso e privativo. Frequência cardíaca, pressão arterial e equilíbrio hidroeletrolítico são monitorados. Monitoramento contínuo do estado neurológico, função vesical, função e reflexo de músculos e tendões, função respiratória e saturação de oxigênio. Tratam-se os sintomas (p. ex., dor, vômitos) são com fármacos não porfirinogênicos, conforme necessário (ver tabela Fármacos e porfiria Fármacos e porfiria* Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ).

Dextrose, 300 a 500 g/dia, regula para baixo a sintase da ALA hepática (ALAS 1) e alivia os sintomas. Dextrose pode ser administrada por via oral se o paciente não apresentar vômitos; caso contrário, é administrada IV. O regime comum é 3 L de solução de dextrose a 10%, determinado por um acesso venoso central ao longo de 24 horas (125 mL/h). Mas para evitar a hidratação excessiva com consequente hiponatremia, em vez disso, 1 L de solução de glicose a 50% pode ser utilizado.

Heme IV é mais eficaz que a glicose e deve ser administrado imediatamente para crises graves, desequilíbrio eletrolítico ou fraqueza muscular. O heme habitualmente resolve os sintomas em 3 a 4 dias. Se o tratamento com heme for postergada, a lesão dos nervos é mais grave e a recuperação mais lenta e, possivelmente, incompleta. O heme está disponível nos EUA como hematina liofilizada para ser reconstituída com água estéril. A dose é de 3 a 4 mg/kg, IV, uma vez ao dia, por 4 dias. Uma alternativa é arginato heme, que é dado na mesma dose, exceto que é diluído em dextrose a 5% ou salina seminormal ou quarto normal. Hematina e arginato do heme podem causar trombose e/ou tromboflebite venosa. O risco desses efeitos adversos parece ser menor se o heme é administrado ligado à albumina do soro humano. Essa ligação também diminui a taxa de desenvolvimento de agregados de hematina. Assim, a maioria das autoridades recomenda a administração de hematina ou arginato do heme com albumina do soro humano.

Crises recorrentes

Em pacientes com crises recidivantes intensas, que apresentam risco de lesão renal ou lesões neurológicas permanentes, uma opção é o transplante de fígado Transplante de fígado O transplante de fígado é o 2º tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) As indicações de transplante hepático são Cirrose (70% dos transplantes... leia mais . O transplante hepático bem-sucedido leva à cura permanente da porfiria intermitente aguda. A deficiência de PBD desaminase hepática é corrigida com transplante hepático, resultando na estabilização bioquímica (normalização dos níveis de PBG e ALA) e dos sintomas (1 Referências sobre tratamento Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ). A experiência clínica com transplante hepático para a porfiria intermitene aguda se limitou ao relato de 14 casos, com sobrevida semelhantes à do transplante por outras indicações; a sobrevida aos 3 meses foi de 93% e aos 5 anos a sobrevida foi de 77%. Não há relatos de transplante hepático para a coproporfiria hereditária. Uma criança com porfiria deficiente de ALAD passou por transplante de fígado com diminuição das hospitalizações, mas sem melhora dos marcadores bioquímicos (2 Referências sobre tratamento Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ).

Embora não sejam reconhecidas na diretriz prática da Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guideline como uma indicação distinta para o transplante hepático, as porfirias hepáticas pertencem com propriedade às distúrbios metabólicos de origem hepática com manifestações sistêmicas. Na ausência de exceções padronizadas no MELD (Model for End-Stage Liver Disease), o transplante hepático para a porfiria intermitente aguda dependeria de uma petição ao comitê de revisão regional da região da UNOS (United Network for Organ Sharing) do centro de transplante.

Pacientes com porfirias agudas não devem ser doadores de fígado mesmo que o fígado possa parecer estruturalmente normal (sem cirrose) porque os receptores sem porfiria diagnosticada anteriormente desenvolveram síndromes de porfiria aguda; esse desfecho ajudou a estabelecer que as porfirias agudas são doenças hepáticas. O transplante renal Transplante de rim O transplante renal é o tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) A indicação primária para o transplante renal é Insuficiência renal terminal... leia mais , com ou sem o transplante simultâneo do fígado, deve ser considerado para os pacientes com doença ativa e insuficiência renal terminal porque há risco considerável de progressão das lesões neurais com o início da diálise.

Referências sobre tratamento

  • 1. Dowman JK, Gunson BK, Mirza DF, et al: Liver transplant for acute intermittent porphyria is complicated by a high rate of hepatic artery thrombosis. Liver Transpl 18: 195–200, 2012. doi: 10.1002/lt.22345.

  • 2. Thunell S, Henrichson A, Floderus Y, et al: Liver transplantation in a boy with acute porphyria due to aminolaevulinate dehydratase deficiency. Eur J Clin Chem Clin Biochem 30: 599–606, 1992

Prevenção

Os portadores de porfíria aguda devem evitar os seguintes fatores:

As dietas para obesidade devem causar perda gradual de peso e ser adotadas apenas durante os períodos de remissão. Portadores da porfiria variegada ou coproporfiria hereditária devem reduzir a exposição ao sol; filtros solares que bloqueiam a exposição aos raios ultravioleta B são ineficazes, mas óxido de zinco opaco ou dióxido de titânio são benéficos. Associações de suporte, como a American Porphyria Foundation e a European Porphyria Network, podem fornecer informações por escrito e aconselhamento direto.

Deve-se identificar proeminentemente os pacientes no prontuário médico como portadores e eles devem levar ou usar um cartão contendo aviso sobre o estado de portador e as precauções que devem ser observadas.

Uma dieta rica em carboidratos pode reduzir o risco de crises agudas. Alguns pacientes podem às vezes tratar crises agudas leves aumentando a ingestão de dextrose ou glicose. A utilização prolongada deve ser evitada para diminuir o risco de obesidade e cáries dentais.

A hipertensão crônica deve ser tratada Tratamento Hipertensão é a elevação sustentada em repouso da pressão arterial sistólica (≥ 130 mmHg), diastólica (≥ 80 mmHg) ou de ambas. A hipertensão de causa desconhecida, classificada como primária... leia mais Tratamento agressivamente (utilizando fármacos seguros) para prevenir lesão renal. Pacientes com evidências de função renal prejudicada são encaminhados ao nefrologista. Experiências informais recentes indicam que a tolvaptana, um bloqueador do receptor de vasopressina, é útil no tratamento da hiponatremia durante as crises.

A incidência de câncer hepatocelular é alta entre os portadores de porfiria aguda, especialmente em pacientes com doença ativa. Pacientes com > 50 anos devem realizar monitoramento uma ou duas vezes ao ano, incluindo avaliação da função hepática com ultrassonografia. A intervenção precoce pode ser curativa e aumentar a expectativa de vida.

Crises previsíveis ou recorrentes

Pacientes que apresentam crises reincidentes e previsíveis (tipicamente mulheres com crises relacionadas ao ciclo menstrual) podem se beneficiar de pílulas ou tratamento profilático com heme administrado pouco antes do início esperado (1 Referências sobre prevenção Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ). Não há esquema padronizado; deve-se consultar um especialista. Crises pré-menstruais frequentes em algumas mulheres são interrompidas pela administração de análogo do GnRH mais uma baixa dose de estrogênio. Às vezes, baixas doses de contraceptivos orais são utilizados com sucesso, mas o componente de progestágeno tende a exacerbar a porfiria.

Duas terapias moleculares emergentes prometem diminuir as crises. O givosiran é um pequeno RNA de interferência (siRNA) que infrarregula a atividade do ALAS-1 nos hepatócitos. Em um ensaio clínico de fase 1, o givosiran resultou em resposta bioquímica mensurável, além de diminuição da frequência/gravidade das crises agudas, hospitalizações e terapia IV com heme (2 Referências sobre prevenção Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ). Um ensaio clínico de fase 3, maior, está em andamento. A introdução do RNA mensageiro (RNAm) do tipo selvagem para porfirinogênio deaminase H nos hepatócitos a fim de aumentar os níveis da enzima é outra abordagem que demonstrou ser promissora em estudos pré-clínicos (3 Referências sobre prevenção Porfirias agudas resultam da deficiência de certas enzimas na via biossintética do heme, levando ao acúmulo dos precursores de heme que causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas... leia mais ).

Referências sobre prevenção

Pontos-chave

  • As porfirias agudas causam crises intermitentes de dor abdominal e sintomas neurológicos; alguns tipos também têm manifestações cutâneas que são desencadeadas pela exposição ao sol.

  • As crises têm muitos gatilhos, incluindo hormônios, fármacos, dietas de baixa caloria e pobres em carboidratos e ingestão de álcool.

  • As crises normalmente envolvem dor abdominal intensa (com um abdome não sensível) e vômitos; qualquer componente do sistema nervoso periférico e central podem ser afetados, mas fraqueza muscular é comum.

  • A urina costuma ser vermelho-amarronzada durante a crise.

  • Fazer exame de urina qualitativo para porfobilinogênio (PBG) e confirmar o resultado positivo pela dosagem quantitativas de ácido delta-aminolevulínico (ALA) e PBG.

  • Tratar crises agudas com dextrose oral ou IV e, para crises graves, heme IV.

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