A deficiência de ferro é a causa mais comum de anemia e muitas vezes resulta da perda de sangue; má absorção, como na doença célica, é uma causa bem menos comum. Em geral, os sintomas não são específicos. Os eritrócitos tendem a ser microcíticos e hipocrômicos e as reservas de ferro são baixas, como demonstrado pelos baixos níveis de ferritina e ferro sérico, com alta capacidade de fixação do ferro total. Depois que o diagnóstico é feito, suspeitar de perda de sangue oculto até prova em contrário. O tratamento envolve reposição de ferro e tratamento da perda de sangue.
(Ver também Visão geral da diminuição da eritropoiese.)
Fisiopatologia da anemia por deficiência de ferro
O ferro é distribuído em pools metabólicos ativos e de depósito. A reserva de ferro é cerca de 3,5 g nos homens saudáveis e 2,5 g nas mulheres saudáveis; a diferença está relacionada com o tamanho menor do corpo das mulheres e com a escassez de reserva de ferro por causa da perda de ferro durante a menstruação. A distribuição do ferro corporal é
Hemoglobina: 2 g (homens), 1,5 g (mulheres)
Ferritina: 1 g (homens), 0,6 g (mulheres)
Hemosiderina: 300 mg
Mioglobina: 200 mg
Enzimas teciduais (heme e não heme): 150 mg
Compartimento de transporte de ferro: 3 mg
Absorção do ferro
O ferro é absorvido no duodeno e na parte superior do jejuno. A absorção de ferro é determinada por sua fonte e por quais outras substâncias são ingeridas com ele. A absorção de ferro é melhor quando o alimento contém ferro-heme (carne). O ferro não heme na dieta costuma estar na forma férrica (+3) e precisa ser reduzido para a forma ferrosa (+2) e liberado dos aglutinantes alimentares pelas secreções gástricas. A absorção de ferro não heme é reduzida por outros itens alimentares (p. ex., leite e laticínios, por fitatos de fibras de vegetais e polifenóis; tanatos de chás, incluindo fosfoproteínas; farelo de cereais) e alguns antibióticos (p. ex., tetraciclina). O ácido ascórbico é o único elemento alimentício comum que aumenta a absorção de ferro não heme.
By permission of the publisher. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
A alimentação americana média, que contém 6 mg de ferro elementar/1.000 kcal do alimento, é adequada para homeostase do ferro. De cerca de 15 mg/dia de ferro da dieta, apenas 1 mg é absorvido pelos adultos, que é a quantidade aproximada perdida diariamente pela descamação de células da pele e intestino. Na depleção de ferro, a absorção aumenta por supressão da hepcidina, regulador fundamental do metabolismo do ferro; entretanto, a absorção raramente aumenta para > 6 mg/dia, a menos que seja acrescentado suplemento de ferro (1). As crianças precisam de muito mais ferro e parecem absorver mais para atender a essa necessidade.
Transporte e uso do ferro
O ferro das células da mucosa intestinal é transferido para a transferrina, uma proteína transportadora de ferro sintetizada no fígado; a transferrina pode transportar o ferro das células (intestinal, macrófagos) aos receptores específicos em eritroblastos, células da placenta e células do fígado. Para a síntese de heme, a transferrina transporta ferro para as mitocôndrias do eritroblasto, que inserem o ferro na protoporfirina IX, para que esta se transforme em heme. A transferrina (meia-vida plasmática de 8 dias) é expelida para reutilização. A síntese de transferrina aumenta com a deficiência de ferro, mas diminui com qualquer tipo de doença crônica.
Armazenamento e reciclagem de ferro
O ferro não utilizado na eritropoese é transferido pela transferrina para ser reservado; o ferro é armazenado de 2 formas:
Ferritina
Hemossiderina
A forma de armazenamento mais importante é a ferritina (um grupo heterogêneo de proteínas em torno de um núcleo de ferro), que é uma fração do armazenamento ativo e solúvel localizado no fígado (nos hepatócitos), na medula óssea e no baço (nos macrófagos); nos eritrócitos; e no soro. O ferro armazenado na ferritina está prontamente disponível para qualquer necessidade do corpo. Os níveis séricos de ferritina traçam um paralelo com o tamanho dos depósitos corporais (1 ng/mL = 8 mg de ferro no pool de armazenamento).
O segundo depósito de ferro está na hemossiderina, que é relativamente insolúvel e é armazenada principalmente no fígado (nas células de Kupffer) e na medula óssea (nos macrófagos).
Como a absorção de ferro é muito limitada, o corpo recicla e conserva o ferro. A transferrina se liga ao ferro disponível dos eritrócitos senescentes submetidos à fagocitose pelos fagócitos mononucleares e o recicla. Esse mecanismo fornece aproximadamente 90 a 95% do ferro diário necessário.
Deficiência de ferro
A deficiência de ferro se desenvolve em estádios. No primeiro estádio, a necessidade de ferro excede sua ingestão, causando depleção progressiva dos depósitos de ferro da medula óssea. À medida que os estoques diminuem, há elevação da absorção dietética de ferro. Durante os estádios tardios, a deficiência é grave o suficiente para ocasionar insuficiência na síntese de eritrócitos, gerando anemia.
A deficiência de ferro, se for grave e prolongada, também pode provocar disfunção no conteúdo de ferro nas enzimas celulares.
Referência sobre fisiopatologia
1. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al: Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 306(5704):2090–2093, 2004.
Etiologia da anemia por deficiência de ferro
Como o ferro não heme é mal absorvido, a maioria das pessoas mal alcança sua necessidade diária. Mesmo assim, homens que ingerem uma dieta tipicamente ocidental têm menos probabilidade de apresentar deficiência de ferro unicamente como resultado de deficiência dietética. Entretanto, mesmo perdas modestas, aumento das exigências, flebotomia iatrogênica ou diminuição da ingestão calórica contribuem para a deficiência de ferro.
A perda de sangue é a principal causa da deficiência de ferro. Nos homens e nas mulheres na menopausa, a causa mais frequente de perda de sangue é o sangramento oculto crônico, muitas vezes do trato gastrointestinal (p. ex., decorrente de úlcera péptica, câncer, hemorroidas ou ectasias vasculares). Sangramento intestinal por ancilostomíase é uma causa comum nos países com poucos recursos. Em mulheres em pré-menopausa, a perda menstrual cumulativa de sangue (o que significa 0,5 mg ferro/dia) é a causa comum. Causas menos comuns incluem perda de sangue urinário, hemorragia pulmonar recorrente (ver Hemorragia alveolar difusa) e hemólise intravascular crônica ou hemólise traumática (induzida por exercício) quando a quantidade de ferro liberada durante a hemólise excede a capacidade de ligação à haptoglobina plasmática.
Aumentos da necessidade de ferro pode contribuir para a deficiência de ferro. Do nascimento até 2 anos de idade e durante a adolescência, quando o rápido crescimento requer grande ingestão de ferro, a dieta de ferro, muitas vezes, não é adequada. Durante a gestação, a necessidade de ferro fetal aumenta a necessidade de ferro materno (ver Anemia na gestação) apesar da ausência da menstruação. A lactação também aumenta a necessidade de ferro.
A diminuição da absorção de ferro pode resultar de gastrectomia ou síndromes de má absorção como doença célica, gastrite atrófica, infecção por Helicobacter pylori, acloridria, síndrome do intestino curto e, em casos raros, ADFRF (anemia por deficiência de ferro refratária ao ferro). Raramente, a absorção diminui pela privação da dieta advinda de má nutrição.
Sinais e sintomas da anemia por deficiência de ferro
Muitos sintomas de deficiência de ferro são decorrentes de anemia. Tais sintomas incluem fadiga, perda de estamina, falta de ar, fraqueza, tontura e palidez. Outro sintoma comum é a síndrome das pernas inquietas (SPI), que é um impulso desagradável de mover as pernas durante períodos de inatividade.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Além das manifestações usuais da anemia, alguns sintomas incomuns ocorrem na deficiência grave de ferro. Os pacientes podem apresentar pica, um desejo anormal de comer substâncias não alimentares (p. ex., gelo, terra, tinta, amido, cinzas). Outros sintomas da deficiência grave são glossite, queilose e unhas côncavas (coiloníquia).
Diagnóstico da anemia por deficiência de ferro
Hemograma completo, ferro sérico, capacidade de fixação do ferro, ferritina sérica, saturação de transferrina, contagem de reticulócitos, amplitude da distribuição de eritrócitos (RDW) e esfregaço de sangue periférico
Suspeita-se de anemia por deficiência de ferro em pacientes com perda crônica de sangue ou anemia microcítica, em particular se houver vontade de ingerir substâncias não alimentares (picafagia). Para esses pacientes, solicitar hemograma completo, ferro sérico e capacidade de fixação do ferro, ferritina sérica e contagem de reticulócitos (ver tabela Valores séricos típicos para ferro, capacidade de ligação ao ferro, ferritina e saturação de transferrina).
Dosar o ferro e a capacidade de fixação do ferro (e saturação de transferrina) porque sua relação é importante. Existem vários testes; o intervalo dos valores normais se relaciona com o tipo de teste utilizado e varia entre um laboratório e outro. A concentração de ferro sérico é baixa na deficiência de ferro e em muitas doenças crônicas, sendo elevada nas síndromes hemolíticas e nas síndromes de sobrecarga de ferro. A capacidade de fixação do ferro aumenta na deficiência de ferro, enquanto a saturação de transferrina diminui.
As concentrações de ferritina sérica se correlacionam aos depósitos totais de ferro do corpo. A variação normal, na maioria dos laboratórios, é 30 a 300 ng/mL (67,4 a 674,1 pmol/L), e a média é 88 ng/mL (197,7 pmol/L) em homens e 49 ng/mL (110,1 pmol/L) i em mulheres. Níveis baixos (< 30 ng/mL [67,4 pmol/L]) são específicos da deficiência de ferro. Mas a ferritina é um reagente de fase aguda, e seus níveis aumentam nas doenças inflamatórias e infecciosas (p. ex., nas hepatites) e nas doenças neoplásicas (especialmente na leucemia aguda, no linfoma de Hodgkin e nos tumores do trato gastrointestinal). Nessas doenças, um nível sérico de ferritina de até 100 ng/mL ainda é compatível com a deficiência de ferro.
A contagem de reticulócitos é baixa na deficiência de ferro. O esfregaço de sangue periférico geralmente revela hipocromia eritrocitária com anisopoiquilocitose importante, que se reflete na alta amplitude de distribuição do diâmetro dos eritrócitos (RDW).
O critério mais sensível e específico para a eritropoese deficiente de ferro, contudo, é a ausência de depósitos de ferro na medula, embora um exame de medula óssea raramente seja necessário.
Estágios da deficiência de ferro
Resultados de testes laboratoriais ajudam a determinar o estágio da anemia por deficiência de ferro.
O estágio 1 caracteriza-se pela depleção dos depósitos de ferro na medula óssea; a hemoglobina e o ferro sérico permanecem normais, mas a concentração de ferritina sérica cai para < 30 ng/mL (< 67,4 pmol/L). O aumento compensatório da absorção do ferro causa elevação da capacidade de ligação do ferro (nível de transferrina).
Durante o estádio 2, a eritropoese é insuficiente. Embora o nível de transferrina seja aumentado, a concentração do ferro sérico diminui; a saturação da transferrina reduz. A eritropoese é insuficiente quando o ferro sérico cai para abaixo de 50 mcg/dL (< 9 micromol/L) e a saturação de transferrina para < 16%. Os níveis do receptor de transferrina sérica aumenta (> 8,5 mg/dL).
Durante o estádio 3, a anemia com aparecimento de eritrócitos normais e índices normais se desenvolvem.
Ao longo do estádio 4, desenvolve-se microcitose e, em seguida, hipocromia.
Durante o estádio 5, a deficiência de ferro afeta os tecidos, resultando em sinais e sintomas.
O diagnóstico da anemia por deficiência de ferro tem de levar em consideração a causa, que normalmente consiste no sangramento. Os pacientes com perdas de sangue óbvias (p. ex., mulheres com menorragia) podem não precisar de exames posteriores. Homens e mulheres em pós-menopausa sem perda de sangue óbvia devem se submeter à avaliação do trato gastrointestinal, porque a anemia pode ser apenas uma indicação de câncer gastrointestinal oculto. Raramente, a epistaxe crônica ou o sangramento geniturinário é subestimado pelo paciente e requer avaliação em pacientes com resultados normais dos exames gastrointestinais.
Diferenciação de outras anemias microcíticas
Anemia por deficiência de ferro deve ser diferenciada de outras anemias microcíticas (ver tabela Diagnóstico diferencial de anemia microcítica pela diminuição da produção de eritrócitos). Se os exames excluírem a deficiência de ferro nos pacientes com anemia microcítica, considerar a anemia por doença crônica e as alterações estruturais da hemoglobina (p. ex., hemoglobinopatias). Características clínicas, exames da hemoglobina (p. ex., eletroforese da Hb e Hb A2) e exame genético (p. ex., talassemia alfa) podem ajudar a diferenciar essas entidades nosológicas.
Tratamento da anemia por deficiência de ferro
Suplemento de ferro via oral
Ferro parenteral
A terapia com ferro sem buscar a causa é prática ruim; o local de sangramento deve ser checado mesmo em casos de anemia leve.
Pode-se fornecer o ferro por via oral por meio de vários sais férricos (p. ex., sulfato ferroso, gliconato ferroso, fumarato ferroso) ou sacarato de ferro administrado 30 minutos antes das refeições (alimentos ou antiácidos podem reduzir a absorção). A dose inicial típica é 65 mg de ferro elementar (p. ex., como 325 mg de sulfato ferroso), administrada uma vez ao dia ou em dias alternados (1). Doses maiores são amplamente não absorvidas devido ao aumento na produção de hepcidina, mas aumentam os efeitos adversos, sobretudo a constipação intestinal e transtornos gastrointestinais. O ácido ascórbico em cápsulas (500 mg) ou na forma de suco de laranja, quando ingerido, eleva a absorção de ferro sem aumentar o desconforto gástrico.
O ferro parenteral produz uma resposta terapêutica mais rápida do que o ferro por via oral, mas pode provocar efeitos adversos, mais comumente reações alérgicas ou reações infusionais (p. ex., febre, artralgia ou mialgia). As reações anafilactoides graves eram causadas principalmente pelo dextrano de ferro de alto peso molecular, que não está mais disponível. O ferro parenteral é reservado para
Pacientes que não toleram ferro oral
Pacientes para os quais o ferro oral é ineficaz
Pacientes que perdem regularmente grande quantidade de sangue em decorrência de distúrbios capilares ou vasculares (p. ex., telangiectasia hemorrágica hereditária)
Pacientes com necessidade de reposição de ferro por causa de anemia grave, cirurgia eletiva ou terceiro trimestre de gestação
A dose de ferro parenteral é calculada com base no peso e no nível atual de hemoglobina, mas geralmente uma dose cumulativa inicial de 1.000 mg é suficiente.
Deve-se manter a terapia com ferro oral por ≥ 6 meses após a correção dos níveis de hemoglobina para repor os estoques teciduais, e estudos de ferro devem ser verificados novamente pelo menos 4 semanas após a administração parenteral para assegurar a reposição adequada. A resposta ao tratamento é avaliada pelas medidas de Hb seriais até os valores normais de eritrócitos serem alcançados. Hb aumenta um pouco em 2 semanas, mas, então, eleva de 0,7 para 1 g/semana até perto do normal, ocasião em que a taxa entra em desequilíbrio. A anemia deve ser corrigida dentro de 2 meses. A resposta abaixo do normal sugere sangramento contínuo, infecção ou câncer subjacentes, baixa ingestão de ferro ou má absorção de ferro por via oral. Se os sintomas da anemia, como fadiga, fraqueza e falta de ar, não diminuem após o desaparecimento da anemia, deve-se buscar uma causa alternativa.
Referência sobre o tratamento
1. Moretti D, Goede JS, Zeder C, et al: Oral iron supplements increase hepcidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood 126(17):1981-1989, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-05-642223
Pontos-chave
A anemia por deficiência de ferro costuma ser causada por perda de sangue (p. ex., gastrointestinal, menstrual), mas pode ocorrer por hemólise, má absorção ou aumento da demanda de ferro (p. ex., gestação, lactação, períodos de crescimento rápido das crianças).
Diferenciar a anemia por deficiência de ferro das outras anemias microcíticas (p. ex., anemia da doença crônica, hemoglobinopatias).
Medir os níveis séricos de ferro, capacidade de ligação do ferro e ferritina sérica.
A deficiência de ferro tipicamente causa baixo nível sérico de ferro, alta capacidade de ligação do ferro e baixa ferritina sérica.
Sempre procurar a causa da deficiência de ferro, mesmo quando a anemia é leve.
Suplementos orais de ferro são geralmente adequados; o uso de ferro parenteral é reservado para pacientes selecionados.
