免疫系を構成する細胞

B細胞

血液中のリンパ球の約5～15％はB細胞である；また，骨髄，脾臓，リンパ節，および粘膜関連リンパ組織にもみられる。

B細胞はT細胞に抗原を提示し，サイトカインを放出することができるが，主な機能は形質細胞になり，抗体を産生して分泌することである。

B細胞性の免疫不全症患者（例，X連鎖無ガンマグロブリン血症）は特に反復性細菌感染を起こしやすい。

抗体の可変領域をコードする免疫グロブリン（Ig）の可変部，多様性部，および連結部の遺伝子がランダムに再構成されることで，B細胞集団は全体として，事実上際限のない数のユニークな抗原を認識することができる。遺伝子再構成は，骨髄におけるB細胞の発生段階でプログラムされた過程を経て起こる。この過程は分化の方向が定まった幹細胞で始まり，続いてプロB細胞，プレB細胞の時期を経て，未成熟B細胞に至る。この段階で，自己抗原と反応する細胞（自己免疫細胞）があれば，その全てが不活化（アネルギー）またはアポトーシスを介して未成熟B細胞集団から排除され，それにより免疫寛容が確保される。排除されなかった細胞（すなわち，非自己抗原を認識する細胞）は，分化を続けて成熟ナイーブB細胞となり，骨髄を離れて，抗原に遭遇する可能性のある末梢リンパ器官に入る。

抗原に対する応答には以下の2段階がある：

• 一次免疫応答：成熟ナイーブB細胞が抗原と初めて遭遇すると，リンパ芽球に分化してクローン増殖を起こし，将来同じ抗原と反応できるメモリー細胞に，あるいは抗体を分泌する成熟形質細胞に分化する。抗原に初めて曝露してから抗体を産生するようになるまでには，数日の潜伏期間がある。当初はIgMのみが産生される。その後，B細胞はT細胞の助けを借りて，Ig遺伝子の再構成を起こし，クラススイッチを経て，抗原特異的なIgG，IgA，またはIgEを産生するようになる。このように，最初の曝露に対する応答は緩徐であり，最初に得られる防御免疫も限定的である。

• 二次（既往またはブースター）免疫応答：メモリーB細胞とTh細胞が抗原に再度曝露すると，メモリーB細胞が急速に増殖して，成熟形質細胞に分化し，大量の抗体（T細胞誘導性のクラススイッチのため，主にIgG）を速やかに産生する。その抗体はまた，抗体の可変領域をコードする遺伝子の変異により，同抗原に対してより強い結合親和性を示すようになる。抗体が血液中および他の組織中に放出され，そこで抗原と反応できる。したがって，再曝露後の免疫応答は，一次応答より速く，より効果的である。

T細胞

T細胞は骨髄幹細胞から成長し，胸腺に移行して，そこで厳格な選別を受ける。T細胞の主な種類としては以下の3つがある：

• ヘルパーT細胞

• 制御性T細胞（抑制性T細胞）

• 細胞傷害性T細胞

胸腺での選別では，自己MHC分子によって提示される自己抗原に反応する（または抗原提示の有無にかかわらず自己MHC分子に強く反応する）T細胞がアポトーシスによって排除され，それにより自己免疫の可能性が制限される。自己MHC分子と複合体を形成した非自己抗原を認識できるT細胞のみが生き延びる；胸腺を離れて末梢血およびリンパ組織に向かう。

大半の成熟T細胞は，CD4またはCD8のいずれかを発現し，抗原に結合するT細胞受容体（TCR）と呼ばれるIg様の細胞表面受容体を有する。TCRの種類には以下の2つがある：

• αβTCR：TCRα鎖およびβ鎖から成る；大半のT細胞にある

• γδTCR：TCRγ鎖およびδ鎖から成る；ごく一部のT細胞にある

TCRをコードする遺伝子は，Ig遺伝子と同様に，再構成され，抗原への特異性および親和性が確定する。大半のT細胞（αβTCRをもつもの）は，抗原提示細胞のMHC分子とともに提示される抗原由来ペプチドを認識する。γδTCRを発現するT細胞は，タンパク質抗原を直接認識するか，CD1と呼ばれるMHC様分子が提示した脂質抗原を認識する。T細胞の特異性は事実上際限がない。

αβT細胞が活性化されるには，TCRが抗原-MHC複合体に結合する必要がある（T細胞活性化に関する2シグナルモデルの図を参照）。共刺激性のアクセサリー分子も相互作用しなければならない（例，T細胞上のCD28と抗原提示細胞上のCD80およびCD86の相互作用）；そうでなければ，抗原に曝露したT細胞はアネルギー状態になるか，アポトーシスにより死滅する。一部のアクセサリー分子（例，T細胞上のCTLA-4［cytotoxic T-lymphocyte antigen 4］，抗原提示細胞上のCD80およびCD86とも相互作用を起こす；T細胞上のPD-1［programmed cell death protein 1］，抗原提示細胞上のPD-L1［programmed cell death protein ligand 1］と相互作用を起こす）はすでに活性化したT細胞を抑制し，免疫応答を弱める。

CTLA-4やPD-1などの分子とそのリガンドは，T細胞がその活性の継続を抑制するために必要な信号を伝達するため，チェックポイント分子と呼ばれる。そのため，チェックポイント分子を発現するがん細胞は，腫瘍特異的T細胞の活性を抑制することで免疫系から保護される。

抗腫瘍免疫応答の減弱を阻止し，それまで治療抵抗性であったがんの一部を効果的に治療するとともに，抗腫瘍免疫応答を促進することを目的として，T細胞上または腫瘍細胞上のチェックポイント分子を標的とするモノクローナル抗体（免疫チェックポイント阻害薬と呼ばれている）が用いられている（臨床で使用されている主な免疫療法薬の表を参照）。しかしながら，免疫チェックポイント分子は他の種類の免疫応答（自己組織に対する自己免疫反応など）の抑止にも関与しているため，免疫チェックポイント阻害薬は，免疫が関係する重度の炎症反応や自己免疫反応（全身性の反応と臓器特異的な反応の両方）の発生や自己免疫疾患の増悪を招く可能性がある。

CTLA-4遺伝子における多型性は，バセドウ病および1型糖尿病を含む特定の自己免疫疾患と関連する。

T細胞活性化に関する2シグナルモデル

T細胞受容体（TCR）のα鎖およびβ鎖が抗原提示細胞（APC）表面の抗原-主要組織適合抗原複合体（MHC）に結合し，CD4またはCD8がMHCと相互作用を起こす。両作用によりアクセサリー分子のCD3鎖を通してT細胞が刺激される（第1シグナル）。しかし，第2（共活性化）シグナルがなければ，T細胞はアネルギー状態または寛容状態のままである。 TCRはB細胞受容体と構造的に相同である；α鎖およびβ鎖（またはγ鎖およびδ鎖）には定常（C）領域および可変（V）領域がある。（1）= 第1シグナル；（2）= 第2シグナル。

ヘルパーT（Th）細胞は通常CD4陽性であるが，CD8陽性の細胞もある。Th0細胞から以下のいずれかに分化する：

• Th1細胞：一般に，Th1細胞は細胞傷害性T細胞およびマクロファージによる細胞性免疫を促進し，それにより特に細胞内の病原体（例，ウイルス）に対する防御にかかわる。さらに，一部のクラスの抗体産生も促進する。

• Th2細胞：Th2細胞は特にB細胞による抗体産生（液性免疫）の促進に長け，そのため特に細胞外の病原体（例，細菌，寄生虫）に向けた応答の指揮にかかわる。

• Th17細胞：Th17細胞は組織の炎症を促進する。

• Tfh細胞（濾胞性ヘルパーT細胞）：Tfh細胞は二次リンパ組織の胚中心でB細胞応答を促進する。

細胞型ごとに，いくつかのサイトカインを分泌する（T細胞の機能の表を参照）。サイトカイン産生パターンの違いにより，他のTh細胞の機能的表現型が同定される。刺激する病原体の種類に応じて，Th1細胞とTh2細胞はある程度まで互いの活性を抑制して，結果的にTh1応答とTh2応答のどちらかを優勢にすることが可能である。

自己抗原由来のペプチドを認識できるT細胞は，正常であれば胸腺におけるT細胞分化の過程で全て排除される。そのようなT細胞が排除されないと，自己免疫性のTh1，Th2，またはTh17細胞に分化して，自己免疫疾患の発生を促進する可能性がある。

異なるTh細胞の区別には臨床的に意味がある。例えば，類結核型のハンセン病ではTh1応答が優勢であり，らい腫型のハンセン病ではTh2応答が優勢である。特定の自己免疫疾患（例，1型糖尿病，多発性硬化症）では，Th1応答が特徴となる。Th2応答は，一部の自己免疫疾患（例，バセドウ病，重症筋無力症）でB細胞の自己抗体産生を補助するのに加え，IgE産生とアレルギー疾患の発生を促進する。Th17細胞は，炎症における役割を果たすことで，乾癬および関節リウマチなどの自己免疫疾患の一因になることもある。Th17細胞の欠陥を特徴とする免疫不全症（例，高IgE［Job］症候群）の患者は，特にCandida albicansおよび黄色ブドウ球菌による感染症に罹患しやすい。

制御性（抑制性）T（Treg）細胞は，免疫応答の抑制を調節し，通常はFoxp3転写因子を発現する。以下のCD4陽性またはCD8陽性T細胞の機能性亜集団で構成される：

• 胸腺内で分化する自然Treg細胞

• 末梢で抗原と遭遇した際に従来のT細胞から分化する誘導Treg細胞

Treg細胞は，免疫抑制作用のあるサイトカイン（例，形質転換増殖因子［TGF］-β，インターロイキン10［IL-10］）を分泌したり，インターロイキン2（IL-2）受容体のCD25分子を高レベルで発現することにより免疫賦活作用のあるIL-2を枯渇させたり，細胞表面分子（例，CTLA-4）が関係する細胞間接触を要する機序によって免疫応答を抑制したりする。Treg細胞の主な役割は，炎症の消退に寄与し，アレルギーや自己免疫活性を抑制することによって，過剰な免疫応答を阻止することである。Foxp3遺伝子に機能的変異がある患者は自己免疫疾患であるIPEX症候群（immune dysregulation，polyendocrinopathy，enteropathy，X-linked syndrome）を発症する。

細胞傷害性T（Tc）細胞は，通常CD8陽性であるが，CD4陽性のものもある。細胞内病原体，特にウイルスの排除に不可欠な細胞である。Tc細胞は，臓器移植の拒絶反応に関与する。

Tc細胞の発生には以下の3段階がある：

• 該当する刺激を受けた場合にTc細胞に分化できる前駆細胞

• 分化済みで，該当する標的を死滅させることができるエフェクター細胞

• 静止状態（もはや刺激を受けていない）であるが，最初の抗原-MHC複合体により再刺激を受けると，直ちにエフェクター細胞となるメモリー細胞

ナチュラルキラー（NK）細胞と同様に，十分に活性化したTc細胞は，感染した標的細胞にアポトーシスを誘導することにより死滅させることができる。

Tc細胞はサイトカインを分泌でき，Th細胞と同様に，サイトカイン産生パターンに基づいてTc1，Tc2，およびTc17に分類されている。

Tc細胞には以下のものがある：

• 同系：MHCを通じてウイルス感染または他の外来タンパク質に由来するペプチドを提示する自己（自家）細胞に対する反応において生成される

• 同種：外来性のMHC産物を発現する細胞に対する反応において生成される（例，臓器移植でドナーのMHC分子がレシピエントと異なる場合）

一部のTc細胞は異質なMHCを直接認識できる（直接経路）；移植レシピエントの自己MHC分子によって提示される異質なMHCの断片を認識できるものもある（間接経路）。

ナチュラルキラーT（NKT）細胞は，全く異なるT細胞の亜集団である。活性化NKT細胞はIL-4およびインターフェロンγを分泌し，免疫応答の調節に役立つことがある。NKT細胞とNK細胞は，表現型と特定の機能において異なる。

好中球

好中球は循環血中の総白血球数の40～70％を占め，感染に対する防御の最前線に位置する。成熟好中球の半減期は約2～3日である。

急性炎症反応（例，感染に対する反応）では，走化性因子によって動員された好中球が血管内皮細胞上の接着分子を利用して，循環血中から組織に侵入する。好中球の目的は病原体を貪食して消化することである。食作用によって溶菌酵素および反応性酸素化合物（例，スーパーオキシド，次亜塩素酸）が産生され，顆粒の内容物（例，デフェンシン，プロテアーゼ，殺菌作用のある透過性亢進タンパク質，ラクトフェリン，リゾチーム）の放出が誘発されると，微生物は死滅する。微生物のDNAおよびヒストンも放出され，エラスターゼなどの顆粒内容物とともに好中球細胞外トラップ（NET）と呼ばれる線維構造が周辺組織に形成される；これらの構造は，細菌を捕捉し，酵素活性を集中させることによって殺作用を促進する。

病原体を死滅させる食細胞の能力に影響を与える免疫不全症（例，慢性肉芽腫症）の患者は，特に慢性の細菌感染症および真菌感染症を起こしやすい。

好酸球

好酸球は循環血中の白血球の最大5％を占める。

貪食には大きすぎる微生物を標的とする。好酸球は，毒性物質（例，好中球で産生されるものと同様の反応性酸素化合物），主要塩基性タンパク質（寄生虫に対して毒性を示す），好酸球陽イオンタンパク質，および数種の酵素を分泌することによって標的を死滅させる。

循環血中の好酸球は，侵襲性の寄生虫感染症や一部のがんに反応して，またアレルギー反応の一部として増加するが，炎症メディエーター（例，プロスタグランジン，ロイコトリエン，血小板活性化因子，多くのサイトカイン）の主要な供給源でもある。

好塩基球

好塩基球は循環血中の白血球の5％未満を占める。好塩基球はいくつかの特徴を肥満細胞と共有するが，これらの2種類の細胞は系統が異なる。両方とも，FcεRIと呼ばれるIgEに対する高親和性受容体を有する。これらの細胞が特定の抗原に遭遇すると，2価のIgE分子が各受容体に結合して架橋を形成することで，あらかじめ産生された炎症メディエーター（例，ヒスタミン，血小板活性化因子）の放出および新たに合成されるメディエータ（例，ロイコトリエン，プロスタグランジン，トロンボキサン）の産生により細胞の脱顆粒が誘発される。