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Hemofilia

Por

Joel L. Moake

, MD, Baylor College of Medicine

Última modificação do conteúdo jul 2018
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As hemofilias são distúrbios hemorrágicos hereditários comuns causados por deficiências dos fatores de coagulação VIII ou IX. A extensão da deficiência do fator determina a probabilidade e a gravidade da sangramento. Sangramento em tecidos profundos ou articulações normalmente se desenvolve dentro de horas após o trauma. O diagnóstico é suspeitado em paciente com PTT elevado e PT e contagem de plaquetas normais; isso se confirma por análises específicas do fator. O tratamento engloba a reposição do fator deficiente, se houver suspeita, confirmação ou probabilidade de sangramento agudo (p. ex., antes da cirurgia).

A hemofilia A (deficiência do fator VIII), que afeta cerca de 80% dos pacientes hemofílicos, e a hemofilia B (deficiência do fator IX) apresentam manifestações clínicas idênticas e anormalidades nos testes de triagem. Ambas são doenças genéticas ligadas ao X. Análises específicas do fator são necessárias para distingui-las.

Etiologia

A hemofilia consiste em distúrbio hereditário que resulta de mutações, deleções ou inversões afetando o gene do fator VIII ou IX. Como esses fatores estão localizados no cromossomo X, a hemofilia afeta quase exclusivamente homens. As filhas de homens hemofílicos são portadoras obrigatórias, mas os filhos são normais. Cada filho de uma portadora tem 50% de probabilidade de ter hemofilia e cada filha tem 50% de probabilidade de ser uma portadora.

Fisiopatologia

A hemostasia normal (ver figura Vias na coagulação sanguínea) requer níveis normais > 30% dos fatores VIII e IX. A maioria dos pacientes com hemofilia tem níveis < 5%; alguns pacientes gravemente comprometidos têm níveis muito baixos (< 1%). O nível funcional (atividade) do fator VIII ou IX na hemofilia A e B e, assim, na gravidade do sangramento, varia de acordo com a mutação específica no gene do fator VIII ou IX.

Vias de coagulação do sangue.

Vias de coagulação do sangue.

Os portadores têm, em geral, níveis em torno de 50%; raramente, a inativação aleatória de seu cromossomo X normal, no início da vida embrionária, resulta em um portador com níveis de fator VIII ou IX < 30%.

A maioria dos pacientes com hemofilia tratados no início dos anos de 1980 foi infectada pelo HIV como resultado da transfusão de concentrados de plasma ou dos fatores VII ou IX contaminados (antes da descoberta de inativadores virais eficazes). Pacientes ocasionais desenvolvem trombocitopenia imunitária secundária à infecção do HIV, que pode exacerbar o sangramento.

Sinais e sintomas

Pacientes com hemofilia sangram dentro dos tecidos (p. ex., hemartrose, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal). O sangramento pode ser imediato ou ocorrer lentamente, dependendo da extensão do trauma e nível do fator VIII ou fator IX no plasma. A dor acontece, com frequência, quando o sangramento começa, algumas vezes antes de se desenvolverem outros sinais. As hemartroses crônicas ou recorrentes podem causar sinovite e artropatia. Mesmo um balançar trivial da cabeça pode provocar sangramento intracraniano. Sangramento na base da língua pode ocasionar grave compressão da passagem de ar potencialmente fatal.

Na hemofilia leve (níveis dos fatores de 5 a 25% do normal), sangramento excessivo pode ocorrer após cirurgia ou extração de dente.

Hemofilia moderada (níveis dos fatores de 1 a 5% do normal) quase sempre causa sangramento após trauma mínimo.

Hemofilia grave (nível < 1% do normal do fator VIII ou IX) causa sangramento grave durante a vida, começando geralmente logo depois do nascimento (p. ex., hematoma no couro cabeludo após nascimento ou sangramento excessivo após circuncisão).

Diagnóstico

  • Contagem de plaquetas, PT, PTT, análise dos fatores VIII e IX

  • Às vezes, atividade do fator de Willebrand, antígeno e composição multimérica

Suspeita-se de hemofilia em pacientes com sangramento recidivante, hemartrose inexplicável ou PTT prolongado. Se houver suspeita de hemofilia, obtêm-se PTT, PT, contagem de plaquetas e análises dos fatores VIII e IX. Na hemofilia, o PTT é prolongado, mas PT e contagem de plaquetas são normais.

As análises dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia. Como os níveis do fator VIII podem também estar reduzidos na doença de von Willebrand (DVW), a atividade do fator de von Willebrand (FVW), o antígeno e a composição multimérica são dosados em pacientes com hemofilia A recentemente diagnosticada, em particular se a doença for leve e a história familiar indicar que os membros masculinos e femininos da família estão afetados. Determinar se uma mulher é a verdadeira portadora da hemofilia A é possível, algumas vezes, pela dosagem do nível do fator VIII. De forma similar, a dosagem do nível do fator IX identifica, com frequência, um portador de hemofilia B.

A análise da reação em cadeia de polimerase (PCR, polymerase chain reaction) do DNA que compreende o gene do fator VIII, disponível em centros especializados, pode ser utilizada para o diagnóstico pré-natal do estado de portadora de hemofilia A e para o diagnóstico de hemofilia por amostra do vilo coriônico em 12 semanas ou amniocentese em 16 semanas. Esses procedimentos têm risco de aborto de 0,5 a 1%.

Após a exposição repetida à reposição do fator VIII ou IX, cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave e 3% com hemofilia B produzem isoanticorpos (aloanticorpos) contra o fator VIII ou IX que inibem a atividade coagulante de qualquer fator VIII ou IX adicional transfundido. Assim, os pacientes devem ser examinados em busca de isoanticorpos (p. ex., pela dosagem do grau de diminuição de PTT imediatamente após a mistura do plasma do paciente com volume igual de plasma normal e, então, pela repetição da dosagem após incubação por 1 h), em especial antes de procedimento eletivo que requeira terapia de reposição. Se existirem isoanticorpos, seus níveis podem ser determinados pela análise da extensão da inibição do fator VIII pelas diluições seriais do plasma do paciente.

Dicas e conselhos

  • Como os níveis do fator VIII também podem estar reduzidos na doença de Willebrand, medir a atividade do fator de von Willebrand (FVW), antígeno e composição multimérica em pacientes com hemofilia A recém-diagnosticada.

Prevenção

Deve-se identificar os membros de famílias que são portadores para que possam receber orientação genética.

Para prevenir sangramento, os pacientes devem evitar ácido acetilsalicílico e os aine (ambos inibem a função plaquetária). O cuidado dental regular é essencial, de modo que as extrações dentárias e outras cirurgias odontológicas possam ser evitadas. Os fármacos devem ser administrados via oral ou IV; injeções intramusculares podem causar hematomas.

Os pacientes com hemofilia devem ser vacinados contra hepatite B.

Tratamento

  • Reposição do fator deficiente

  • Às vezes, antifibrinolíticos

Se os sintomas sugerirem sangramento, o tratamento deve começar imediatamente, mesmo antes de estarem completos os testes de diagnóstico. Por exemplo, o tratamento para cefaleia que pode indicar hemorragia intracraniana deve começar antes de o exame por TC estar concluído.

A reposição do fator deficiente é o tratamento primário.

Em hemofilia A, o nível do fator VIII deve estar aumentado temporariamente em

  • Cerca de 30% do normal para evitar sangramento após extração de dente ou para interromper hemorragia articular incipiente

  • 50% do normal se já houver evidência de sangramento em grande articulação ou intramuscular

  • 100% do normal antes de cirurgia grande ou em caso de sangramento intracraniano, intracardíaco ou potencialmente fatal

As infusões repetidas em 50% da dose inicial calculada devem ser administradas a cada 8 a 12 h para manter os níveis > 50% durante 7 a 10 dias após cirurgia grande ou hemorragia com risco de morte. Cada U/kg do fator VIII aumenta o nível deste em cerca de 2%. Dessa maneira, para elevar o nível de 0 para 50%, são necessárias aproximadamente 25 U/kg.

O fator VIII pode ser administrado como fator VIII concentrado purificado, que é derivado de doadores múltiplos. Ele é submetido à inativação viral, mas pode não eliminar o parvovírus ou o vírus da hepatite A. O fator VIII recombinante é livre de vírus e é normalmente preferido, a menos que pacientes já sejam soropositivos para HIV ou vírus da hepatite B ou C.

Na hemofilia B, o fator IX pode ser administrado como um produto viral desativado purificado ou recombinante a cada 24 h. Os níveis-alvo de correção do fator são os mesmos da hemofilia A. No entanto, para atingi-los, a dose deve ser maior do que em hemofilia A porque o fator IX é menor que o fator VIII e, em contraposição ao VIII, tem distribuição extravascular extensa.

O plasma fresco congelado contém fatores VIII e IX. Contudo, a menos que seja efetuada a plasmaférese total, em geral ele não pode ser administrado em quantidade suficiente aos pacientes com hemofilia grave para aumentar as concentrações do fator VIII ou IX a níveis que evitem ou controlem o sangramento. O plasma fresco congelado só deve, então, ser utilizado se a terapia de reposição rápida for necessária, caso o fator concentrado esteja indisponível ou que o paciente tenha coagulopatia que ainda não esteja precisamente definida.

Uma proteína recombinante de fusão do fator Fc-VIII (1), uma proteína recombinante de fusão do fator IX-Fc (2), um fator VIII recombinante ligado ao polietilenoglicol (3) e um fator IX peguilado (4) todos têm tempos de sobrevida in vivo mais prolongado e foi descrito que controlam o sangramento na hemofilia A e B.

Na hemofilia A, o emicizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante biespecífico que se liga tanto ao fator IX como ao fator X, ligando-os a um complexo ativo do tipo fator X-ase que elimina a necessidade do fator VIII e pode ser um tratamento eficaz para a hemofilia A (5).

Novos medicamentos em fase de ensaios clínicos para hemofilia A ou B são o fitusiran e o concizumabe (6, 7). O fitusiran é um pequeno RNA inibitório que elimina a produção da proteína anticoagulante natural, a antitrombina. O concizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado que bloqueia o inibidor da via do fator tecidual (IVFT), outra proteína natural anticoagulante e, portanto, aumenta a produção de trombina na hemofilia A e B.

A terapia gênica usando o gene do fator VIII ou IX mediado pelo adenovírus também está em ensaios clínicos para o tratamento da hemofilia A ou B (8).

Tanto o FVW como o fator VIII são armazenados nos corpos de Weibel-Palade das células endoteliais, e secretados em resposta à estimulação das células endoteliais (9). A terapia adjuvante da hemofilia A leve ou moderada pode, portanto, conter os estímulo in vivo das células endoteliais do paciente com o análogo sintético da vasopressina DDAVP (deamino-D- arginine vasopressina, também conhecido como desmopressina). Como descrito para DVW, a desmopressina pode aumentar temporariamente os níveis do fator VIII. A resposta do paciente deve ser testada antes de a desmopressina ser utilizada terapeuticamente. Seu uso após trauma menor ou antes de cirurgia dentária eletiva pode requerer terapia de reposição. A desmopressina deve ser utilizada apenas para pacientes com hemofilia A leve (níveis do fator VIII basal 5%) que tiverem demonstrado responsividade.

Um agente antifibrinolítico (ácido (ε-aminocaproico, 2,5 a 4 g, VO, 4 vezes/dia, por uma semana, ou ácido tranexâmico, 1 a 1,5 g, VO, 3 ou 4 vezes/dia, por uma semana) também pode ser utilizado com uma terapia adjunta na hemofilia A ou B para evitar sangramento tardio após extração dental ou outro trauma da mucosa orofaríngea (p. ex., laceração da língua).

Referências sobre tratamento

  • 1. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant fator VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 123:317–325, 2014.

  • 2. Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al: Phase 3 study of recombinant fator IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 369:2313–2323, 2013.

  • 3. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al: Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 126:1078–1085, 2015.

  • 4. Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated fator IX in hemophilia B: A multinational randomized phase 3 trial. Blood 124:3880–3886, 2014.

  • 5. Nuto A, Yoshihashi K, Takeda M, et al: Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): Hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost 12:206–213, 2014.

  • 6. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 7. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 8. George LA: Hemophilia gene therapy comes of age. Blood Adv 1:2591–2599, 2017.

  • 9. Turner NA and Moake JL: O fator VIII é sintetizado nas células endoteliais humanas, empacotado nos corpos de Weibel-Palade e secretado ligado a cadeias ULFVW. PLoS ONEPLoS ONE 10(10): e0140740, 2015.

Pontos-chave

  • Hemofilias são doenças recessivas ligadas ao X da coagulação.

  • A hemofilia A (cerca de 80% dos pacientes) representa deficiência do fator VIII, e a hemofilia B representa deficiência do fator IX.

  • O sangramento acontece nos tecidos dos pacientes (p. ex., hemartroses, hematomas musculares, hemorragia retroperitoneal) depois de trauma mínimo; hemorragia intercraniana fatal pode ocorrer.

  • O PTT é prologado, mas o TAP e contagem plaquetária são normais; análises dos fatores VIII e IX determinam o tipo e a gravidade da hemofilia.

  • Pacientes com sangramento ou nos quais o sangramento é antecipado (p. ex., antes da cirurgia ou extração dentária) recebem um fator de substituição, preferencialmente com um produto recombinante; a dose depende das circunstâncias.

  • Cerca de 30% dos pacientes com hemofilia A grave que exigem infusões repetidas do fator VIII produzem anticorpos para o fator VIII.

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