Tratamento farmacológico da asma

Agonistas do receptor beta2-adrenérgico e beta-agonistas relaxam os músculos lisos dos brônquios, diminuem a desgranulação dos mastócitos e a liberação de histamina, inibem o extravasamento microvascular nas vias respiratórias e aumentam a depuração mucociliar. Apresentações com agonistas beta2 podem ser de ação rápida, de ação prolongada ou de ação ultra prolongada (ver tabela Tratamento farmacológico da asma crônica e Tratamento farmacológico das crises de asma).

Agonistas beta-2 de curta duração (p. ex., albuterol), 2 borrifadas a cada 4 horas inaláveis conforme necessário, são os fármacos de escolha para o alívio da broncoconstrição aguda e para a prevenção da broncoconstrição induzida por esforço. Não devem ser utilizados isoladamente para manutenção prolongada da asma crônica. Produzem efeito dentro de minutos e permanecem ativos por 6 a 8 horas, dependendo do fármaco. Taquicardia e tremor são os efeitos adversos agudos mais comuns dos beta-agonistas inaláveis e têm relação com a dose. A hipopotassemia leve ocorre raramente. O uso de levalbuterol (solução que contém o isômero R do albuterol) teoricamente minimiza os efeitos adversos, mas não se conhecem a eficácia e a segurança a longo prazo. Beta-agonistas orais têm mais efeitos sistêmicos e, em geral, devem ser evitados.

Beta-agonistas de longa duração (p. ex., salmeterol) permanecem ativos por até 12 horas. São utilizados para asma moderada e grave, mas nunca devem ser utilizados como monoterapia. Interagem sinergicamente com corticoides inalados e permitem menor dosagem de corticoides.

Agonistas beta de ação ultra prolongada (p. ex., o indacaterol) permanecem ativos por até 24 horas e, como os beta-antagonistas de ação prolongada, são utilizados para os casos de asma moderada a grave, e não devem ser utilizados como monoterapia. Interagem sinergicamente com corticoides inalados e permitem menor dosagem de corticoides.

A segurança do uso regular a longo prazo de beta-agonistas foi confirmada por vários ensaios clínicos randomizados controlados e metanálises, incluindo um grande estudo internacional sobre segurança, seguido então pela remoção de um aviso de tarja preta pela Food and Drug Administration (1). Como a segurança e a eficácia dos beta-agonistas de ação prolongada só foram demonstradas quando utilizados em combinação com um corticoide inalável, todos os beta-agonistas de ação prolongada e ultralonga só devem ser utilizados em combinação com um corticoide inalável em pacientes cuja doença não está adequadamente controlada com outros controladores da asma (p. ex., dose baixa a média de corticoides inalatórios) ou cuja gravidade justifica claramente terapias de manutenção adicionais. O uso diário ou diminuição dos efeitos dos beta-agonistas de curta duração ou uso de ≥ 1 tubo por mês sugere controle inadequado da doença e a necessidade de se iniciar ou intensificar outras terapias.

Os anticolinérgicos relaxam a musculatura brônquica pela inibição competitiva dos receptores colinérgicos muscarínicos (M3). O ipratrópio pode ter efeito aditivo quando combinado com agonistas beta-2 de curta duração. Os efeitos adversos incluem dilatação pupilar, visão turva e boca seca. O tiotrópio do tipo inalador de névoa suave (1,25 mcg/jato) é um anticolinérgico inalatório de 24 horas que pode ser utilizado para pacientes com asma. Nos pacientes com asma, ensaios clínicos com tiotrópio acrescentado a corticoide inalatório ou a uma combinação de beta-2 agonista de longa duração além de um corticoide mostraram melhorar a função pulmonar e diminuir as exacerbações da asma.

Os corticoides inibem a inflamação das vias respiratórias, revertem a regulação para baixo do beta-receptor e inibem a produção de citocina e a ativação da proteína de adesão. Bloqueiam a resposta tardia (mas não a resposta inicial) aos alergênios inalados. As vias de administração envolvem a oral, a intravenosa (IV) e a inalatória. Nas agudizações da asma, o uso precoce de corticoides sistêmicos frequentemente aborta a exacerbação, diminui a necessidade de hospitalização, previne a recidiva e acelera a recuperação. As vias oral e intravenosa são igualmente efetivas.

Os corticoides inaláveis não têm qualquer papel na agudização, mas são indicados para a supressão a longo prazo, controle e reversão da inflamação e dos sintomas. Reduzem substancialmente a necessidade de manutenção da terapia corticoide oral. Os efeitos adversos locais dos corticoides inaláveis envolvem a disfonia e a candidíase oral, que podem ser prevenidas ou minimizadas se o paciente for orientado a utilizar espaçador e/ou fazer gargarejo com água após a inalação com corticoide. Todos os efeitos sistêmicos relacionam-se à dose, podem surgir com as formulações orais ou inaláveis e, quando decorrente das formas inaláveis, ocorrem principalmente com doses > 800 mcg/dia. Incluem a supressão do eixo adrenal-hipofisário, osteoporose, catarata, atrofia da pele, hiperfagia e escoriação fácil. O fato de corticoides inalatórios suprimirem o crescimento em crianças não está claro. A maioria das crianças tratadas com corticoides inalados com o tempo alcança a altura adulta prevista. A tuberculose quiescente pode ser reativada pelo uso de corticoide sistêmico.

Os estabilizadores dos mastócitos inibem a liberação de histamina dos mastócitos, reduzem a hiper-responsividade das vias respiratórias e bloqueiam as respostas precoce e tardia aos alergênios. São administrados por inalação profilaticamente para pacientes com asma induzida por esforço e por alergênios. Porém, não são efetivos após a ocorrência de sintomas. Constituem os fármacos mais seguros para a asma, mas são os menos efetivos.

Os modificadores dos leucotrienos são administrados por via oral e podem ser utilizados para o controle e a prevenção a longo prazo de sintomas em pacientes com asma leve persistente à grave persistente. O principal efeito adverso é a elevação das enzimas hepáticas (o que ocorre com a zileutona). Embora isso seja raro, os pacientes desenvolveram uma síndrome clínica que lembra a granulomatose eosinofílica com poliangiite.

As metilxantinas relaxam a musculatura lisa brônquica (provavelmente pela inibição não seletiva da fosfodiesterase) e podem melhorar a contratilidade miocárdica e diafragmática por mecanismos desconhecidos. As metilxantinas parecem provocar inibição da liberação intracelular de cálcio, diminuição do extravasamento microvascular para a mucosa das vias respiratórias e inibição da resposta tardia a alergênios. Diminuem a infiltração de eosinófilos na mucosa brônquica e das células T no epitélio.

A metilxantina teofilina é utilizada para o controle a longo prazo como um adjuvante aos agonistas beta-2. Teofilina de liberação prolongada ajuda a tratar asma noturna. Este fármaco está caindo em desuso em decorrência de inúmeros efeitos adversos e interações em comparação com outros fármacos. Os efeitos adversos são cefaleia, vômitos, arritmia cardíaca, convulsão e agravamento do refluxo gastroesofágico (reduzindo a pressão do esfíncter esofágico inferior).

As metilxantinas têm índice terapêutico estreito, uma vez que múltiplos fármacos (todos os metabolizados pela via do citocromo P450, como p. ex., os antibióticos macrolídeos) e condições (p. ex., febre, doença hepática e insuficiência cardíaca) alteram o metabolismo e a eliminação das metilxantinas. Os níveis séricos de teofilina devem ser monitorados periodicamente e mantidos entre 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).

Os imunomoduladores incluem omalizumabe, um anticorpo anti-IgE, 3 anticorpos contra IL-5 (benralizumabe, mepolizumabe, reslizumabe) e um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor alfa da IL-4 para inibir a sinalização de IL-4 e IL-13 (dupilumabe). Imunomoduladores são utilizados para o tratamento da asma grave refratária a uma combinação de terapias intensivas para asma, geralmente altas doses de corticoides inaláveis com um agonista beta-2 do receptor adrenérgico de ação prolongada, e principalmente caracterizadas por níveis séricos elevados de biomarcadores de inflamação alérgica (IgE e contagem de eosinófilos). Deve-se individualizar a seleção dos fármacos à situação clínica de cada paciente, de acordo com a via de administração, frequência, custo e doença atópica colateral. Por exemplo, um paciente com dermatite atópica e asma pode considerar o dupilumabe porque ele também é utilizado em pacientes com dermatite atópica.

Indica-se o omalizumabe para pacientes com asma alérgica grave que apresentam níveis elevados de IgE. Omalizumabe pode diminuir as exacerbações da asma, demanda de corticoides e sintomas. A dosagem é determinada por um gráfico de dosagem com base no peso do paciente e nos níveis de IgE. O fármaco é administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas.

Mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe foram desenvolvidos para uso em pacientes com asma eosinofílica e são anticorpos monoclonais que bloqueiam a IL-5 ou seu receptor, IL-5R. A IL-5 é uma citocina que promove inflamação eosinofílica nas vias respiratórias.

Mepolizumabe reduz a frequência das exacerbações, diminui os sintomas da asma e reduz a necessidade de terapia com corticoides sistêmicos em pacientes asmáticos que são dependentes de corticoterapia sistêmica crônica. Com base nos dados de ensaios clínicos, a eficácia ocorre com contagens absolutas de eosinófilos no sangue > 150/microL (0,15 × 10⁹/L). Em pacientes que exigem terapia sistêmica crônica com corticoides, o limiar de eficácia não está claro devido aos efeitos supressores dos corticoides sobre a contagem sérica de eosinófilos, mas o mepolizumabe mostrou reduzir ou eliminar a necessidade de terapia sistêmica com corticoides. Mepolizumabe é administrado por via subcutânea, 100 mg, a cada 4 semanas.

Reslizumabe também parece reduzir a frequência das exacerbações e diminuir os sintomas da asma. Em ensaios clínicos, os pacientes tinham contagens absolutas de eosinófilos no sangue de cerca de 400/microL (0,4 × 10⁹/L). Para pacientes em corticoterapia sistêmica crônica, o limiar de contagem de eosinófilos para a eficácia não está claro. Reslizumabe é administrado 3 mg/kg por via intravenosa durante 20 a 50 minutos a cada 4 semanas.

O benralizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores da IL-5. É indicado como complemento ao tratamento de manutenção da asma grave em pacientes com 12 anos de idade ou mais que têm o fenótipo eosinofílico. Foi demonstrado que diminui a frequência das crises e reduz e/ou elimina o uso de corticoide oral. A dose recomendada é de 30 mg por via subcutânea 1 vez a cada 4 semanas por 3 doses, seguida de 30 mg 1 vez a cada 8 semanas.

O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade IL-4R alfa, inibindo simultaneamente a sinalização da IL-4 e da IL-13. É indicado no tratamento de manutenção complementar dos pacientes com asma moderada a grave com 12 anos ou mais de idade que têm o fenótipo eosinofílico ou asma dependente de corticoide oral. A dose recomendada é uma dose inicial de 400 mg por via subcutânea, seguida de 200 mg a cada duas semanas ou uma dose inicial de 600 mg por via subcutânea, seguida de 300 mg a cada duas semanas. Recomenda-se a dosagem mais alta para pacientes que exigem corticoides orais concomitantes para os quais a redução da dose e a interrupção dos corticoides sistêmicos é um objetivo.

Os médicos que administram qualquer um desses imunomoduladores devem estar preparados para identificar e tratar anafilaxia ou reações de hipersensibilidade alérgica. Anafilaxia pode ocorrer após qualquer dose de dupilumabe, benralizumabe, omalizumabe ou reslizumabe, mesmo se as doses anteriores tiverem sido bem toleradas. Foram relatadas reações de hipersensibilidade alérgica ao mepolizumabe. O uso do mepolizumabe foi associado à infecção por VZV; portanto, recomenda-se a vacinação contra o VZV antes do início do tratamento, a menos que contraindicado.

Outros fármacos são raramente utilizados no tratamento da asma e em circunstâncias específicas. O magnésio é frequentemente utilizado no pronto-socorro, mas isto não é recomendado no manejo da asma crônica.

Pode-se indicar imunoterapia quando os sintomas são desencadeados por alergia, como sugerido pela história e confirmado por teste de alergia. A imunoterapia é geralmente mais eficaz em crianças do que em adultos. Se os sintomas não forem significativamente aliviados em 24 meses, então a terapia é interrompida. Se os sintomas forem aliviados, deve-se continuar a terapia por um período ≥ 3 anos, embora a duração ótima seja desconhecida.

Outros fármacos que suprimem o sistema imunitário são ocasionalmente dados para reduzir a dependência de altas doses de corticoides orais, mas estes têm um risco significativo de toxicidade. O metotrexato em dose baixa (5 a 15 mg por via oral ou IM 1 vez/semana) pode levar a pequenas melhoras no FEV1 e diminuições modestas no uso diário de corticoide oral. Ouro e ciclosporina também são modestamente efetivos, mas a toxicidade e a necessidade de monitoramento limitam a sua utilização.

Outras terapias para o tratamento da asma crônica envolvem a nebulização de lidocaína e heparina, colchicina e imunoglobulina intravenosa em dose elevada. Evidências limitadas sustentam o uso dessas terapias e seus benefícios não têm comprovação, de maneira que nenhuma pode ser ainda recomendada para uso clínico de rotina.

1. 1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Atualizado em 20 de dezembro de 2017. Accessed January 21, 2022.