神経線維腫症とは，臨床像に重複がみられる互いに関連のあるいくつか遺伝性疾患を総称する用語である。中枢または末梢神経を侵す様々な種類の良性または悪性腫瘍が発生し，しばしば皮膚の色素沈着斑がみられ，ときにその他の臨床像を呈する。診断は基本的に，具体的な基準に基づき臨床的に行う。良性腫瘍は外科的に切除することができ，悪性腫瘍（頻度は比較的低い）は放射線療法または化学療法で治療できる。
神経線維腫症は，神経皮膚症候群（神経系と皮膚に異常が生じる症候群）の1つである。
神経線維腫症の病型
神経線維腫症には，神経線維腫症I型，NF2関連神経鞘腫症（NF2），および非NF2関連神経鞘腫症（神経鞘腫症）の3つの主要な病型がある。注目すべき点として，NF2関連神経鞘腫症（NF2-related schwannomatosis）と非NF2関連神経鞘腫症（non-NF2 schwannomatosis）はInternational Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria（I-NF-DC）（神経線維腫症診断基準に関する国際コンセンサスグループ）が推奨している用語であるが，これは両疾患の臨床的特徴と遺伝子検査を組み込んだ最新の診断基準をこれらの用語がよりよく反映しているからである(1)。（神経線維腫症の診断の表も参照のこと。）
神経線維腫症I型
神経線維腫症I型（NF1，フォン・レックリングハウゼン病とも呼ばれる）は，最も有病率が高い病型であり，英国で実施された研究では4650人に1例の頻度でみられた(2)。神経および皮膚のほか，ときに軟部組織や骨にも症候が生じる。NF1遺伝子は17q11.2に位置し，ニューロフィブロミンの合成をコードしており，1000を超える変異が同定されている。常染色体顕性遺伝（優性遺伝）疾患であるが，20～50％の症例では生殖細胞系列のde novo変異が原因である。
NF2関連神経鞘腫症（NF2）
非NF2関連神経鞘腫症
非NF2関連神経鞘腫症（神経鞘腫症）はまれな疾患である。神経線維腫症の3つ目の型として分類されている。この病型は15％の症例が家族性であり，SMARCB1またはLZTR1遺伝子の生殖細胞系列変異が関係している。これらの遺伝子はがん抑制遺伝子であり，いずれも22番染色体上のNF2遺伝子の近くにある(1)。残りの症例については，遺伝学的背景が十分に解明されていないものの，一部の患者から採取された組織では同じ遺伝子の別の変異が認められている。複数の神経鞘腫が脊髄神経および末梢神経に発生し，ときにかなり強い疼痛を引き起こすが，前庭神経鞘腫は発生しない。神経鞘腫症とNF2のいずれにも複数の神経鞘腫がみられることから，神経鞘腫症はかつてNF2の一病型と考えられていたが，それぞれ臨床像に差があり，関与する遺伝子も異なる。
腫瘍の種類
腫瘍は末梢と中枢のいずれにも生じうる。
末梢性の腫瘍は，NF1で頻度が高く，末梢神経の走行に沿った部位であればどこにでも発生する。それらの腫瘍は神経鞘から発生する神経線維腫であり，シュワン細胞，線維芽細胞，神経細胞，および肥満細胞で構成される。大半が青年期に出現する。ときに，形質転換を起こして悪性末梢神経鞘腫になることがある。複数の病型が存在する：
皮膚神経線維腫（cutaneous neurofibroma）は軟らかく肉質である。
皮下神経線維腫（subcutaneous neurofibroma）は硬く結節性である。
結節性蔓状神経線維腫（nodular plexiform neurofibroma）は脊髄神経根を侵すことがあり，典型的には椎間孔を通って増殖して脊柱内外に腫瘤（ダンベル腫瘍）を形成する。脊柱管内の部分が脊髄を圧迫することがある。
びまん性蔓状神経線維腫（diffuse plexiform neurofibroma）（皮下結節または下床の骨やシュワン細胞の不定形な過形成）は，醜形につながる可能性があり，神経線維腫より遠位の部位に機能障害に起こしうる。蔓状神経線維腫は悪性化する可能性があり，NF1患者における悪性末梢神経鞘腫瘍の最もよくみられる前駆病変とみられている。
神経鞘腫（schwannoma）は，シュワン細胞由来の腫瘍で，まれに悪性化し，あらゆる部位の末梢神経に発生しうる。
中枢性の腫瘍には，いくつかの病型がある：
視神経膠腫（optic gliomas）：低悪性度の毛様細胞性星細胞腫であり，無症状に経過する場合もあれば，視神経を圧迫して失明を来すほど進行する場合もある。若年の小児に発生し，通常は5歳までに同定可能となり，10歳以降の発症はまれである。NF1で発生する。
前庭神経鞘腫（vestibular schwannoma）（聴神経腫瘍）：第8脳神経の圧迫による浮動性めまい，運動失調，難聴，および耳鳴を来し，ときに隣接する第7脳神経の圧迫による顔面筋の筋力低下を来すこともある。これはNF2の重要な特徴である。
髄膜腫：この種の腫瘍は一部の患者，特にNF2患者で発生する。
病型に関する参考文献
1.Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022.doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2.Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010.doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3.Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005.doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4.Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom.I.Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity.J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
神経線維腫症の症状と徴候
神経線維腫症I型（NF1）
NF1患者の大半は無症状である。一部は神経症状または骨変形で発症する。90％以上では，特徴的な皮膚病変が出生時から明らかであるか，乳児期に出現する。
カフェオレ斑は，そばかすに似たやや薄い褐色（カフェオレ色）の斑状皮疹で，体幹，骨盤，ならびに肘および膝関節の屈曲面に最も多く分布する。神経線維腫症に罹患していない小児にも2～3個のカフェオレ斑がみられることがあるが，NF1患児にはカフェオレ斑が6個以上みられ，それ以上の数が出現する場合も多い。このような斑状皮疹の長径は，思春期前の患児では5mmを超え，思春期以降の患児では15mmを超える（神経線維腫症の診断の表を参照）。
細い末梢神経に沿って発生する皮膚神経線維腫がよくみられる。小児期後期には，様々な大きさと形状を呈するこれらの皮膚腫瘍が数個から数千個単位で出現する。皮膚常色を呈するか，ピンク色または黄褐色に変色することがあり，通常は無症状である。
蔓状神経線維腫が生じることがあり，これは増殖して大きくなる傾向があり，不規則に肥厚して歪んだ構造物となり，ときにグロテスクな変形を伴い，神経や他の構造に悪影響を与える可能性がある。蔓状神経線維腫は脳神経を侵すこともあり，その場合は一般に第5，第9，および第10神経が侵される。
神経症状は様々であるが，神経線維腫の発生部位と数に依存する。比較的大きな神経線維腫は，発生部位の神経を圧迫し，みられる症状は障害された神経の機能により異なるが，遠位部の錯感覚，疼痛，感覚消失または筋力低下を引き起こす可能性がある。脊髄神経根に沿って形成される神経線維腫は，特に神経根が骨に内包されている箇所では，神経根を圧迫して，その神経の分布域に根性痛，筋力低下，または広範な感覚消失を引き起こすことがある。脳神経を圧迫する蔓状神経線維腫は，その神経に特有の障害を引き起こす。
この写真には，神経線維腫症患者の背部に生じた多発性の神経線維腫（ピンク色または黄褐色の隆起した結節）とカフェオレ斑（平坦な褐色の斑）が写っている。
この写真には，神経線維腫症患者の背部に生じた多発性の神経線維腫（ピンク色または黄褐色の隆起した結節）とカフェオレ斑（平坦な褐色の斑）が写っている。
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，神経線維腫症患者に生じた多発性の神経線維腫（黄褐色の結節）が写っている。
この写真には，神経線維腫症患者に生じた多発性の神経線維腫（黄褐色の結節）が写っている。
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，NF1でみられた腋窩のそばかす様の斑が写っている。
この写真には，NF1でみられた腋窩のそばかす様の斑が写っている。
© Springer Science+Business Media
69歳男性の背部および腕が多数の小さな神経線維腫で覆われており，右肩甲骨のすぐ内側にカフェオレ斑を認める。
69歳男性の背部および腕が多数の小さな神経線維腫で覆われており，右肩甲骨のすぐ内側にカフェオレ斑を認める。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
この写真には，神経線維腫症患者の背部に生じた多発性の神経線維腫（ピンク色または黄褐色の隆起した結節）とカフェオレ斑（平坦な褐色の斑）が写っている。
この写真には，神経線維腫症患者の背部に生じた多発性の神経線維腫（ピンク色または黄褐色の隆起した結節）とカフェオレ斑（平坦な褐色の斑）が写っている。
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，神経線維腫症患者に生じた多発性の神経線維腫（黄褐色の結節）が写っている。
この写真には，神経線維腫症患者に生じた多発性の神経線維腫（黄褐色の結節）が写っている。
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
この写真には，NF1でみられた腋窩のそばかす様の斑が写っている。
この写真には，NF1でみられた腋窩のそばかす様の斑が写っている。
© Springer Science+Business Media
69歳男性の背部および腕が多数の小さな神経線維腫で覆われており，右肩甲骨のすぐ内側にカフェオレ斑を認める。
69歳男性の背部および腕が多数の小さな神経線維腫で覆われており，右肩甲骨のすぐ内側にカフェオレ斑を認める。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
骨異常としては以下のものがある：
この写真では，患者の左腕に上腕骨近位の三角筋粗面から手掌に至る叢状神経線維腫が認められる。上腕骨には，骨皮質の菲薄化に関連して生じた多発性の骨幹中央部骨折と偽関節を認める。さらに脊柱側弯症と低身長も認めるほか，前方への髄膜瘤による腰部脊柱管の拡大も生じている。
一部の患児には視神経膠腫および虹彩小結節（虹彩過誤腫）が発生する。視神経膠腫は一般に無症状であり，進行性に増大しない限り，治療の必要はない。
NF1患者には，もやもや症候群（小さな側副動脈の形成を伴うウィリス動脈輪内およびその周囲の動脈の狭窄または閉塞）または頭蓋内動脈瘤につながりうる動脈壁の変化がみられることもある。
一部の患児には，認知障害と学習症がみられ，頭部が正常よりわずかに大きい。
虹彩小結節は，色素沈着を起こした黒色過誤腫である。
NF1の小児および青年には，小児期慢性骨髄単球性白血病（若年性骨髄単球性白血病）および横紋筋肉腫がみられることがある。褐色細胞腫があらゆる年齢で発生しうる。
悪性腫瘍の頻度ははるかに低いが，一般集団と比べれば高く，具体的にはテント上または脳幹神経膠腫や，蔓状神経線維腫の悪性末梢神経鞘腫瘍への形質転換などがみられる。これらの腫瘍はあらゆる年齢で生じうる。
NF2関連神経鞘腫症（NF2）
非NF2関連神経鞘腫症（神経鞘腫症）
神経鞘腫症では，頭蓋内，脊髄，および末梢神経に複数の神経鞘腫が発生する。前庭神経鞘腫は発生せず，難聴を来さない。また，神経皮膚症候群でときにみられる他の種類の腫瘍も発生しない。
通常，神経鞘腫症の初発症状は疼痛であり，その疼痛は慢性化および重症化することがある。神経鞘腫の位置によって，その他の症状が現れることもある。
神経線維腫症の診断
臨床的評価
脳MRIまたは頭部CT
ときに遺伝子検査
大半のNF1型患者は無症状で，ルーチンの診察，美容上の愁訴に対する診察，または家族歴の存在に対する評価の過程で同定される。
3つの病型のいずれも，診断は臨床的に下され（神経線維腫症の診断の表を参照），具体的には皮膚，骨格，および神経系に的を絞った詳細な身体診察に基づく。NF1の他の特徴または家族歴がなくても，複数のカフェオレ斑がある小児ではNF1を疑ってモニタリングすべきである。
神経系の症候がみられる患者，ならびに詳細な視覚検査が不可能な状況でNF1の臨床基準を満たし視神経膠腫を有する可能性がある幼児には，脳MRIを施行する。NF1では，MRIのT2強調画像により視神経の肥厚または捻れおよび経時的に変化して小嚢胞構造と相関する実質の高信号病変が描出されることがある；NF2では，MRIは前庭神経鞘腫または髄膜腫の同定に役立つことがある。前庭神経鞘腫が疑われる場合は，錐体稜のCTを施行することができ，典型的には耳道の開大が示される。
診断は通常，臨床診断基準により確定できるが，神経線維腫症が疑われるが臨床基準を満たさない患者には遺伝子検査が推奨される。
神経線維腫症の診断
病型 | 基準 |
|---|---|
神経線維腫症I型（NF1） | いずれかの親がNF1の診断を受けており，かつ以下の基準のうち少なくとも1つを満たす場合，NF1と診断する。 いずれの親もNF1の診断を受けていない場合は，以下のうち2つ以上を認める必要がある：
|
NF2関連神経鞘腫症（NF2） | 以下のいずれかに該当する：
または 大基準（以下のうち2つに該当する）：
または 大基準1項目と以下の小基準のうち2項目：
|
非NF2関連神経鞘腫症（神経鞘腫症） | SMARCB1およびLZTR1関連神経鞘腫症（以下のいずれかに該当）：
22q関連神経鞘腫症（以下の全てに該当）：
特定不能の神経鞘腫症（以下の両方に該当，遺伝子検査を実施していない場合）：
|
* これらの基準は2回カウントすることができる（すなわち，異なる神経鞘腫が2つある場合は小基準2つとカウントする）。 | |
† 多発性髄膜腫は大基準に分類される。 | |
‡ これらの基準は1回しかカウントできない（すなわち，皮質白内障が両側性にみられる場合も小基準1つとカウントする）。 | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al: Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med 23(8):1506-1513, 2021.doi: 10.1038/s41436-021-01170-5, and from Children’s Tumor Foundation (CTF): Diagnostic criteria for schwannomatosis: 2022 Update for neurofibromatosis type 2 (NF2) and schwannomatosis.Accessed August 8, 2023. | |
神経線維腫症の治療
NF1で発生した症候性の神経線維腫には，ときに手術またはレーザーもしくは電気焼灼による除去
悪性腫瘍には，化学療法
前庭神経鞘腫には，特定の条件を満たす症例に対して手術およびベバシズマブ
非NF2関連神経鞘腫症には，主に疼痛管理
神経線維腫症には全身治療がない。
NF1の患者では，重度の症状を引き起こしている神経線維腫に対して外科的切除が必要になることがあるが，腫瘍が小さければ，レーザーまたは電気焼灼による腫瘍の除去も可能である。蔓状神経線維腫の外科的切除により，罹患神経の機能が喪失することがあり，また神経線維腫は切除部位で再発する傾向がある。NF1の手術不能な蔓状神経線維腫には，セルメチニブ（2歳以上の患者の治療を適応とするキナーゼ阻害薬）が有益となる可能性がある。
大半の視神経膠腫は無症状であり，進行のモニタリングのみで十分である。進行性の視神経膠腫および悪性化した中枢神経系病変には，いずれも化学療法が第1選択の治療法である。
前庭神経鞘腫の治療は主に手術による。ただし，増殖が遅い腫瘍には即時の外科的介入は必要ない場合もある。急速に増殖する前庭神経鞘腫に対しては，ベバシズマブ（血管内皮増殖因子を標的とするモノクローナル抗体）に有望な便益が認められている(1)。このような患者の至適なケアでは，聴力の維持と強化も等しく重要であるため，NF2関連神経鞘腫症の患者は全て言語聴覚士に紹介すべきである。
非NF2関連神経鞘腫症の治療は，主に長期の疼痛管理による対症療法である。疼痛をコントロールできない場合と神経鞘腫が神経脱落症状を引き起こしている場合は，神経鞘腫の外科的切除が推奨される。理想的には，そのような患者の治療は，本疾患の多彩な臨床像について専門知識を有する集学的チームが担うべきである。
病型を問わず神経線維腫症では，遺伝カウンセリングの実施が望ましい。片方の親が神経線維腫症である場合の児のリスクは50％であるが，両親とも罹患していない場合のリスクについては，新規の変異が（特にNF1では）多く発生することから不明である。
治療に関する参考文献
1.Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018.doi: 10.1093/neuros/nyx516
要点
神経線維腫症（NF）には，NF1，NF2関連神経鞘腫症（かつてのNF2），および非NF2関連神経鞘腫症（かつての神経鞘腫症）の3つの病型があり，いずれも遺伝子変異によって引き起こされる。
NF1の典型例では皮膚，神経，および骨の異常が生じるが，全身のほぼ全ての部位に異常が生じる可能性がある。
NF2では両側性前庭神経鞘腫が発生する。
神経鞘腫症は，皮膚内に限局しない神経鞘腫が多発する疾患であり，前庭神経鞘腫は生じない。
臨床基準により診断し，神経学的異常がある場合は神経画像検査を行う。
重度の症状を引き起こしている神経線維腫は，外科的に切除する場合がある。
悪性腫瘍には化学療法が必要である。
前庭神経鞘腫は，特定の条件を満たす症例ではベバシズマブ（血管内皮増殖因子阻害薬）で治療してもよい。
非NF2関連神経鞘腫症には，長期の疼痛管理による対症療法が必要である。
神経線維腫症が疑われるが臨床基準を満たさない患者には，遺伝子検査が推奨される。
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこれらの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
