Lipídios são gorduras absorvidas dos alimentos ou sintetizadas pelo fígado. Os triglicerídios e o colesterol contribuem para a maioria das doenças, apesar de todos os lipídios serem fisiologicamente importantes.
O colesterol é um constituinte onipresente das membranas celulares, esteroides, ácidos biliares e moléculas de sinalização.
Os triglicerídeos armazenam a energia primariamente nos adipócitos e nas células musculares.
As lipoproteínas são estruturas esféricas hidrofílicas contendo proteínas de superfície (apoproteínas ou apolipoproteínas) que são cofatores e ligantes das enzimas que processam os lipídios (ver tabela Principais apoproteínas e enzimas importantes no metabolismo lipídico).
Todos os lipídios são hidrofóbicos e, em grande parte insolúveis no sangue, de modo que precisam de transporte dentro das lipoproteínas. As lipoproteínas são classificadas de acordo com seu tamanho e densidade (definidos pela relação entre lipídios e proteínas) e são importantes porque as altas concentrações de LDL e as baixas concentrações de HDL são os principais fatores de risco de doença cardíaca aterosclerótica.
Dislipidemia é a elevação do colesterol e/ou triglicerídeos no plasma, ou a diminuição dos níveis de HDL-C que contribuem para o desenvolvimento de aterosclerose.
Principais apoproteínas e enzimas importantes no metabolismo lipídico
Componente | Localização | Função |
|---|---|---|
Apoproteínas | ||
Apo A-I | HDL | Principal componente da partícula de HDL |
Apo A-II | HDL | Componente da partícula de HDL |
Apo A-V | HDL (principalmente), VLDL, quilomícrons | Cofator LPL para lipólise dos triglicerídios |
Apo B-100 | VLDL, IDL, LDL, Lp(a) | Ligante do receptor de LDL |
Apo B-48 | Quilomícrons | Principal componente dos quilomícrons |
Apo C-II | Quilomícrons, VLDL, HDL | Cofator de LPL |
Apo C-III | Quilomícrons, VLDL, HDL | Inibe LPL |
Apo E | Quilomícrons, remanescentes, VLDL, HDL | Ligante do receptor de LDL |
Apo (a) | Lp(a) | Componente da Lp(a) e ligações com partículas semelhantes ao LDL |
Enzimas | ||
ABCA1 | Dentro das células | Contribui para o transporte intracelular de colesterol para a membrana |
CETP | HDL | Intermediária no transporte de colesteriléster de HDL para VLDL |
LPL | Endotélio | Hidrolisa triglicéridos dos quilomícrons e VLDL para liberar ácidos graxos livres |
LCAT | HDL | Esterifica o colesterol livre para o transporte na HDL |
ABCA1 = transportador de cassete de ligação à adenosina trifosfato (ATP) A1; apo = apoproteína; CETP = proteína de transferência de éster de colesteril; HDL = lipoproteína de alta densidade; IDL = lipoproteína de densidade intermediária; LCAT = lecitina-colesterol aciltransferase; LDL = lipoproteína de baixa densidade; LPL = lipoproteína lipase; Lp(a) = lipoproteína (a); TG = triglicerídeos; VLDL = lipoproteína de densidade muito baixa. | ||
Fisiologia do metabolismo lipídico
Os defeitos nas vias de síntese, processamento e depuração de lipoproteínas podem causar o acúmulo de lipídios aterogênicos no plasma e no endotélio.
Metabolismo de lipídios exógenos (alimentares)
Mais de 95% dos lipídios alimentares são
Triglicerídeos (TGs)
O restante dos cerca de 5% dos lípidos alimentares são
Colesterol (presente nos alimentos como colesterol esterificado)
Vitaminas lipossolúveis
Ácidos graxos livres
Fosfolipídios
O metabolismo dos triglicerídeos na dieta começa no estômago e no duodeno, onde os triglicerídeos são quebrados em monoglicerídeos (MGs) e ácidos graxos livres por lipase gástrica, emulsificação devido ao vigoroso peristaltismo gástrico e lipase pancreática. Os ésteres alimentares de colesterol são desesterificados em colesterol livre por esses mesmos mecanismos.
Monoglicerídios, ácidos graxos livres e colesterol livre são então solubilizados no intestino pelas micelas dos ácidos biliares, que os transportam para os vilos intestinais para serem absorvidos.
Uma vez absorvidos pelos enterócitos, são remontados em triglicerídeos e empacotados com colesterol em quilomícrons, a maior das lipoproteínas.
Os quilomícrons transportam triglicerídeos e colesterol alimentares dos enterócitos, através dos vasos linfáticos, para a circulação. Nos capilares dos tecidos adiposo e muscular, a apoproteína C II (apo C II) dos quilomícrons ativa a lipoproteína lipase (LPL) endotelial, que converte 90% dos triglicerídeos dos quilomícrons em ácidos graxos livres e glicerol, os quais são captados pelos adipócitos e pelas células musculares para utilização como fonte e armazenamento de energia.
Os remanescentes de quilomícrons, ricos em colesterol, circulam então de volta para o fígado, onde são removidos em um processo mediado pela apo E.
Metabolismo de lipídios endógenos
As lipoproteínas sintetizadas pelo fígado transportam os triglicerídeos e o colesterol endógenos. As lipoproteínas circulam continuamente pelo sangue até que os triglicerídeos contidos nelas sejam captados pelos tecidos periféricos ou as próprias lipoproteínas sejam removidas pelo fígado. Fatores que estimulam a síntese hepática de lipoproteínas geralmente causam elevações do colesterol e triglicerídeos no plasma.
As lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) contêm apoproteína B-100 (apo B), são sintetizadas no fígado e transportam triglicerídeos e colesterol para os tecidos periféricos. VLDL é a maneira como o fígado exporta excesso de triglicerídeos derivados de ácidos graxos livres no plasma e remanescentes de quilomícrons. A síntese da VLDL se eleva com o aumento dos ácidos graxos livres intra-hepáticos, como ocorre nas dietas ricas em gorduras e quando o tecido adiposo libera o excesso de ácidos graxos livres diretamente na circulação (p. ex., na obesidade, no diabetes mellitus descompensado). A Apo C-II na superfície da VLDL ativa a lipase de lipoproteína endotelial (LPL) para quebrar triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol, que são captados pelas células.
As lipoproteínas de densidade intermediária (IDL) são produtos do processamento de VLDL. As IDL são remanescentes de VLDL ricos em colesterol removidos pelo fígado ou metabolizados pela lipase hepática em LDL, que retêm a apo B 100.
As lipoproteínas de baixa densidade (LDL), produtos do metabolismo de VLDL e IDL, são as lipoproteínas mais ricas em colesterol. Cerca de 40 a 60% de todas as LDL são eliminadas pelo fígado em um processo mediado por apo B e receptores hepáticos de LDL. O restante é captado por receptores hepáticos e não hepáticos (scavenger) de LDL. Os receptores hepáticos de LDL são regulados negativamente pela chegada do colesterol ao fígado vindo dos quilomícrons e por aumento de gordura saturada alimentar; podem ser regulados positivamente pela redução da gordura alimentar e do colesterol. Os receptores scavenger não hepáticos, principalmente em macrófagos, captam o excesso de LDL não processada pelos receptores hepáticos. Monócitos migram para o espaço subendotelial onde se transformam em macrófagos; esses macrófagos captam LDL oxidada e formam células espumosas dentro das placas ateroscleróticas.
O tamanho das partículas de LDL varia de grande e flutuante a pequeno e denso. LDL pequena e densa é especialmente rica em ésteres de colesterol e está associada a distúrbios metabólicos como hipertrigliceridemia e resistência à insulina.
As lipoproteínas de alta densidade (HDL) são, inicialmente, lipoproteínas sem colesterol, sintetizadas tanto pelos enterócitos como pelo fígado. O metabolismo da HDL é complexo, mas um dos papéis dela é obter colesterol dos tecidos periféricos e de outras lipoproteínas e transportar para onde for mais necessário — outras células, outras lipoproteínas (utilizando a proteína de transferência de éster de colesteril [CETP]) e o fígado (para depuração). Seu efeito final é antiaterogênico.
O efluxo de colesterol livre das células é mediado pelo transportador de cassete de ligação à adenosina trifosfato (ATP) A1 (ABCA1), que se associa à apoproteína A-I (apo A-I) para produzir o HDL nascente. O colesterol livre da HDL nascente é então esterificado pela enzima lecitina-colesterol acil transferase (LCAT), produzindo HDL madura. Os níveis plasmáticos de HDL podem não representar completamente o transporte reverso do colesterol, e os efeitos protetores dos níveis mais altos de HDL também podem decorrer de propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias.
A lipoproteína (a)[Lp(a)] é semelhante à LDL que contém apopoproteína (a), caracterizada por regiões ricas em cisteína denominadas kringles. Uma dessas regiões é homóloga ao plasminogênio e acredita-se que inibe competitivamente a fibrinólise e, portanto, predispõe à formação de trombos. Dados, incluindo análises de randomização mendeliana, estudos de associação genômica ampla e grandes metanálises, apoiam uma relação causal entre níveis elevados de Lp(a) e aumento do risco cardíaco (1, 2, 3). Embora o mecanismo exato dos efeitos aterogênicos da Lp(a) não seja totalmente compreendido, acredita-se que ela promova inflamação e trombose (4, 5). As vias metabólicas de produção e depuração da Lp(a) não estão bem caracterizadas, mas suas concentrações aumentam em pacientes com nefropatia crônica, especialmente em pacientes em diálise (6, 7).
Referências
1. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC, et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med 2009;361(26):2518-2528. doi:10.1056/NEJMoa0902604
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301(22):2331-2339. doi:10.1001/jama.2009.801
3. Larsson SC, Gill D, Mason AM, et al. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cerebrovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation 2020;141(22):1826-1828. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045826
4. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol 2017;69(6):692-711. doi:10.1016/j.jacc.2016.11.042
5. Tsimikas S, Fazio S, Ferdinand KC, et al. NHLBI Working Group Recommendations to Reduce Lipoprotein(a)-Mediated Risk of Cardiovascular Disease and Aortic Stenosis. J Am Coll Cardiol 2018;71(2):177-192. doi:10.1016/j.jacc.2017.11.014
6. Hopewell JC, Haynes R, Baigent C. The role of lipoprotein (a) in chronic kidney disease. J Lipid Res 2018;59(4):577-585. doi:10.1194/jlr.R083626
7. Kronenberg F. Causes and consequences of lipoprotein(a) abnormalities in kidney disease. Clin Exp Nephrol 2014;18(2):234-237. doi:10.1007/s10157-013-0875-8
