As talassemias são um grupo de anemias hemolíticas hereditárias microcíticas, caracterizadas por defeito da síntese da hemoglobina. A talassemia alfa é particularmente comum entre as pessoas provenientes da África, da região mediterrânea e do sudeste asiático. A talassemia beta é mais comum entre pessoas provenientes da região mediterrânea, do Oriente Médio, do sudeste asiático e da Índia. Os sinais e sintomas resultam de anemia, hemólise, esplenomegalia, hiperplasia da medula óssea e, em caso de transfusões múltiplas, sobrecarga de ferro. O diagnóstico baseia-se em análise quantitativa de hemoglobina. O tratamento para formas graves pode incluir transfusão, esplenectomia, quelação e transplante de células-tronco.
Fisiopatologia das talassemias
A talassemia está entre os distúrbios mais comuns da produção de hemoglobina nas hemoglobinopatias hereditárias. A molécula da hemoglobina em um adulto normal (hemoglobina A) é formada por 2 pares de cadeias designadas alfa e beta. O sangue normal em adultos também contém ≤ 2,5% hemoglobina A2 (composto de cadeias alfa e delta) e < 1,4% de hemoglobina F (hemoglobina fetal), que apresenta cadeias gama no lugar das cadeias beta. A talassemia resulta da síntese desequilibrada da hemoglobina causada pela diminuição da produção de pelo menos uma cadeia polipeptídica da globina (beta, alfa, gama, delta).
Talassemia alfa
A talassemia alfa resulta da redução da produção das cadeias polipeptídicas alfa decorrente da deleção de um ou mais genes alfa. Normalmente, os indivíduos têm 4 genes de globina alfa (dois de cada progenitor, localizados no cromossomo 16), uma vez que o gene de globina alfa se encontra duplicado. A classificação da doença é feita pela quantidade e localização das deleções:
Talassemia alfa+: perda de um único gene em 1 cromossomo (alfa/--)
Talassemia alfa 0: perda de ambos os genes no mesmo cromossomo (--/--)
Talassemia beta
A talassemia beta resulta da diminuição da produção das cadeias polipeptídicas beta decorrente de mutações ou deleções no gene da globina beta, levando ao comprometimento da produção de hemoglobina A. As mutações ou deleções podem resultar na perda parcial (alelo beta +) ou completa (alelo beta 0) da função da globina beta. Existem 2 genes da globina beta, um em cada cromossomo 11, e os pacientes podem ter mutações heterozigóticas, homozigóticas ou heterozigóticas compostas.
Além disso, os pacientes podem ser heterozigotos ou homozigotos para anomalias em 2 genes diferentes da globina (p. ex., beta e delta).
Talassemia beta-delta é uma forma menos comum de talassemia beta na qual a produção tanto da cadeia delta como da cadeia beta está prejudicada. Essas mutações podem ser heterozigóticas ou homozigóticas.
Sinais e sintomas das talassemias
O quadro clínico das talassemias é semelhante, mas variam em termos de gravidade de acordo com a quantidade de hemoglobina normal existente.
Talassemia alfa
Os pacientes com um único alelo alfa + (alfa/alfa; alfa/--) são clinicamente assintomáticos e são chamados de portadores silenciosos.
Pacientes que são heterozigotos com defeitos em 2 dos 4 genes, como 2 alelos alfa + (alfa/--; alfa/--) ou um alelo alfa 0 (alfa/alfa;--/--), tendem a desenvolver anemia microcítica leve a moderada, mas nenhum sintoma. Esses pacientes têm traço de talassemia alfa (também chamado de talassemia alfa menor).
Defeitos em 3 dos 4 genes causados pela co-herança tanto de alfa + como de alfa 0 (alfa/--; --/--) prejudicam gravemente a produção da cadeia alfa. A produção de cadeia alfa prejudicada resulta na formação de tetrâmeros de cadeias beta em excesso denominadas Hb H ou, na infância, cadeias gama denominadas hemoglobina de Bart. Os pacientes com doença da Hb H normalmente mostram anemia hemolítica sintomática e esplenomegalia.
Defeitos em todos os 4 genes via 2 alelos alfa 0 (--/--; --/--) são uma doença letal intrauterina (hidropisia fetal) porque a hemoglobina que não contém cadeias alfa não pode transportar o oxigênio.
Talassemia beta
Na talassemia beta, os fenótipos clínicos são classificados em 3 grupos de acordo com o grau de comprometimento da produção da globina beta:
Menor (ou traço)
Talassemia intermediária/não dependente de transfusão
Talassemia maior/dependente de transfusão
A talassemia beta menor (traço talassêmico) ocorre em pacientes heterozigotos (beta/beta + ou beta/beta 0). Esses pacientes geralmente são assintomáticos com anemia microcítica leve. Esse fenótipo também pode ocorrer nos casos leves de beta +/beta +.
A betatalassemia intermediária é um quadro clínico variável que é intermediado entre a talassemia maior e a menor, causada por herança de 2 alelos beta da talassemia (beta +/beta 0 ou casos graves de beta +/beta +).
A talassemia beta maior (ou anemia de Cooley) ocorre em pacientes homozigotos (beta 0/beta 0) ou heterozigotos compostos graves (beta 0/beta +) e resulta da deficiência grave de globina beta. Esses pacientes evoluem com anemia grave e hiperatividade medular. A talassemia beta maior se manifesta em torno de 1 a 2 anos de idade com sinais e sintomas de anemia grave e sobrecarga de ferro transfusional e absortiva. Os pacientes apresentam icterícia e úlceras nas pernas, podendo ocorrer também colelitíase (como na doença falciforme). A esplenomegalia, quase sempre maciça, é comum. O hiperesplenismo pode se desenvolver, acelerando a destruição dos eritrócitos normais transfundidos. A hiperatividade da medula óssea causa espessamento dos ossos cranianos e eminências malares. O envolvimento de ossos longos predispõe a fraturas patológicas e distúrbios no crescimento, possivelmente retardando ou impedindo a puberdade.
Os subtipos atuais de talassemia beta passaram a utilizar uma classificação em dependente de transfusão versus não dependente de transfusão. Indivíduos anteriormente designados como portadores de talassemia intermediária enquadram-se predominantemente no subtipo não dependente de transfusão, embora uma minoria seja classificada como tendo talassemia dependente de transfusão.
Com sobrecarga de ferro, os depósitos de ferro no miocárdio podem causar insuficiência cardíaca. A siderose hepática é típica, provocando distúrbio funcional e cirrose. Costuma ser necessária a quelação de ferro.
Diagnóstico das talassemias
Avaliação para anemia hemolítica, se for suspeitada
Esfregaço periférico
Eletroforese de hemoglobina
Teste de DNA (para diagnóstico pré-natal, às vezes para diagnóstico de talassemia alfa, ou em caso de incerteza diagnóstica ou necessidade de confirmação na talassemia beta)
O traço talassêmico é comumente detectado quando o esfregaço de sangue periférico de rotina e o hemograma completo revelam anemia microcítica e contagem de eritrócitos elevada (ver também Diagnóstico da anemia hemolítica). Se desejado, o diagnóstico de traço talassêmico beta pode ser confirmado com exames quantitativos da hemoglobina. Nenhuma intervenção é necessária. Em mulheres, a anemia pode ser agravada pela gestação.
Suspeitar de talassemias mais graves nos pacientes com história familiar, sinais ou sintomas sugestivos, ou anemia hemolítica microcítica. Se houver suspeita de talassemias, realizam-se exames laboratoriais para anemias microcíticas e hemolíticas e estudos quantitativos de hemoglobina (eletroforese de hemoglobina). Os níveis séricos de bilirrubina, ferro e ferritina estão aumentados (1).
Nas talassemias alfa, muitas vezes o percentual de hemoglobina F e Hb A2 é normal, e pode-se fazer o diagnóstico do defeito genético único ou duplo das talassemias com os testes genéticos. O diagnóstico geralmente é feito ao se excluir outras causas da anemia microcítica.
Na talassemia beta maior, a anemia é grave, geralmente com hemoglobina ≤ 6 g/dL (≤ 60 g/L). A contagem de eritrócitos é elevada em relação à hemoglobina, e as células são muito microcíticas. O esfregaço sanguíneo é praticamente diagnóstico, com vários eritroblastos nucleados; células-alvo; eritrócitos pequenos e pálidos; e pontilhado basófilo difuso.
As células-alvo (eritrócitos finos com um ponto central de hemoglobina; seta) são decorrentes do desequilíbrio entre o volume da célula e sua concentração de hemoglobina e caracterizam a talassemia, outras hemoglobinopatias (p. ex., doença da hemoglobina C e hemoglobina S-C), mas também podem ocorrer após esplenectomia e na doença hepática.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Nos exames quantitativos de hemoglobina, apenas uma leve elevação da Hb A2 (> 3,5 a 4%) é diagnóstica de talassemia beta menor. Na talassemia beta maior, a hemoglobina F costuma estar também aumentada, algumas vezes chegando a até 90%, e quase sempre a hemoglobina A2 aumenta para > 3%.
A doença na hemoglobina H pode ser diagnosticada pela demonstração da rápida migração da hemoglobina H ou das frações de Bart na eletroforese da hemoglobina.
Se o exame da medula óssea for feito para anemia (p. ex., para excluir outras causas), mostrará hiperplasia eritroide acentuada.
Testes de imagem feitos por outras razões em pacientes com betatalassemia maior mostram alterações decorrentes da hiperatividade crônica da medula óssea. O crânio pode ter afilamento cortical, espaço diploico aumentado, aparência de raio de sol das trabéculas e aparência granular ou de cacos de vidro. Os ossos longos podem mostrar afilamento cortical, aumento no espaço da medula e áreas com osteoporose. Os corpos vertebrais podem apresentar aparência granular ou de cacos de vidro. As falanges podem aparecer retangulares ou biconvexas. Exames de imagem do tórax podem revelar evidências de hematopoiese extramedular paravertebral.
O diagnóstico pré-natal e o aconselhamento genético são práticas padrão para pacientes com fetos em risco e podem orientar a terapia fetal na talassemia alfa maior.
Referência sobre diagnóstico
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
Tratamento das talassemias
Frequentemente, transfusão de concentrado de eritrócitos, com ou sem quelação do ferro
Esplenectomia em caso de esplenomegalia
Transplante alogênico de células-tronco ou terapia gênica
Luspatercepte para tratamento da talassemia beta dependente de transfusão
O tratamento das talassemias frequentemente inclui transfusão de eritrócitos, esplenectomia, se necessário, e transplante alogênico de células-tronco ou terapia gênica (1).
Nos pacientes com traço talassêmico alfa ou traço talassêmico beta, nenhum tratamento é necessário.
Na doença da hemoglobina H, a esplenectomia pode ser útil se a anemia é grave ou no caso de esplenomegalia.
Os pacientes com talassemia beta intermediária devem receber o menor número possível de transfusões para evitar a sobrecarga de ferro. No entanto, a supressão da hematopoiese anormal por transfusão periódica de eritrócitos pode ser valiosa em pacientes gravemente afetados. Na talassemia beta maior, transfundir quando houver indicação no intuito de manter a hemoglobina em torno de 9 a 10 g/dL (90 a 100 g/L) e evitar manifestações clínicas graves.
Para evitar ou retardar as complicações decorrentes da sobrecarga de ferro, o excesso (transfusional) de ferro deve ser removido (p. ex., via tratamento regular de quelação do ferro). Em geral, iniciar a quelação quando os níveis de ferritina sérica estiverem > 1.000 ng/mL (> 1.000 mcg/L) ou após cerca de 1 a 2 anos de transfusões programadas (2). A esplenectomia pode ajudar a diminuir a necessidade de transfusões para pacientes com esplenomegalia significativa.
Luspatercepte é uma proteína de fusão recombinante injetável que inibe a sinalização da via beta do fator de crescimento transformador. Em um ensaio clínico randomizado controlado por placebo em pacientes com talassemia beta, ela reduziu em 33% a necessidade de transfusão em 21% dos pacientes (em comparação a 4,5% dos controles). Luspatercepte é uma opção para o tratamento de pacientes dependentes de transfusão (3).
O transplante alogênico de células-tronco e a terapia gênica para a beta-talassemia são opções potencialmente curativas e devem ser considerados em todos os pacientes (4, 5, 6).
Referências sobre tratamento
1. Taher AT, Farmakis D, Porter JB, et al., editors. Guidelines for the Management of Transfusion-Dependent β-Thalassaemia (TDT) [Internet]. 5th edition. Nicosia, Cyprus: Thalassaemia International Federation; 2025. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK614251/
2. Wang LE, Muttar S, Badawy SM. The challenges of iron chelation therapy in thalassemia: how do we overcome them?. Expert Rev Hematol. 2025;18(5):351-357. doi:10.1080/17474086.2025.2489562
3. Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia. N Engl J Med. 2020;382(13):1219-1231. doi: 10.1056/NEJMoa1910182
4. Baronciani D, Angelucci E, Potschger U, et al. Hemopoietic stem cell transplantation in thalassemia: a report from the European Society for Blood and Bone Marrow Transplantation Hemoglobinopathy Registry, 2000-2010. Bone Marrow Transplant. 2016;51(4):536-541. doi:10.1038/bmt.2015.293
5. Locatelli F, Lang P, Wall D, et al. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent Beta-Thalassemia. N Engl J Med. 2024;390(18):1663-1676. doi:10.1056/NEJMoa2309673
6. Locatelli F, Thompson AA, Kwiatkowski JL, et al. Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy for Non-β0/β0 Genotype β-Thalassemia. N Engl J Med. 2022;386(5):415-427. doi:10.1056/NEJMoa2113206
Prognóstico das talassemias
A expectativa de vida é normal para as pessoas com talassemia beta menor ou talassemia alfa menor. O prognóstico da doença da hemoglobina H e da talassemia beta intermediária é variável (1).
Em pacientes com talassemia beta maior sem acesso a transfusões e quelação, a expectativa de vida está na casa dos 30 anos. A expectativa de vida melhora significativamente nos pacientes com acesso a transfusões regulares e quelação apropriada (probabilidade de sobrevida > 90% aos 30 anos). Contudo, a expectativa de vida geral é reduzida em pessoas tratadas com talassemia beta maior, principalmente devido a complicações decorrentes de transfusões crônicas. Os desfechos de sobrevida melhoraram significativamente com o transplante de medula óssea (2, 3, 4).
Referências sobre prognóstico
1. Vitrano A, Calvaruso G, Lai E, et al. The era of comparable life expectancy between thalassaemia major and intermedia: Is it time to revisit the major-intermedia dichotomy? Br J Haematol. 2017;176(1):124-130. doi:10.1111/bjh.14381
2. Forni GL, Gianesin B, Musallam KM, et al. Overall and complication-free survival in a large cohort of patients with β-thalassemia major followed over 50 years. Am J Hematol. 2023;98(3):381-387. doi:10.1002/ajh.26798
3. Kattamis A, Forni GL, Aydinok Y, Viprakasit V. Changing patterns in the epidemiology of β-thalassemia. Eur J Haematol. 2020;105(6):692-703. doi:10.1111/ejh.13512
4. Telfer P, Coen PG, Christou S, et al. Survival of medically treated thalassemia patients in Cyprus. Trends and risk factors over the period 1980-2004. Haematologica. 2006;91(9):1187-1192.
Pontos-chave
As talassemias resultam da menor produção de pelo menos uma cadeia de polipeptídeos da globina (beta, alfa, gama ou delta); os eritrócitos anômalos resultantes são microcíticos, muitas vezes com alteração morfológica e propensos à hemólise e eritropoiese ineficaz devido a danos das cadeias de hemoglobina não pareadas (causando anemia).
A esplenomegalia, frequentemente maciça, é comum e pode resultar em hipersplenismo que acelera a destruição dos eritrócitos (incluindo aqueles transfundidos).
A sobrecarga de ferro é comum por causa da maior absorção (por comprometimento da eritropoiese) e das frequentes hemotransfusões.
Diagnosticar utilizando eletroforese de hemoglobina ou testes genéticos.
Tratar como indicado, mas monitorar a sobrecarga de ferro e utilizar a quelação do ferro.
A esplenectomia pode ajudar a diminuir a necessidade de transfusões em pacientes com esplenomegalia.
O transplante alogênico de células-tronco e a terapia gênica são potencialmente curativos.
Informações adicionais
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