A doença de von Hippel-Lindau é uma doença neurocutânea hereditária rara caracterizada por tumores benignos e malignos em múltiplos órgãos. Realiza-se o diagnóstico utilizando critérios clínicos e/ou testes genéticos moleculares. O tratamento é com cirurgia e, algumas vezes, radioterapia ou, para angiomas da retina, coagulação a laser ou crioterapia.
Von Hippel-Lindau (VHL) é uma síndrome neurocutânea que ocorre em 1 de 36.000 pessoas e é herdada com uma característica autossômica dominante com penetrância variável. O gene VHL é um gene supressor de tumor localizado no braço curto do cromossomo 3 (3p25.3). Mais de 1.500 mutações diferentes nesse gene foram identificadas em pacientes com VHL. Em 20% das pessoas afetadas, o gene anormal parece ser uma nova mutação.
VHL mais comumente causa
Hemangioblastomas cerebelares
Angiomas da retina
Tumores, incluindo feocromocitomas e cistos (renal, hepático, pancreático ou do trato genital), podem ocorrer em outros órgãos. Cerca de 10% das pessoas com doença de von Hippel-Lindau desenvolvem tumor endolinfático na orelha interna, ameaçando a audição. O risco de desenvolvimento de carcinoma de células renais aumenta com a idade e aos 60 anos de idade pode ser tão alto quanto 70%.
As manifestações surgem tipicamente entre os 10 e os 30 anos, mas podem surgir mais cedo.
Sinais e sintomas da doença de von Hippel-Lindau (VHL)
Os sintomas da Von Hippel-Lindau dependem do tamanho e da localização do tumor. Os sintomas podem incluir cefaleia, tonturas, fraqueza, ataxia, diminuição da visão e hipertensão.
Os angiomas da retina, verificados por oftalmoscopia direta, aparecem como dilatação arterial do disco para a periferia do tumor com ingurgitamento da veia. Esses angiomas geralmente são assintomáticos, mas, se a localização for central e alargada, eles podem provocar perda substancial da visão. Esses tumores aumentam o risco de descolamento da retina, edema macular e glaucoma.
A doença de von Hippel-Lindau L não tratada provoca cegueira, lesão cerebral ou morte. A morte resulta geralmente das complicações dos hemangioblastomas cerebelares ou carcinoma das células renais.
Diagnóstico da doença de von Hippel-Lindau (VHL)
Oftalmoscopia direta
Exames de imagem do sistema nervoso central, normalmente RM
Às vezes, teste genético molecular
A doença de Hippel-Lindau é diagnosticada quando um dos seguintes critérios é observado:
História familiar de doença de von Hippel-Lindau (VHL) e presença de ≥ 1 tumor VHL (hemangioblastoma retiniano, encefálico ou espinal; feocromocitoma; carcinoma de células renais; ou tumor endócrino pancreático)
Dois ou mais tumores característicos da doença de von Hippel-Lindau em pacientes sem história familiar conhecida de doença de VHL
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Se as características clínicas são inconclusivas, também é possível estabelecer o diagnóstico utilizando testes genéticos moleculares para identificar uma mutação genética VHL.
Se uma mutação específica no gene VHL é identificada em um paciente, deve-se fazer exames genéticos para determinar se os familiares em risco também têm essa mutação.
Tratamento da doença de von Hippel-Lindau (VHL)
Cirurgia ou, algumas vezes, radioterapia
Belzutifan em pacientes selecionados com carcinomas de células renais, hemangioblastomas do sistema nervoso central ou tumores endócrinos pancreáticos
Para angiomas de retina, coagulação a laser ou crioterapia
Monitoramento de rotina
O tratamento da Von Hippel-Lindau frequentemente envolve remoção cirúrgica do tumor antes que surjam danos maiores. Feocromocitomas são removidos cirurgicamente; às vezes é necessário tratamento da hipertensão contínuo. Carcinomas de células renais são removidos cirurgicamente; cânceres avançados podem responder a tratamento farmacológico. Alguns tumores podem ser tratados com radiação focal em altas doses.
Belzutifan, um inibidor oral do fator de transcrição induzido por hipóxia 2 alfa, está agora disponível para uso em pacientes adultos com carcinomas de células renais de VHL, hemangioblastomas do sistema nervoso central ou tumores endócrinos pancreáticos que não requerem remoção cirúrgica imediata. Pode-se utilizar esse medicamento até a doença progredir ou ocorrer toxicidade inaceitável.
Tipicamente, angiomas de retina são tratados com coagulação a laser ou crioterapia para preservar a visão.
Uso de propranolol para reduzir o tamanho dos hemangiomas está em estudo.
Triagem para verificar complicações e tratamento precoce podem melhorar o prognóstico.
Rastreamento de complicações
Se os critérios de diagnóstico para doença de von Hippel-Lindau são atendidos, deve-se examinar os pacientes regularmente para verificar a existência de complicações da doença de von Hippel-Lindau L porque a detecção precoce é fundamental para a prevenção de complicações graves.
Vigilância de rotina deve incluir (1):
História e exame físico anual
Exame oftalmológico anual com dilatação a partir da infância para rastrear hemangioblastomas da retina
Monitoramento anual da pressão arterial a partir dos 2 anos para rastrear feocromocitomas
Medição anual de metanefrinas fracionadas plasmáticas ou urinárias a partir dos 5 anos de idade para rastrear à procura de feocromocitomas
RM do encéfalo e da coluna vertebral a cada 2 anos a partir da idade de 11 anos para rastrear hemangioblastomas do sistema nervoso central
Audiografia a cada 2 anos a partir da idade de 11 anos para rastrear tumores do saco endolinfático
RM ou ultrassonografia abdominal a cada 2 anos a partir da idade de 15 anos para rastrear carcinomas de células renais, feocromocitomas e tumores pancreáticos
Pessoas que não atendem aos critérios diagnósticos da VHL, mas que têm uma mutação na linha germinativa ou que não foram testadas, mas têm familiares de primeiro e segundo grau com VHL também devem ser examinadas utilizando o seguinte:
Avaliação anual para rastrear sintomas neurológicos e problemas de visão e audição
Exame oftalmológico anual à procura de nistagmo, estrabismo e pupilas brancas
Monitoramento anual da pressão arterial
Referência sobre rastreamento
1. Maher ER: Von Hippel-Lindau disease. Curr Mol Med 4(8):833–842, 2004. doi: 10.2174/1566524043359827
Pontos-chave
A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é uma doença neurocutânea hereditária rara caracterizada por tumores benignos e malignos em múltiplos órgãos.
Mais comumente, a VHL causa hemangioblastomas cerebelares e angiomas da retina.
O diagnóstico é confirmado se o paciente tem história familiar de VHL e presença de ≥ 1 tumor VHL ou tem ≥ 2 tumores característicos de VHL sem história familiar conhecida de VHL.
Testes genéticos moleculares também estão disponíveis para casos difíceis de diagnosticar.
Trate com remoção cirúrgica de tumores e coagulação a laser ou crioterapia para angiomas retinais.
Considerar belzutifan em pacientes selecionados com carcinomas de células renais, hemangioblastomas do sistema nervoso central ou tumores endócrinos pancreáticos.
Fazer exames regulares em busca de complicações, o que pode orientar o tratamento precoce e melhorar o prognóstico.
