Abordagem ao paciente com suspeita de disfunção metabólica hereditária

As disfunções presentes no período neonatal tendem a ser mais graves e muitas delas incluem

• Letargia

• Alimentação carente

• Vômitos

• Convulsões

As disfunções com apresentação tardia tendem a afetar o crescimento e desenvolvimento, porém também podem surgir vômitos, convulsões e fraqueza.

Retardo de crescimento sugere anabolismo diminuído ou catabolismo aumentado e pode ocorrer devido à pouca disponibilidade de substratos geradores de energia (p. ex., doença de armazenamento de glicogênio [DAG]) ou energia e utilização proteica ineficientes (p. ex., nas acidemias orgânicas ou defeitos no ciclo da ureia).

Retardo no desenvolvimento pode refletir um deficit energético crônico cerebral (p. ex., defeitos da fosforilação oxidativa), um deficiente suprimento cerebral de carboidratos necessários, que são substratos não energéticos (p. ex., falta da uridino-5′-difosfato galactose [UDP-galactose] na galactosemia não tratada), ou deficit crônico de aminoácidos cerebrais (p. ex., deficiência da tirosina, na fenilcetonúria).

Sintomas neuromusculares, como convulsão, fraqueza muscular, hipotonia, mioclonia, dor muscular, ataques súbitos ou coma, podem sugerir deficiência cerebral energética aguda (p. ex., convulsão hipoglicêmica na DAG tipo I e ataque súbito nos defeitos da fosforilação oxidativa mitocondrial), ou alterações musculares (p. ex., fraqueza muscular nas formas musculares da DAG). Os sintomas neuromusculares podem, também, refletir acúmulo cerebral de compostos tóxicos (p. ex., coma hiperamonêmico nos defeitos do ciclo da ureia) ou desarranjo tissular (p. ex., rabdomiólise e mioglobinúria em pacientes com hidroxiacil de cadeia longa, deficiência de desidrogenase ou formas musculares de DAG).

Malformação cerebral congênita pode refletir a diminuída disponibilidade de energia (p. ex., diminuído rendimento do ATP na deficiência da piruvato desidrogenase) ou precursores (p. ex., diminuição do colesterol na deficiência da 7-desidrocolesterol ou síndrome de Smith-LemLi-Opitz) durante o desenvolvimento fetal.

Sintomas autônomos podem resultar da hipoglicemia causada pelo aumento do consumo da glicose, pela diminuição de sua produção (p. ex., vômitos, diaforese, palidez e taquicardia na DAG ou intolerância à frutose hereditária) ou pela acidose metabólica (p. ex., vômitos, respiração de Kussmaul nas acidemias orgânicas). Algumas condições causam hipoglicemia e também acidose metabólica (isto é, na acidemia propiônica, o acúmulo da acil-CoA inibe a neoglicogênese e, portanto, leva à hipoglicemia e também à acidose metabólica).

Icterícia não fisiológica após o período neonatal reflete, geralmente, hepatopatias intrínsicas, especialmente quando acompanhada pela elevação das enzimas hepáticas, mas também pode ser devido a disfunções hereditárias do metabolismo (p. ex., galactosemia não tratada, intolerância à frutose hereditária, tirosinemia tipo I).

Odores não habituais dos líquidos orgânicos refletem acúmulo de compostos específicos (p. ex., cheiro de “pés suados” na acidemia isovalérica, cheiro de fumo adocicado na urina da doença de xarope de bordo, odor de rato ou de bolor na fenilcetonúria, odor de couve cozida na tirosinemia).

Mudanças na cor da urina quando exposta ao ar, em algumas disfunções (p. ex., marrom-escura na alcaptonúria, marrom-purpúrico na porfiria).

Organomegalia pode refletir falha na degradação de substratos, resultando em acúmulo do substrato na células dos órgãos (p. ex., hepatomegalia nas formas hepáticas da DAG e muitas doenças de armazenamento dos lisossomos, cardiomegalia na DAG tipo II).

Alterações oculares incluem catarata na deficiência de galactoquinase ou galactosemia clássica, oftalmoplegia e degeneração retiniana nos defeitos da fosforilação oxidativa.

Quando há suspeita de disfunção metabólica hereditária, os procedimentos de avaliação começam com uma revisão dos resultados do teste de triagem neonatal, que tipicamente incluem:

• Glicose

• Eletrólitos com cálculo do hiato aniônico

• Hemograma completo e esfregaço periférico

• Testes hepáticos

• Níveis de amônia

• Níveis séricos de aminoácidos

• Exame de urina

• Ácidos orgânicos urinários

As avaliações da glicose mostram a presença de hipo ou hiperglicemia, e devem ser relacionadas com as refeições (p. ex., hipoglicemia de jejum na DAG).

As avaliações eletrolíticas revelam acidose metabólica e presença ou ausência de um “ânion gap” (hiato aniônico); a acidose metabólica pode ser corroborada por gasometria arterial. A acidose não “ânion gap”ocorre em erros inatos que provocam lesão tubular renal (p. ex., galactosemia, e tirosinemia tipo I). A acidose “ânion gap” ocorre em erros inatos nos quais é típico o acúmulo de ácidos tituláveis, como acidemias metilmalônicas e propiônicas; pode, também, ser causada por acidose láctica (p. ex., na deficiência de piruvato descarboxilase ou deficiência de fosforilação oxidativa mitocondrial). Quando o “ânion gap” está elevado, deve-se obter os níveis de lactato e piruvato. O aumento da proporção lactato:piruvato diferencia os defeitos da fosforilação oxidativa das disfunções do metabolismo do piruvato, em que a proporção lactato:piruvato permanece normal.

A hemólise pode ser avaliada por hemograma completo, reticulócitos, alterações do leucograma (p. ex., algumas alterações da via pentose fosfato e DAG tipo Ib) e citopenia causada por acúmulo de metabólitos (p. ex., neutropenia na acidemia propiônica causada pelo acúmulo de propionilCoA).

Testes hepáticos revelam lesão e/ou disfunção hepatocelular (p. ex., na galactosemia não tratada, intolerância à frutose hereditária ou tirosinemia tipo I).

Os níveis de amônia estão elevados nos defeitos do ciclo da ureia e acidemias orgânicas, bem como nos defeitos na oxidação dos ácidos graxos.

A urinálise detecta cetonúria (presente em algumas formas de DAG e em muitas acidemias orgânicas); a ausência de cetonas na presença da hipoglicemia com ou sem acidose sugere um defeito na oxidação dos ácidos graxos ou hiperinsulinismo.

Testes mais específicos devem ser indicados quando ≥ 1 das triagens descritas anteriormente sugerirem uma doença metabólica hereditária. Os metabólitos dos carboidratos, mucopolissacárides e ácidos amino ou orgânicos podem ser medidos diretamente por cromatografia e espectrometria de massa. Testes quantitativos de aminoácidos séricos devem incluir um perfil das acilcarnitinas. Testes de ácidos orgânicos na urina devem incluir um perfil da acilglicina.

Depois que triagem e exames iniciais sugerem uma doença ou grupo de doenças, os exames confirmatórios tipicamente começam com o sequenciamento de genes para detectar uma das centenas de mutações conhecidas. Outros exames confirmatórios necessários menos frequentes incluem biópsia (p. ex., biópsia do fígado para diferenciar as formas hepáticas das GSDs de outros distúrbios associados à hepatomegalia, biópsia muscular para detectar fibras vermelhas esgarçadas na miopatia mitocondrial) e estudos enzimáticos (p. ex., utilizando sangue e células da pele para diagnosticar doenças do depósito lisossômico).

Exames de estimulação são utilizados criteriosamente para provocar sintomas, sinais ou mensurar anormalidades bioquímicas não detectáveis em estado normal. A necessidade do uso desses exames tem diminuído com a disponibilidade de métodos metabólicos altamente sensíveis, embora eles ainda sejam utilizados ocasionalmente. Exemplos incluem testes em jejum (p. ex., para provocar hipoglicemia em formas hepáticas de DAG), testes provocativos (p. ex., frutose para estimular sintomas na intolerância hereditária à frutose, o uso do glucagon nas formas hepáticas de DAG [o diagnóstico é sugerido se não houver resposta hiperglicêmica]), realizados com rigoroso controle e condições parar reverter os sinais e sintomas, além de estimulação fisiológica (p. ex., exercício, estresse para obter a produção de ácido láctico e outras deformidades nas formas musculares de DAG). Os testes de estímulo são frequentemente associados a um elemento de risco, de modo que devem ser realizados sob controle e com planejamento para reverter os sinais e sintomas.