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Anemia hemolítica autoimune

Por

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Última modificação do conteúdo jan 2017
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É causada por anticorpos que reagem com os eritrócitos em temperaturas 37°C (anemia hemolítica de anticorpos quentes) ou < 37°C (doença da aglutinina fria). A hemólise é normalmente extravascular. O teste direto da antiglobulina (Coombs direto) firma o diagnóstico e pode sugerir a causa. O tratamento depende da causa e pode incluir corticoides, esplenectomia, globulina imunitária IV, imunossupressores, abstenção de transfusões sanguíneas e remoção de fármacos.

Etiologia

A anemia hemolítica autoimune é causada por anomalias extrínsecas aos eritrócitos.

Anemia hemolítica por anticorpos quentes

É a forma mais comum de anemia hemolítica autoimune (AHAI); é mais comum entre as mulheres. Os autoanticorpos nesse tipo de anemia, em geral, reagem a temperaturas 37°C. AHAI pode ser classificada como

  • Primária (idiopática)

  • Secundária (ocorre associada a algumas doenças subjacentes como LES, linfoma, leucemia linfocítica crônica ou após o uso de certos fármacos)

Alguns fármacos (p. ex., alfa metildopa, levodopa — Fármacos que podem causar anemia hemolítica de anticorpos quentes) estimulam a produção de anticorpos contra os antígenos Rh (AHAI do tipo alfa-metildopa). Outros fármacos estimulam a produção de autoanticorpos contra o complexo antibiótico-eritrócitos-membrana como parte de um mecanismo de hapteno transitório; o hapteno pode ser estável (p. ex., alta dose de penicilina, cefalosporinas) ou instável (p. ex., quinidina, sulfonamidas).

Na anemia hemolítica por anticorpos quentes, a hemólise é primariamente esplênica e não decorre de lise direta dos eritrócitos. É quase sempre grave e pode ser fatal. A maioria dos autoanticorpos na anemia hemolítica quente é IgG. A maioria é pan-aglutinina e tem especificidade limitada.

Doença da aglutinina fria

A doença da crioaglutinina (doença de anticorpos frios) é causada por autoanticorpos que reagem a temperaturas < 37 °C. As causas incluem

  • Infecções (especialmente pneumonia por micoplasma ou mononucleose infecciosa)

  • Distúrbios linfoproliferativos (anticorpos são geralmente direcionados contra o antígeno I)

  • Idiopática (geralmente associada a uma população de células B clonais)

As infecções podem causar doença aguda, ao passo que a doença idiopática (a forma comum em adultos mais velhos) tende a ser crônica. A hemólise acontece, em sua maior parte, no sistema fagocítico mononuclear extravascular hepático e esplênico. A anemia é normalmente leve (Hb > 7,5 g/dL). Os autoanticorpos em doença da aglutinina fria são, em geral, IgM. Quanto mais alta a temperatura (i.e., temperatura do corpo mais próxima ao normal), na qual esses anticorpos reagem com os eritrócitos, maior a hemólise.

Hemoglobinúria paroxística ao frio

A hemoglobinúria paroxística ao frio (HPF); síndrome de Donath-Landsteiner) é um tipo raro de doença da aglutinina fria. HPF é mais comum nas crianças. A hemólise resulta da exposição ao frio, podendo até ser localizada (p. ex., ao beber água fria, lavar as mãos em água fria). Um anticorpo IgG liga-se ao antígeno P nos eritrócitos em baixas temperaturas e causa hemólise intravascular após o aquecimento. Isso ocorre, com mais frequência, em doenças virais não específicas ou sob outros aspectos em pacientes saudáveis, embora ocorra em pacientes com sífilis congênita ou adquirida. Gravidade e rapidez do desenvolvimento da anemia variam e podem ser fulminantes. Nas crianças, muitas vezes essa doença desaparece espontaneamente.

Tabela
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Fármacos que podem causar anemia hemolítica de anticorpos quentes

Mecanismo

Fármacos

Autoanticorpos antígenos Rh

Cefalosporinas

Diclofenaco

Ibuprofeno

Interferon alfa

Levodopa

Ácido mefenâmico

Alfa metildopa

Procainamida

Teniposida

Tioridazina

Tolmetina

Hapteno estável

Cefalosporinas

Fluoresceína sódica

Penicilinas

Tetraciclina

Tolbutamida

Hapteno instável ou mecanismo desconhecido

Ácido p-aminossalicílico

Anfotericina B

Antazolina

Cefalosporinas

Clorpropamida

Diclofenaco

Dietilestilbestrol

Doxepina

Hidroclorotiazida

Isoniazida

Probenecida

Quinidina

Quinina

Rifampina

Sulfonamidas

Tiopental

Tolmetina

Sinais e sintomas

Os sintomas da anemia hemolítica por anticorpos quentes tendem a ser decorrentes da anemia. Se a doença for grave, pode haver febre, dor no peito, síncope ou insuficiência cardíaca. Esplenomegalia leve é típica.

A doença da aglutinina fria apresenta-se como anemia hemolítica aguda ou crônica. Outros sintomas ou sinais criopáticos podem estar presentes (p. ex., acrocianose, fenômeno de Raynaud, alterações oclusivas associadas ao frio).

Os sintomas de HPF podem incluir dor forte em costas e pernas, cefaleia, vômito, diarreia e urina de cor marrom-escura; pode haver hepatoesplenomegalia.

Diagnóstico

  • Esfregaço de sangue periférico, contagem de reticulócitos, DHL

  • Teste direto de antiglobulina

Suspeitar de AHAI para qualquer paciente com anemia hemolítica (como sugerido pela existência de anemia e reticulocitose). O esfregaço de sangue periférico geralmente revela microesferócitos (e a contagem de reticulócitos será alta). Em geral, os exames laboratoriais sugerem hemólise extravascular (p. ex., hemossiderinúria ausente; níveis de haptoglobina próximos ao normal, ausência de esquistócitos na lâmina), exceto se a anemia for súbita e grave ou a causa for HPF. A esferocitose e a alta concentração de hemoglobina corpuscular média (CHGM) são típicas.

Esferócitos
Esferócitos
Com a permissão do editor. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

A AHAI é diagnosticada pela detecção de autoanticorpos mediante o teste direto de antiglobulina (prova de Coombs direta). A antiglobulina sérica é adicionada aos eritrócitos lavados do paciente; a aglutinação indica a presença de imunoglobulina ou complemento (C) ligado aos eritrócitos. Em geral, IgG está na anemia hemolítica de anticorpos quentes e C3 (C3b e C3d) na doença de anticorpos frios. O teste é 98% sensível para AHAI; falso-negativos podem ocorrer se a densidade do anticorpo for muito baixa ou se os autoanticorpos forem IgA ou IgM. Na maioria dos casos de AHAI quente, o anticorpo é uma IgG identificada apenas como panaglutinina, significando que a especificidade do antígeno ao anticorpo não pode ser determinada. Na AHAI fria, o anticorpo geralmente é uma IgM direcionada contra o carboidrato I/i na superfície dos eritrócitos. Normalmente pode-se determinar as titulações dos anticorpos, mas estas nem sempre se correlacionam com a atividade da doença.

O teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto) é um exame complementar que consiste em misturar o plasma do paciente com eritrócitos normais para determinar se esses anticorpos estão livres no plasma. Um teste de antiglobulina indireto positivo e um teste direto negativo geralmente indicam um anticorpo reagente causado por gestação, transfusões anteriores ou reação imunitária de lectina em vez da hemólise imunitária. Mesmo a identificação de anticorpos quentes não define a hemólise, pois 1/10.000 dos doadores normais de sangue apresentam exame com resultado positivo.

Teste direto da antiglobulina (Coombs direto).

Usa-se o teste direto da antiglobulina (Coombs direto) para determinar se existem anticorpos de ligação aos eritrócitos (IgG) ou ao complemento (C3) nas membranas dos eritrócitos. Os eritrócitos do paciente são incubados com anticorpos anti-IgG humana e C3. Se a IgG ou o C3 estiverem ligados às membranas dos eritrócitos, ocorre aglutinação — que configura resultado positivo. Um resultado positivo indica a presença de autoanticorpos contra os eritrócitos se o paciente não tiver recebido uma transfusão nos últimos 3 meses, aloanticorpos para eritrócitos transfundidos (geralmente vistos em reação hemolítica aguda ou tardia) ou anticorpos contra eritrócitos dependentes ou induzidos por fármacos.

Teste direto da antiglobulina (Coombs direto).

Teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto).

Utilizar o teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto) para detectar anticorpos séricos IgG antieritrócitos. O soro do paciente é incubado com um reagente para eritrócitos; então o soro de Coombs (anticorpos contra IgG humana ou anti-IgG humana) é adicionado. Se ocorrer aglutinação, anticorpos IgG (anticorpos ou aloanticorpos) contra eritrócitos estão presentes. Este teste é também utilizado para determinar a especificidade de um aloanticorpo.

Teste indireto da antiglobulina (Coombs indireto).

Identificada a AHAI pelo teste de antiglobulina, este deve diferenciar entre anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria, assim como os mecanismos responsáveis pela anemia hemolítica de anticorpos quentes. Essa determinação pode ser, muitas vezes, feita pelo padrão de reação direta da antiglobulina. Três padrões são possíveis:

  • A reação é positiva com anti-IgG e negativa com anti-C3. Esse padrão é comum na AHAI idiopática e na AHAI farmacológica ou do tipo alfametildopa, normalmente anemia hemolítica de anticorpos quentes.

  • A reação é positiva com anti-IgG e anti-C3. Esse padrão é comum em casos com LES e AHAI idiopática, quase sempre anemia hemolítica por anticorpos quentes, e rara em alguns casos associados aos medicamentos.

  • A reação é positiva com anti-C3 e negativa com anti-IgG. Esse padrão ocorre na doença da crioaglutinina (na qual os anticorpos mais comuns são IgM). Também pode ocorrer na anemia hemolítica de anticorpos quentes quando os anticorpos IgG têm baixa afinidade, em alguns casos medicamentosos e na HPF.

Outros estudos podem sugerir a causa da AHAI, mas não são conclusivos. Na doença da aglutinina fria, os eritrócitos acumulam-se no esfregaço periférico e a contagem automatizada das células revela, com frequência, aumento de MCV e Hb falsamente baixa em decorrência desse acúmulo; o aquecimento do tubo com as mãos e a recontagem resultam em valores significativamente próximos ao normal. A anemia hemolítica de anticorpos quentes pode ser diferenciada da doença da aglutinina fria pela temperatura na qual o teste direto de antiglobulina seja positivo; teste positivo em temperatura 37°C indica anemia hemolítica de anticorpos quentes, assim como teste positivo a temperaturas menores indica doença de aglutinina fria.

Acúmulo de eritrócitos na doença da aglutinina fria
Acúmulo de eritrócitos na doença da aglutinina fria
Com a permissão do editor. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Editado por JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.

Se houver suspeita de HPF, o teste de Donath-Landsteiner, específico para HPF, deve ser obtido. Nesse teste, incuba-se o soro do paciente com eritrócitos normais a 4° C por 30 min a fim de permitir a fixação do complemento que então é aquecido à temperatura corporal. A ocorrência de hemólise eritrocitária durante esse teste é indicativa de HPF. Como o anticorpo na HPF se fixa no complemento a baixas temperaturas, o teste direto de antiglobulina (Coombs direto) é positivo para C3 e negativo para IgG. Mas o anticorpo na HPF é uma IgG contra o antígeno P.

Tratamento

  • Hemotransfusão na anemia grave potencialmente fatal.

  • Nas anemias hemolíticas de anticorpos quentes fármacosas, suspensão do fármaco e algumas vezes imunoglobulina IV

  • Na anemia hemolítica de anticorpos quentes idiopática, corticoides e, nos casos refratários, rituximabe, imunoglobulina UV ou esplenectomia

  • Na doença de aglutininas frias, evitar o frio e tratar a doença subjacente

  • Na HPF, evitar o frio, imunossupressores e, em caso de sífilis, tratar. Nas crianças, muitas vezes essa doença desaparece espontaneamente.

A transfusão de sangue é o tratamento mais importante para os pacientes sintomáticos que evoluem rapidamente para anemia grave potencialmente fatal. Nesses casos, nunca se deve postegar a transfusão por falta de unidades "compatíveis". Em geral, os pacientes sem história de hemotransfusão, nem gestação têm baixo risco de hemólise com sangue com compatibilidade AB0. Mesmo que as células transfundidas sofram hemólise, a hemotransfusão pode salvar vidas até que um tratamento mais definitivo possa ser feito.

O tratamento depende do mecanismo específico da hemólise.

Anemias hemolíticas por anticorpos quentes

Nas anemias hemolíticas de anticorpos quentes induzidas por medicamentos, a interrupção do uso do fármaco diminui a taxa de hemólise. Na AHAI tipo alfametildopa, a hemólise normalmente cessa em 3 semanas; no entanto, um teste positivo de antiglobulina pode persistir por > 1 ano. Na AHAI mediada por hapteno, a hemólise cessa quando o fármaco é retirado do plasma. Os corticoides têm apenas um pequeno efeito na hemólise induzida por fármaco; infusões de Ig parecem ser mais efetivas.

Na AHAI idiopática por anticorpos quentes, os corticosteroides (p. ex., prednisona 1 mg/kg, VO uma vez/dia) são o tratamento convencional de primeira linha. Ao estabilizar os níveis de eritrócitos, diminuir gradualmente os corticoides com monitoramento laboratorial da hemólise (p. ex., hemoglobina e contagem de reticulócitos). O objetivo é desmamar completamente o paciente dos corticoides ou manter a remissão com a menor dose possível de corticosteroides. Cerca de dois terços dos pacientes respondem ao tratamento com corticosteroides. Nos pacientes que recidivam após a suspensão dos corticoides ou que tem doença refratária aos corticoides, geralmente usar rituximabe como tratamento de segunda linha.

Outros tratamentos são feitos com imunossupressores e/ou esplenectomia. Cerca de um terço a metade dos pacientes têm uma resposta sustentada após a esplenectomia.

Nos casos de hemólise fulminante, fazer pulsoterapia com altas doses de corticoides. Para hemólise menos grave, mas incontrolada, infusões de imunoglobulina são fornecidas para controle temporário.

O tratamento com imunossupressores a longo prazo (incluindo ciclosporina) tem sido efetivo após a falha com corticoides e esplenectomia.

Anticorpos pan-aglutinantes na anemia hemolítica por anticorpos quentes faz com que os testes de compatibilidade do sangue doado sejam difíceis. Além disso, as transfusões acrescentam, em geral, um aloanticorpo contra o autoanticorpo, acelerando a hemólise. Portanto, deve-se evitar as transfusões quando a anemia não for potencialmente fatal.

Doença da aglutinina fria

Em muitos casos, evitar ambientes frios e outros gatilhos da hemólise pode ser suficiente para prevenir um quadro de anemia sintomática.

Nos casos associados a doença linfoproliferativa, o tratamento é direcionado à causa subjacente. O rituximabe é comumente usado e os esquemas quimioterápicos utilizados para tratar os tipos de câncer de células B podem ser eficazes.

Nos casos graves, a plasmaférese é um tratamento temporário eficaz. As transfusões devem ser feitas limitadamente, com o sangue aquecido por um aquecedor em linha.

A esplenectomia geralmente não tem valor nenhum. e os imunossupressores têm uma eficácia apenas modesta.

Hemoglobinúria paroxística ao frio

Em HPF, a terapia consiste em evitar estritamente a exposição ao frio. Os imunossupressores foram eficazes, mas devem ser restritos aos pacientes com casos progressivos ou idiopáticos.

A esplenectomia não tem valor nenhum.

O tratamento concomitante de sífilis pode curar HPF.

Pontos-chave

  • A AHAI é dividida em anemia hemolítica de anticorpos quentes e doença da aglutinina fria dependendo da temperatura na qual os autoanticorpos reagem contra os eritrócitos.

  • A hemólise tende a ser mais grave na anemia hemolítica por anticorpos quentes e pode ser fatal.

  • Demonstra-se imunoglobulina e/ou complemento ligado aos eritrócitos do paciente pela ocorrência de aglutinação depois que antiglobulina sérica é adicionada aos eritrócitos lavados (teste direto de antiglobulina positivo).

  • O padrão da reação à antiglobulina direta pode ajudar a diferenciar anemia hemolítica por anticorpos quentes de doença da aglutinina fria e às vezes a identificar os mecanismos responsáveis pela anemia hemolítica por anticorpos quentes.

  • O tratamento é direcionado para a causa (como a suspensão dos fármacos, evitar a exposição ao frio e tratar a doença subjacente); pode-se usar imunoglobulina IV para AHAI fármacosa e imunossupressores ou esplenectomia para doença hemolítica idiopática por anticorpos quentes.

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