好中球減少症

骨髄系細胞またはその前駆細胞における内因的欠陥に起因する好中球減少症

骨髄系細胞またはその前駆細胞における内因性の異常に起因する好中球減少症はまれである(1)。生じた場合の最も一般的な原因としては以下のものがある：

• 慢性特発性好中球減少症

• 先天性好中球減少症

慢性特発性好中球減少症は，免疫系の他の要素は正常を維持しているように見える慢性好中球減少症の一種である。好中球数が200/μL（0.2×10⁹/L）未満でも，重症感染症はまれであり，これはおそらく感染に反応して十分な量の好中球が産生されるためである。男性より女性ではるかに多くみられる。

重症先天性好中球減少症（SCN）は，それぞれ多様な病態を呈するまれな疾患の総称で，骨髄系細胞の成熟が骨髄の前骨髄球の段階で停止し，好中球数が200/μL（0.2 × 10⁹/L）未満になり乳児期に重大な感染症が生じるという特徴がある(2)。重症先天性好中球減少症は，通常は常染色体顕性（優性）の形式で遺伝するが，潜性（劣性），X連鎖，または孤発性の場合もある。

重症先天性好中球減少症を引き起こす遺伝子異常がいくつか同定されており，そのような遺伝子としては好中球エラスターゼ（ELANE），CLPB，HAX1，GFI1などがある。CSF3R変異は骨髄異形成の発生過程で獲得される一方，極めてまれに先天性好中球減少症の原因となることもある。重症先天性好中球減少症はほぼ全例でG-CSF療法に反応するが，G-CSF療法に対する反応が不良な患者と骨髄異形成または急性骨髄性白血病を発症した患者には，造血幹細胞移植が必要になることがある。

周期性好中球減少症は，常染色体顕性（優性）の形式で遺伝する，まれな先天性顆粒球産生障害であり，好中球エラスターゼの遺伝子（ELANE）の変異を原因とし，それにより骨髄前駆細胞のアポトーシスが誘導される。末梢血中の好中球数の規則的で周期的な変動を特徴とする。平均変動周期は21 ± 3日間である。大半の症例では他の血球の周期的変動も明らかである。

良性民族性好中球減少症は一部の民族集団に生じる（例，アフリカ系，中東系，またはユダヤ系集団の一部）。正常時も好中球数が低値であるが，感染症のリスクは高くない。一部の症例では，この所見に赤血球上のDuffy抗原との関連が報告されており，それらの集団でみられる好中球減少症にはマラリアに対する防御が関係していると考える専門家もある。

軟骨毛髪低形成症候群やチェディアック-東症候群，先天性角化異常症，糖原病IB型，シュバッハマン-ダイアモンド症候群，WHIM（warts, hypogammaglobulinemia, infections, myelokathexis）症候群，その他いくつかの免疫不全症候群など，まれな先天性症候群では，特徴の1つとして好中球減少症がみられる。

好中球減少症は骨髄異形成（骨髄の巨赤芽球様変化を伴うこともある）や再生不良性貧血の特徴でもある。発作性夜間ヘモグロビン尿症で好中球減少症が生じることもある。

二次性好中球減少症

二次性好中球減少症は，特定の薬剤の使用，骨髄浸潤もしくは置換，ある種の感染症，または免疫応答により生じることがある。

最も一般的な原因は以下のものである：

• 薬剤

• 感染症および免疫反応

• 骨髄浸潤の過程

薬剤性好中球減少症は，好中球減少症の最も頻度の高い原因の1つである。薬剤は毒性，特異体質性，または過敏性の機序により好中球産生を低下させる可能性があり，また，免疫機構を介した末梢血好中球の破壊を亢進させる可能性もある。用量依存性の好中球減少症は毒性の機序でのみ生じる。

がんに対する細胞傷害性薬剤の投与，フェノチアジン系薬剤の使用，または放射線療法の後には，予想されるとおり，骨髄産生抑制のために用量または線量に依存した重度の好中球減少症が生じる。

特異体質性の反応は予測不能で，多様な薬剤（代替医療の製剤または抽出物を含む）および毒性物質で生じる。

過敏反応はまれであるが，ときに抗てんかん薬（例，フェニトイン，フェノバルビタール），チアマゾール，またはプロピルチオウラシルが関与する。これらの反応は，わずか数日の場合もあれば，数カ月または数年続く場合もある。多くの場合，肝炎，腎炎，肺炎，または再生不良性貧血は，過敏性の好中球減少症を伴う。

免疫性の薬剤性好中球減少症は，ハプテンとして作用して抗体産生を刺激する薬剤に起因すると考えられ，通常は原因薬剤を中止した後も約1週間持続する。アミノピリン，クロザピン，プロピルチオウラシルおよび他の抗甲状腺薬，ペニシリン，またはその他の抗菌薬が原因となりうる。

骨髄の無効造血による好中球減少症は，ビタミンB12または葉酸の欠乏により引き起こされる巨赤芽球性貧血でみられることがある。通常は，大球性貧血およびときに軽度の血小板減少症が同時にみられる。無効造血が骨髄異形成疾患や急性骨髄性白血病に伴うこともある。

白血病，骨髄腫，リンパ腫，または転移性固形腫瘍（例，乳癌，前立腺癌）の骨髄浸潤により，好中球産生が損なわれることがある。腫瘍誘発性の骨髄線維症により，好中球減少症がさらに悪化する場合がある。骨髄線維症は，肉芽腫性感染症，ゴーシェ病，および放射線療法により生じることもある。

何らかの原因で脾機能亢進症になると，中等度の好中球減少症，血小板減少症，および貧血につながることがある。

感染症は，好中球の産生障害をもたらしたり，好中球の免疫性破壊または急速な代謝を誘発したりすることにより，好中球減少症を引き起こすことがある。敗血症は，特に重篤な原因である。小児期の一般的なウイルス性疾患に伴って生じる好中球減少症は，発病後1～2日で認められ，3～8日間続くことがある。ウイルスまたは内毒素血症により好中球が循環プールから辺縁プールへ再分布することによって，一過性の好中球減少症が生じることもある。アルコールは，一部の感染症（例，肺炎球菌性肺炎）において，骨髄の好中球の走化性反応を阻害することで好中球減少症の一因になることがある。

免疫異常から好中球減少症が起きることがある。新生児同種免疫性好中球減少症は，胎児/母体の好中球抗原不適合とともに，新生児の好中球（ヒト好中球抗原［HNA-1抗原］が最も一般的）に対するIgG抗体の胎盤を介した移行に関連して生じることがある。自己免疫性好中球減少症は，あらゆる年齢層で発生し，特発性で慢性の好中球減少症の多くの症例で生じている可能性がある。抗好中球抗体の検査（蛍光抗体法，凝集法，またはフローサイトメトリー）は常に利用または信頼できるわけではない。

自己免疫性好中球減少症は，急性，慢性，または一過性のものがある。循環血液中の好中球または好中球前駆細胞に対する抗体が関与することがある。また，好中球のアポトーシスを引き起こす可能性のあるサイトカイン（例，インターフェロンγ，腫瘍壊死因子）が関与することもある。自己免疫性好中球減少症患者の大半が，自己免疫疾患またはリンパ増殖性疾患（例，大顆粒リンパ球［large granular lymphocyte：LGL］症候群［大顆粒リンパ球のクローン性疾患］，全身性エリテマトーデス，フェルティ症候群）を基礎疾患として有している。二次性の慢性好中球減少症は，好中球の産生障害および抗体による好中球破壊の亢進により，しばしばHIV感染に伴って生じる。

病因論に関する参考文献

1. 1.Dale DC.How I diagnose and treat neutropenia.Curr Opin Hematol, 23(1):1-4, 2016.doi: 10.1097/MOH.0000000000000208

2. 2.Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al.Severe congenital neutropenias.Nat Rev Dis Primers, 3:17032, 2017.doi: 10.1038/nrdp.2017.32

感染症の評価

感染症の有無を見きわめることが最優先である。感染症の症状が微妙となることもあるため，身体診察では，最も頻度の高い感染部位を系統的に評価する：

• 消化管などの粘膜面（歯肉，咽頭，肛門）

• 副鼻腔

• 肺

• 腹部

• 尿路

• 皮膚および爪

• 静脈穿刺部位

• 血管カテーテル

急性または重症の好中球減少症であれば，臨床検査を迅速に開始しなくてはならない。

培養が検査の中心である。発熱がみられる全ての患者から，細菌および真菌培養用に最低2セットの血液検体を採取する。静脈カテーテルを留置している場合は，そのカテーテルに加えて別の末梢静脈から検体を採取する。持続性または慢性のドレナージ物質も，細菌，真菌，および非定型抗酸菌について培養する。粘膜潰瘍では，スワブ採取し，ヘルペスウイルスおよびCandidaについて培養を行う。皮膚病変では，細胞診および培養のために吸引または生検を実施する。全ての患者から尿検査および尿培養用の検体を採取する。下痢が認められる場合は，腸内細菌性病原体およびClostridium （かつてのClostridium）difficile毒素について便を検査する。肺感染症について評価するために喀痰培養を行う。

画像検査が役立つ。全例で胸部X線撮影を行う。好中球減少症のある患者では胸部CTも必要になることがある。副鼻腔炎の症状または徴候（例，頭位により変化する頭痛，上顎歯または上顎の疼痛，顔面腫脹，鼻汁）が認められる場合は，副鼻腔のCTが役立つことがある。症状（例，疼痛）または病歴（例，最近の手術）から腹腔内感染症が示唆される場合，通常は腹部のCTを行う。

原因の同定

次に，好中球減少症の機序および原因を特定する。病歴聴取では，家族歴，他の疾患の有無，服用している全ての医薬品またはその他の製剤，飼っているペット，および可能性のある毒素への曝露または摂取について聴取する。

身体診察では，脾腫，リンパ節腫脹，皮膚病変（例，紅斑，斑，丘疹，膿疱），および他の基礎疾患の徴候（例，関節炎）がないか調べる。

明らかな原因が同定できない場合（例，化学療法），以下が最も重要な検査となる：

• 骨髄検査

骨髄検査では，好中球減少症が骨髄産生低下によるものか，好中球の破壊亢進に伴う二次的なものかを判断する（骨髄系細胞の産生が正常か亢進かで判定）。骨髄検査により，好中球減少症の特異的な原因（例，再生不良性貧血，骨髄線維症，骨髄異形成疾患，急性白血病，転移性のがん，骨髄壊死）が示唆されることもある。

好中球減少症の原因を特定するため，大顆粒リンパ球（LGL）症候群に対するフローサイトメトリーとT細胞受容体遺伝子再構成の検査など，疑われる診断に応じた，さらなる検査が必要になる場合もある。栄養欠乏のリスクがある患者では，銅，葉酸，およびビタミンB12の値を測定する。免疫性好中球減少症が疑われる場合は，抗好中球抗体の有無を調べる検査を行う。

好中球減少症の原因として，ある種の抗菌薬と感染症との鑑別は，ときに困難なことがある。抗菌薬治療開始直前の白血球数は，通常，感染に起因する血球数の変化を反映する。

乳児期からの慢性好中球減少症があり，繰り返す発熱および慢性歯肉炎の病歴を有する患者では，周期性好中球減少症を示唆する周期性が評価できるように，総白血球数と白血球分画を週3回6週間にわたって測定すべきである。同時に血小板数および網状赤血球数も測定する。周期性好中球減少症の患者では，好酸球，網状赤血球，および血小板は高頻度で好中球と同期して変動するが，単球およびリンパ球は同期しないことがある。

先天性の原因が考えられる場合は，ELANEおよびその他の遺伝子の分子遺伝学的検査が適切である。

急性好中球減少症

疑われる感染症を常に速やかに治療する。発熱または低血圧が認められる場合は，重篤な感染症であると想定し，経験的に高用量の広域抗菌薬を静注する。レジメン選択は，最も可能性の高い感染微生物，当該医療機関での病原体の抗菌薬感受性，およびレジメンの潜在的毒性に基づく。バンコマイシンは，耐性菌が生じるリスクがあるため，他の薬剤に耐性のあるグラム陽性菌が疑われる場合にのみ使用する(1, 2)。

血管カテーテルの留置については，菌血症が疑われたり，確認されたりした場合でも，通常はそのままでよいが，黄色ブドウ球菌（S. aureus），Bacillus属細菌，Corynebacterium属細菌，またはCandida属などの病原真菌による感染症の場合，または適切な抗菌薬治療にもかかわらず血液培養が引き続き陽性である場合には，抜去を考慮する。コアグラーゼ陰性ブドウ球菌による感染症は，一般に抗菌薬療法のみで消失する。

好中球減少症がみられる患者では，フォーリーカテーテル留置でも感染症を起こしやすく，持続性の尿路感染症に対しては，カテーテルの交換または抜去を検討すべきである。

培養が陽性であれば，抗菌薬療法を感受性試験の結果に適応させる。72時間以内に解熱した場合は，少なくとも7日間，そして感染症の症状または徴候が認められなくなるまで，抗菌薬を継続する。好中球減少症が一過性（骨髄抑制をもたらす化学療法後に出現するものなど）である場合は，通常は好中球数が500/μL（0.5 × 10⁹/L）を超えるまで抗菌薬療法を継続するが，培養が依然として陰性であるなら，持続性の好中球減少症がみられる選択された患者，特に炎症の症候が消失している患者では，抗菌薬の中止を考慮することができる。

抗菌薬療法にもかかわらず，発熱が72時間を超えて継続する場合は，以下が示唆される：

• 細菌以外の原因

• 耐性菌による感染

• 別の細菌による重複感染

• 血清もしくは組織における不十分な抗菌薬濃度

• 膿瘍などの局所感染

発熱が続く好中球減少症の患者では，2～4日毎に身体診察，培養，および胸部X線により再評価する。発熱以外に異常が認められなければ，当初の抗菌薬レジメンを継続してもよく，薬剤性の発熱を考慮すべきである。患者の状態が悪化している場合は，抗菌薬のレジメン変更を考慮する。

長く続く発熱および状態悪化の最も可能性の高い原因は真菌感染症である。広域抗菌薬療法の3～4日後も原因不明の発熱が持続している場合は，経験的に抗真菌薬療法を追加する。特異的な抗真菌薬（例，フルコナゾール，カスポファンギン，ボリコナゾール，ポサコナゾール）の選定は，リスクの種類（例，好中球減少症の期間および重症度，真菌感染症の病歴，狭域スペクトル抗真菌薬の使用にもかかわらず持続する発熱）に応じて異なるため，感染症専門医による指示を受けるべきである。

経験的療法から3週間後（2週間の抗真菌薬療法を含む）に発熱は持続しているが，好中球減少症が消失している場合は，全ての抗菌薬の中止を検討し，発熱の原因を再評価してもよい。

発熱のない好中球減少症の患者では，抗菌薬の予防投与を考慮してもよいが，細菌マイクロバイオームの変化により骨髄の回復が遅延する可能性がある。一般的に好中球数が7日以上にわたり100/μL（0.1 × 10⁹/L）以下に減少するレジメンで化学療法を受ける患者に対しては，一部の施設でフルオロキノロン系抗菌薬（レボフロキサシン，シプロフロキサシン）を用いた治療が行われている。抗菌薬の予防投与は，通常，治療を担当している腫瘍医によって開始される。好中球数が1500/μL（1.5 × 10⁹/L）を超えるまで抗菌薬を継続する。また，発熱を伴わない好中球減少症の患者で真菌感染症のリスクが高まっている場合（例，造血幹細胞移植の後，急性骨髄性白血病または骨髄異形成疾患に対する強力な化学療法の後，真菌感染症の既往あり）は，抗真菌薬を投与できる。特異的な抗真菌薬の選定は，感染症専門医による指示に従うべきである。発熱を伴わない好中球減少症の患者で，危険因子がなく，特異的な化学療法レジメンを基に好中球減少の持続が7日間未満であると予想される場合，ルーチンでの抗菌薬および抗真菌薬の予防投与は推奨されない。

骨髄増殖因子製剤（顆粒球コロニー刺激因子［G-CSF］）は，強力ながん化学療法を受けている患者や造血幹細胞移植を受けた患者において，好中球数の回復促進と感染症の予防を目的として広く用いられている。発熱性好中球減少症のリスク（好中球数500μL［0.5 × 10⁹/L］未満，前回の化学療法サイクルでの感染症発生，関連する併存疾患，または年齢75歳以上で判定する）が30％以上あれば，G-CSFの適応となる。一般に，化学療法の終了から約24時間後に骨髄増殖因子の投与を開始すると，臨床的有益性が最も高くなる。特異体質性の薬物反応に起因した好中球減少症がみられる患者でも，特に回復の遅れが予想される場合，G-CSFが有益となることがある。G-CSF（フィルグラスチム）の用量は5μg/kg，皮下，1日1回，数日間であり，ペグ化G-CSF（ペグフィルグラスチム）用量は6mg，皮下，化学療法サイクル毎である。

グルココルチコイド，タンパク質同化ステロイド，およびビタミンは，好中球の産生を刺激せず，好中球減少症のある患者にとって一般に助けとならない。急性好中球減少症の原因として薬剤または毒素が疑われる場合は，可能性のある病因因子を全て中止する。好中球数を減少させることが知られている抗菌薬（例，クロラムフェニコール）による治療中に好中球減少症が発生した場合は，代替抗菌薬への変更が推奨される。

中咽頭潰瘍を伴う口内炎の不快感は，生理食塩水または過酸化水素水による2～3時間毎の含嗽，液剤での含嗽（リドカインビスカス，ジフェンヒドラミン，液剤の制酸薬を含有），麻酔成分を含むトローチ剤（ベンゾカイン15mg，3または4時間毎）の服用，またはクロルヘキシジン（1％溶液）による1日2回または1日3回の含嗽で緩和することがある。

口腔または食道カンジダ症の治療では，ナイスタチン（40万～60万単位の含嗽液，1日4回；食道炎の場合は嚥下），クロトリマゾールのトローチ剤（10mg，1日5回，口腔内でゆっくり溶かす），または全身性抗真菌薬（例，フルコナゾール）を用いる。

急性口内炎または食道炎では，半固形食または流動食が必要になることがあり，不快感を最小限にするために外用鎮痛薬（例，リドカインビスカス）が必要になる場合がある。

慢性好中球減少症

先天性好中球減少症，周期性好中球減少症，および特発性好中球減少症における好中球の産生および分化は，G-CSF 1～10μg/kg，皮下，1日1回の投与（低用量で開始して約1000/μL［1 × 10⁹/L］を維持できる水準まで増量する）で通常は亢進する(3)。G-CSFを数カ月または数年にわたり連日または間欠投与すれば，効果が維持される。

G-CSFの長期投与は，ほかに軽度の慢性好中球減少症がみられる患者（骨髄異形成症候群，HIV感染症，および自己免疫疾患の患者を含む）にも行われている。G-CSFによる治療の臨床的なベネフィットは，あまり明確ではなく，特に好中球減少症が重度でない患者では，ほとんど示されていない。自己免疫疾患の患者，一部のLGL症候群患者，および臓器移植を受けた患者に対しては，メトトレキサートまたはシクロスポリンを場合によりG-CSFと併用で投与する治療も有益になる可能性がある。

かつては，脾腫と好中球のsplenic sequestrationが認められる患者（例，フェルティ症候群）に対して好中球数を増加させることを目的に脾臓摘出が行われていたが，増殖因子製剤やその他の新規治療法が多くの場合効果的であるため，脾臓摘出は控えるべきである。脾臓摘出は，痛みを伴う持続的な脾腫または重度の好中球減少症（500/μL［0.5 × 10⁹/L］未満）がみられ，かつ感染症に伴って重篤な問題が生じている患者において，他の治療が不成功に終わった場合に考慮することができる。脾臓摘出を行った患者は莢膜を有する微生物に感染しやすくなるため，脾臓摘出の前に肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae），髄膜炎菌（Neisseria meningitidis），およびインフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染に対する予防接種を行うべきである。

治療に関する参考文献

1. 1.Lehrnbecher T, Robinson PD, Ammann RA, et al.Guideline for the Management of Fever and Neutropenia in Pediatric Patients With Cancer and Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: 2023 Update.J Clin Oncol.41(9):1774-1785.doi:10.1200/JCO.22.02224

2. 2.Contejean A, Abbara S, Chentouh R, et al.Antimicrobial stewardship in high-risk febrile neutropenia patients.Antimicrob Resist Infect Control.2022, 11(1):52.Published 2022 Mar 26.doi:10.1186/s13756-022-01084-0

3. 3.Dale DC, Bolyard AA, Shannon JA, et al.Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor.Blood Adv.2022;6(13):3861-3869.doi: 10.1182/bloodadvances.2021005684