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脂質異常症

(高脂血症)

執筆者:

Anne Carol Goldberg

, MD, Washington University School of Medicine

最終査読/改訂年月 2018年 3月
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脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化 アテローム性動脈硬化 アテローム性動脈硬化は,中型および大型動脈の内腔に向かって成長する斑状の内膜プラーク(アテローム)を特徴とし,そのプラーク内には脂質,炎症細胞,平滑筋細胞,および結合組織が認められる。危険因子には,脂質異常症,糖尿病,喫煙,家族歴,座位時間の長い生活習慣,肥満,高血圧などがある。症状はプラークの成長または破綻により血流が減少ないし途絶した... さらに読む アテローム性動脈硬化 発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。

脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然なカットオフ値はない。脂質濃度と心血管リスクとの間にはおそらく直線的関係が存在するので,コレステロール値が「正常な」人の多くも,さらに低値を達成することで便益が得られる。したがって,脂質異常症の数値的な定義はない;この用語は,治療が有益となることが証明されている脂質値に対して適用される。便益が最も強く証明されているのは,上昇した低比重リポタンパク質(LDL)を下げることである。人口全体では,TG高値の低下および高比重リポタンパク質コレステロール(HDL)低値の上昇による便益に関するエビデンスはそれほど強固ではない。

HDL濃度は必ずしも心血管リスクを予測しない。例えば,一部の遺伝性疾患によりHDLが高値であっても心血管疾患が予防されない場合もあれば,また別の遺伝性疾患によりHDLが低値であっても心血管疾患のリスクが上昇しない場合もある。HDL濃度によって人口全体における心血管リスクを予測することはできないが,HDL濃度自体ではなく,それに随伴する脂質および代謝の異常など,その他の要因によりリスクが上昇する可能性がある。

分類

  • コレステロールのみの増加(純粋または孤立性高コレステロール血症)

  • TGのみの増加(純粋または孤立性高トリグリセリド血症)

  • コレステロールおよびTG両方の増加(混合型高脂血症)

この体系では,コレステロール濃度やTG濃度が正常範囲内にあっても疾患に寄与しうる特定のリポタンパク質異常(例,低HDLまたは高LDL)は考慮されていない。

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病因

脂質異常症には以下の種類がある:

  • 原発性:遺伝性

  • 二次性:生活習慣およびその他の因子によって引き起こされる

原発性の原因も二次性の原因も脂質異常症に寄与する程度は様々である。例えば,家族性複合型高脂血症では,重大な二次性の原因が存在する場合にのみ発現する可能性がある。

原発性の原因

原発性の原因は単一もしくは複数の遺伝子変異であり,トリグリセリドおよびLDLの産生過剰やクリアランス障害,またはHDLの産生低下やクリアランス過剰をもたらす(Professional.see table 遺伝性(原発性)脂質異常症 遺伝性(原発性)脂質異常症 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。 (脂質代謝の概要も参照のこと。) 脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然... さらに読む 遺伝性(原発性)脂質異常症 )。多くの原発性疾患の名称には,リポタンパク質が電気泳動ゲル上でα(HDL)バンドおよびβ(LDL)バンドにどのように分離して検出,識別されたかという古い命名法が反映されている。

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二次性の原因

成人脂質異常症例の多くは二次性の原因による。

先進国における脂質異常症の二次性の原因で最も重要なのは以下のものである:

  • 座位時間の長い生活習慣に加え,飽和脂肪酸,コレステロール,およびトランス脂肪酸の過剰摂取

トランス脂肪酸は,水素原子が付加された一価不飽和脂肪酸または多価不飽和脂肪酸である;一部の加工食品に使用され,飽和脂肪酸と同様にアテローム形成作用がある。

脂質異常症の一般的な二次性の原因として,他には以下のものがある:

糖尿病は特に重大な二次性の原因であり,患者ではアテローム形成作用のある所見の組み合わせ,すなわちTG高値,small dense LDL分画高値,およびHDL低値が全てみられる傾向にある(糖尿病性脂質異常症,高トリグリセリド血症性の高アポB血症)。2型糖尿病患者では特にリスクが高い。この組合せは,肥満,糖尿病コントロール不良,またはその両方に起因し,これが循環血液中の遊離脂肪酸(FFA)を増加させ,肝臓での超低比重リポタンパク質(VLDL)産生増加につながると考えられる。こうしてTG-rich VLDLはTGおよびコレステロールをLDLやHDLに輸送し,TG-rich small dense LDLの形成ならびにTG-rich HDLのクリアランスを促進する。糖尿病性脂質異常症は,一部の2型糖尿病患者の生活習慣の特徴であるカロリー摂取増加と運動不足によってしばしば増悪する。糖尿病を有する女性では,この型の脂質異常症の結果として,心疾患のリスクが特に高い場合がある。

症状と徴候

脂質異常症自体は通常症状を引き起こさないが,冠動脈疾患 冠動脈疾患の概要 冠動脈疾患では,冠動脈の血流が障害され,そのほとんどがアテロームに起因する。臨床像としては,無症候性心筋虚血,狭心症,急性冠症候群(不安定狭心症,心筋梗塞),心臓突然死などがある。診断は症状,心電図検査,負荷試験,ときに冠動脈造影による。予防法は可逆的な危険因子(例,高コレステロール血症,高血圧,運動不足,肥満,糖尿病,喫煙)の是正である... さらに読む 冠動脈疾患の概要 (CAD),脳卒中 脳卒中の概要 脳卒中とは,神経脱落症状を引き起こす突然の局所的な脳血流遮断が生じる多様な疾患群である。脳卒中には以下の種類がある: 虚血性(80%):典型的には血栓または塞栓によって生じる 出血性(20%):血管の破裂によって生じる(例,くも膜下出血,脳内出血) 明らかな急性脳梗塞の所見(MRIの拡散強調画像に基づく)を伴わない一過性(典型的には1時間... さらに読む 脳卒中の概要 ,および末梢動脈疾患 末梢動脈疾患 末梢動脈疾患(PAD)とは,虚血を引き起こす四肢(ほぼ常に下肢)の動脈硬化症である。軽度のPADは無症状のこともあれば,間欠性跛行を引き起こすこともあり,重度のPADは安静時痛とそれに随伴する皮膚萎縮,脱毛,チアノーゼ,虚血性潰瘍,壊疽を引き起こすことがある。診断は病歴聴取,身体診察,および足関節上腕血圧比の測定による。軽度のPADに対する治療法としては,危険因子の是正,運動,抗血小板薬,症状に応じたシロスタゾールや,ときにペントキシフ... さらに読む 末梢動脈疾患 を含む症候性の血管疾患を招く可能性がある。

高濃度のトリグリセリド(> 1000mg/dL[> 11.3mmol/L])は急性膵炎 急性膵炎 急性膵炎は,膵臓(および,ときに隣接組織)の急性炎症である。最も頻度が高い誘因は胆石および飲酒である。急性膵炎の重症度は,局所合併症および一過性または持続性の臓器不全の有無に基づいて,軽症,中等症,重症に区分される。診断は臨床像,血清アミラーゼおよびリパーゼ値,ならびに画像検査に基づく。治療は支持療法であり,輸液,鎮痛薬,栄養サポートを行う。急性膵炎の全死亡率は低いが,重症例における罹患率および死亡率はかなり高い。... さらに読む 急性膵炎 を引き起こす恐れがある。極めて高濃度のトリグリセリドは,肝脾腫,錯感覚,呼吸困難,錯乱を引き起こすこともある。高濃度のLDLにより,角膜輪のほか,アキレス腱,肘および膝の腱ならびに中手指節関節に腱黄色腫を来すことがある。LDLが高い患者(例,家族性高コレステロール血症)に認められるその他の臨床所見には,眼瞼黄色腫(眼瞼内側の脂質に富んだ黄色の局面)などがある。眼瞼黄色腫は,脂質値が正常な原発性胆汁性肝硬変患者にも発生することがある。

ホモ接合体の家族性高コレステロール血症患者は,角膜輪,腱黄色腫,および眼瞼黄色腫に加え,扁平黄色腫または結節性黄色腫を有することがある。扁平黄色腫は,平坦またはわずかに隆起した黄色調の斑である。結節性黄色腫は,通常は関節部の伸側にみられる無痛性の硬い結節である。TG値が高度に上昇した患者では,発疹性黄色腫が体幹,背部,肘,殿部,膝,および手足に生じることがある。まれな疾患である異常βリポタンパク質血症を有する患者では,手掌黄色腫および結節性黄色腫がみられることがある。

重度高トリグリセリド血症(> 2000mg/dL[> 22.6mmol/L])では網膜の動静脈が乳白色の外観を呈することがある(網膜脂血症)。脂質が極度に高値であれば,血漿の外観が乳白色(乳状)になる。症状としては,錯感覚,呼吸困難,錯乱などがありうる。

黄色腫の臨床像

診断

  • 血清脂質プロファイル(総コレステロール,TG,およびHDLコレステロールの測定,ならびにLDLコレステロールおよびVLDLの算出)

脂質異常症は,特徴的な身体所見または脂質異常症の合併症(例,動脈硬化性疾患)が認められる患者で疑われる。

患者に以下がみられる場合,原発性脂質障害が疑われる:

  • 脂質異常症の身体徴候

  • 若年(<60歳)発症のアテローム性動脈硬化性疾患

  • アテローム性動脈硬化性疾患の家族歴

  • 血清コレステロール濃度が240mg/dL(6.2mmol/L)を上回る

脂質異常症の診断は血清脂質値の測定による。ルーチンの測定(脂質プロファイル)には,総コレステロール(TC),TG,HDLコレステロール,およびLDLコレステロールを含める。

脂質プロファイルの測定

総コレステロール,トリグリセリド,およびHDLコレステロールは直接測定する。TC値およびTG値は,カイロミクロン,VLDL,中間比重リポタンパク質(IDL),LDL,およびHDLを含め,循環している全てのリポタンパク質のコレステロールおよびTGを反映する。疾患がない場合でも,日によってTC値は10%,TG値は最大25%変動する。TCおよびHDLコレステロールは非空腹状態でも測定できるが,最大の精度と一貫性を得られるよう,大部分の患者で全ての脂質測定を絶食(通常12時間)時に行うべきである。

パール&ピットフォール

  • 総コレステロールおよびHDLコレステロールは非空腹状態でも測定できるが,最大の精度と一貫性を得られるよう,大部分の患者で全ての脂質測定を絶食(通常12時間)時に行うべきである。

炎症状態ではTGおよびリポタンパク質値は増加し,コレステロール値は低下するので,急性疾患があれば治癒するまで検査を延期すべきである。急性心筋梗塞後の約30日間は脂質プロファイルが変動する可能性があるが,心筋梗塞後24時間以内に得た結果は通常十分な信頼性があり,初回の脂質低下療法の指針にすることができる。

LDLコレステロール値は,HDLおよびVLDLに含まれていないコレステロールの量として算出されることが最も多い。VLDL粒子中のコレステロール濃度は通常は粒子中の総脂質の5分の1であるため,VLDLはTG÷5によって推定される。したがって,

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この計算はTGが400mg/dL未満で,かつ(食事をするとTGが増加することから)患者が空腹のときにのみ有効である。算出されたLDLコレステロール値は,全ての非HDL非カイロミクロンコレステロールの測定値を統合したものであり,IDL中およびリポタンパク質[Lp(a)]中のものを含む。

カイロミクロン分画やVLDL分画をHDLやLDLから分離する血漿の超遠心分離法,および免疫測定法を用いればLDLを直接測定することもできる。直接測定は,TGの上昇した一部の患者では有用と考えられるが,ルーチンには必要ではない。アポB値は(VLDL,VLDLレムナント,IDL,およびLDL中の)全ての非HDLコレステロールを反映し,LDLコレステロールよりもCADリスクの予測に有用な可能性があるので,アポB測定の役割について研究が行われている。非HDLコレステロール(TC - HDLコレステロール)の値も,LDLコレステロールよりCADリスクの予測に有用な可能性がある。

その他の検査

若年性動脈硬化性心血管疾患,脂質濃度が正常範囲内もしくはそれに近い心血管疾患,または薬物療法抵抗性のLDL高値を有する患者では,Lp(a)濃度を測定すべきであろう。Lp(a)濃度の直接測定は,LDLコレステロール値が境界高値の患者で薬物療法の必要性を決定するために行われることもある。

この集団ではC反応性タンパク(CRP)も測定される場合がある。

TGの上昇およびメタボリックシンドロームがみられる患者では,LDL粒子数またはアポタンパク質B-100(アポB)の測定が有用な場合がある。1つのLDL粒子につき1つのアポB分子が存在するため,アポB値からはLDL粒子数と同様の情報が得られる。アポBの測定値には,レムナントおよびLp(a)を含む全てのアテローム形成粒子が含まれる。

二次性の原因

新規に診断された脂質異常症患者の大半,および原因不明の脂質プロファイルの悪化がみられたときは,脂質異常症の二次的原因の検査を行うべきである。そのような検査には,以下の測定が含まれる:

  • 空腹時血糖

  • 肝酵素

  • クレアチニン

  • 甲状腺刺激ホルモン(TSH)

  • 尿タンパク

スクリーニング

空腹時脂質プロファイル(TC,TG,およびHDLコレステロールの測定,ならびにLDLコレステロールの算出)を用いてスクリーニングを行う。スクリーニングを開始するタイミングについては学会によって推奨内容が異なる。

脂質の測定時には,以下のような他の心血管系危険因子も併せて評価すべきである:

  • 糖尿病

  • 喫煙

  • 高血圧

  • 55歳未満の第1度近親男性または65歳未満の第1度近親女性におけるCADの家族歴

小児を対象としたスクリーニング

ほとんどの医師は,National Heart Lung and Blood InstituteのGuidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescentsに従い以下の通りスクリーニングを行うことを推奨している:

  • 危険因子(例,糖尿病,高血圧,重度の高脂血症または若年性CADの家族歴)のある小児:2~8歳の時点で1回,危険因子が依然存在する場合はその後リスクプロファイルに応じて1~3年毎に空腹時脂質プロファイルを測定する

  • 危険因子のない小児:思春期前に1回(通常は9歳から11歳),17歳から21歳の時点でもう1回非空腹時または空腹時脂質プロファイルを測定する

成人を対象としたスクリーニング

患者がこれ以上スクリーニングを必要としなくなる年齢は明確には確立されていないが,特に動脈硬化性心血管疾患の存在下では80歳代までの患者のスクリーニングを支持するエビデンスがある。

心疾患の広範な家族歴がある患者では,Lp(a)値の測定によるスクリーニングも施行すべきである。

診断に関する参考文献

治療

  • 明確な基準によるリスク評価

  • 生活習慣の変更(例,運動,食習慣の改善)

  • LDLコレステロール高値の場合,スタチン系薬剤,ときに胆汁酸吸着剤,エゼチミブ,ナイアシン,およびその他の処置

  • TG高値の場合,ナイアシン,フィブラート系薬剤,ω-3脂肪酸,およびときに他の処置

一般原則

脂質異常症の治療の主な適応は,動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)の予防であり,これには急性冠症候群,脳卒中,一過性脳虚血発作,または動脈硬化に起因すると考えられる末梢動脈疾患などが含まれる。治療が適応となるのは,ASCVDに罹患している全ての患者(二次予防)および罹患していない患者の一部(一次予防)である。

小児の治療については議論がある;食習慣の変更は実行困難な場合があり,小児期に脂質濃度を低下させることで成人期の心疾患が効果的に予防されることを示唆するデータはない。また,脂質低下治療の長期の安全性および有効性は疑わしい。とはいえ,米国小児科学会(American Academy of Pediatrics:AAP)はLDLコレステロール値が高い小児 小児におけるLDLコレステロール高値 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。 (脂質代謝の概要も参照のこと。) 脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然... さらに読む 小児におけるLDLコレステロール高値 の一部に対し治療を推奨している。ヘテロ接合体の家族性高コレステロール血症を有する小児は,8~10歳時から治療を開始すべきである。ホモ接合体の家族性高コレステロール血症を有する小児では,若年死を予防するために食事療法,薬物療法,およびしばしばLDLアフェレーシスが必要である;治療は診断が下された時点から開始する。

治療の選択肢は脂質異常の種類に左右されるが,異なる脂質異常がしばしば併存することがある。単一の異常に複数の治療が必要となる患者もいれば,複数の異常に対して単一の治療で十分な患者もいる。治療には高血圧 治療 高血圧とは,安静時の収縮期血圧(130mmHg以上),拡張期血圧(80mmHg以上),またはその両方が高値で維持されている状態である。原因不明の高血圧(本態性高血圧)が最も多くを占める。原因が判明する高血圧(二次性高血圧)は通常,睡眠時無呼吸症候群,慢性腎臓病,または原発性アルドステロン症に起因する。高血圧は重症となるか長期間持続しない限... さらに読む 治療 および糖尿病 治療 糖尿病(DM)はインスリン分泌障害および様々な程度の末梢インスリン抵抗性であり,高血糖をもたらす。初期症状は高血糖に関連し,多飲,過食,多尿,および霧視などがある。晩期合併症には,血管疾患,末梢神経障害,腎症,および易感染性などがある。診断は血漿血糖測定による。治療は食事療法,運動,および血糖値を低下させる薬剤により,薬剤にはインスリンお... さらに読む の治療と禁煙 禁煙 ほとんどの喫煙者は禁煙したいと願い,それを試みているが,成功率は限られている。効果的な介入としては,禁煙カウンセリングとバレニクリン,ブプロピオン,ニコチン代替製品などの薬剤投与がある。 米国の喫煙者の約70%は,喫煙をやめることを望んでおり,少なくとも1回は禁煙を試みたことがあると言う。ニコチンの離脱症状は,禁煙の重大な障壁となりうる。 (タバコも参照のこと。) 離脱症状はしばしば強力で,多くの喫煙者は,たとえ健康面のリスクを認識して... さらに読む を常に含めるべきであり,心筋梗塞または冠動脈疾患による死亡の10年リスクが20%以上の患者(NHLBI Cardiac Risk Calculatorにより決定する)では低用量アスピリンの連日投与も行うべきである。一般に,治療の選択肢は男性と女性で同じである。

LDLコレステロール高値の治療

全ての年齢群でLDLコレステロールを低下させるための治療選択肢としては,生活習慣の変更(食事と運動),薬物,栄養補助食品,処置介入,実験的治療などがある。これらの選択肢の多くは,他の脂質異常の治療にも効果的である。

食事の変更には,飽和脂肪およびコレステロールの摂取を減らす他,食物繊維,および複合炭水化物の割合を増やし,理想体重を維持することなどがある。栄養士への紹介は,特に高齢者で有用であることが多い。

運動により一部の患者でLDLコレステロールが低下し,理想体重の維持にも不可欠である。

食習慣の変更と運動が可能な場合は常に行うべきであるが,AHA/ACCガイドラインは,特定の患者群に対しては,スタチン療法のリスクと便益を話し合ったあと,薬物療法を併用することを推奨している。

成人の薬物療法については,AHA/ACC Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adultsは以下のいずれかに該当する患者集団に対してスタチン系薬剤による治療を推奨している:

  • 臨床症状のあるASCVD

  • LDLコレステロール値 ≥ 190mg/dL

  • 40~75歳で糖尿病があり,かつLDLコレステロール値70~189mg/dL

  • 40~75歳でLDLコレステロール値70~189mg/dLに加え,ASCVDの推定10年リスク ≥ 7.5%

ASCVDのリスクは,以前のリスク計算ツールに代わり,コホートのプール解析によるリスク評価等式を使って推測される。この新しい計算式は,性別,年齢,人種,総コレステロールおよびHDLコレステロール,収縮期血圧(また降圧治療を行っているかどうか),糖尿病,および喫煙状況に基づく。医師はスタチン系薬剤を処方するべきか否かの判断に当たり,他の要因も考慮することができ,その例としてLDLコレステロール値 ≥ 160mg/dL,若年でのASCVDの家族歴(すなわち,男性では55歳未満,女性では65歳未満の第1度近親),高感度C反応性タンパク(CRP)値 ≥ 2mg/L,冠動脈石灰化スコア ≥ 300 Agatston unit(または同年齢層の ≥ 75パーセンタイル),足関節上腕血圧比 < 0.9,生涯リスク高値などが挙げられる。生涯リスクの高値(ACC/AHAリスク計算ツールにより算出する)が重要なのは,若年患者では10年リスクが低くても,長期的なリスクを考慮しなければならないためである。

スタチン系薬剤は心血管系疾患による死亡率と有病率を下げることが証明されているため,LDLコレステロールを低下させる上で第1選択の治療である。スタチン系薬剤はコレステロール合成に重要な酵素であるヒドロキシメチルグルタリルCoA還元酵素を阻害し,これはLDL受容体のアップレギュレーションおよびLDLクリアランスの亢進につながる。スタチン系薬剤は,最大60%のLDLコレステロール低下,HDLのわずかな上昇,およびTGの軽度低下をもたらす。スタチン系薬剤はさらに,内皮の一酸化窒素の産生を刺激することにより,動脈内の炎症,全身性の炎症,またはその両方を抑制すると考えられており,その他にも有益な効果を有する可能性がある。その他のクラスの脂質低下薬は,ASCVDを減少させる上で同等の効果が証明されていないため,第1選択にはならない。スタチン系による治療の強度は高,中,低に分類され,治療群および年齢に基づいた用量が処方される(Professional.see table ASCVD(動脈硬化性心血管疾患)予防のためのスタチン系薬剤 ASCVD(動脈硬化性心血管疾患)予防のためのスタチン系薬剤 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。 (脂質代謝の概要も参照のこと。) 脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然... さらに読む ASCVD(動脈硬化性心血管疾患)予防のためのスタチン系薬剤 )。スタチン系のうちどの薬剤を選択するかは,患者の併存疾患,併用薬,有害事象の危険因子,スタチン系への不耐性,費用,患者の好みに応じて決定する。

スタチンの有害作用はまれであるが,肝酵素上昇および筋炎または横紋筋融解症などがある。肝酵素上昇はまれであり,重篤な肝毒性は極めてまれである。筋肉系の問題はスタチン系薬剤を服用する患者の最大10%に生じ,多くの患者において用量依存的でありうる。筋肉系の症状は酵素上昇を伴わずに生じる場合がある。有害作用は,高齢患者,複数の疾患を有する患者,および複数の薬剤を使用している患者でより多い。一部の患者では,あるスタチン系薬剤から別のスタチンへ系薬剤へ変更または(一時的な中断後)減量することによって問題が解決される。筋毒性が発生することが最も多いのは,特定のスタチン系薬剤がチトクロムP450 3A4を阻害する薬物(例,マクロライド系抗菌薬,アゾール系抗真菌薬,シクロスポリン)およびフィブラート系薬剤,特にゲムフィブロジルと併用されたときであると考えられる。スタチン系薬剤は妊娠および授乳期間中は禁忌である。

以前のガイドラインでは,薬物療法の指針とするために,LDLコレステロールについて具体的な目標値を設定するよう推奨されていた。しかしながら,そのような目標値を設定してもASCVDの予防効果は向上せず,むしろ有害作用のリスクが上昇することがエビデンスから示唆されている。代わりに,LDLコレステロール値が治療強度から期待される水準まで低下したかどうか(例えば,高強度の治療を受けている患者であればLDLコレステロール値が50%以上低下するはずである)によって,治療に対する反応を判定する。治療への反応が予想を下回る場合の最初の対応は,治療レジメンへのアドヒアランスおよび生活習慣の変更の重要性をより強調し,薬剤の有害作用および高脂血症の二次性原因(例,甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症は甲状腺ホルモンの欠乏である。診断は典型的な顔貌,嗄声および言語緩徐,乾燥皮膚などの臨床的特徴,ならびに甲状腺ホルモン低値による。原因の治療およびサイロキシン投与などにより管理を行う。 (甲状腺機能の概要も参照のこと。) 甲状腺機能低下症は年齢を問わず生じるが,特に高齢者でよくみられ,その場合症状が軽微で認識しにくい可能性がある。甲状腺機能低下症は以下に分類される:... さらに読む 甲状腺機能低下症 ネフローゼ症候群 ネフローゼ症候群の概要 ネフローゼ症候群では,糸球体疾患が原因で尿タンパク排泄量が3g/日を超え,これに浮腫および低アルブミン血症が伴う。小児でより多くみられ,原発性および続発性いずれの原因もある。診断は随時尿検体の尿タンパク/クレアチニン比測定または24時間蓄尿での尿タンパクの測定により,原因は病歴,身体診察,血清学的検査,腎生検に基づき診断される。予後および治療は原因によって異なる。 (糸球体疾患の概要も参照のこと。)... さらに読む )を評価することである。

これらの措置の後でもまだ反応が予想を下回る場合は,別のスタチン系薬剤に変更するか,用量を増量することがある。患者が耐えられる最大強度のスタチン療法を行っても反応が予想を下回り続ける場合は,ASCVDのリスクを下げることによる便益が有害作用の可能性を上回るのであれば,非スタチン系脂質低下薬を追加することがあり,二次予防の場合や家族性高コレステロール血症などの遺伝性脂質異常症がある患者では特によくこの治療が検討される(1 治療に関する参考文献 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。 (脂質代謝の概要も参照のこと。) 脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然... さらに読む 治療に関する参考文献 )。

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胆汁酸吸着剤は腸管からの胆汁酸再吸収を阻害し,肝LDL受容体のアップレギュレーションを促し,胆汁合成のため循環血液中のコレステロールを動員する。これは心血管死亡率を低下させることが証明されている。胆汁酸吸着剤は通常,LDLコレステロール低下作用を増強するためにスタチン系薬剤またはニコチン酸 脂質異常症とは,血漿コレステロール,トリグリセリド(TG)値,もしくはその両方が高値であること,またはHDLコレステロールが低値であることであり,動脈硬化発生に寄与する。原因には原発性(遺伝性)と二次性とがある。診断は,総コレステロール,TG,および各リポタンパク質の血漿中濃度測定による。治療は食事の変更,運動,および脂質低下薬である。 (脂質代謝の概要も参照のこと。) 脂質測定値は連続的であるため,脂質濃度の正常値と異常値を区切る自然... さらに読む と併用され,妊娠女性,または妊娠を計画中の女性では第1選択の薬剤である。胆汁酸吸着剤は安全であるが,腹部膨満,悪心,筋痙攣,便秘といった有害作用によって使用が制限される。また,TGを増加させる可能性があることから,高トリグリセリド血症を有する患者での使用は禁忌である。コレスチラミン,コレスチポール,およびコレセベラム(ただしコレセベラムは程度が低い)は他の薬剤,特にサイアザイド系利尿薬,β遮断薬,ワルファリン,ジゴキシン,およびサイロキシンの吸収を阻害し,この作用を低減するためには,本剤の投与を他方の薬剤の投与の少なくとも4時間前または1時間後にする。その効力を高めるため,胆汁酸吸着剤は食事とともに投与すべきである。

コレステロール吸収阻害薬にはエゼチミブなどがあり,腸管からのコレステロール吸収およびフィトステロール吸収を阻害する。エゼチミブは通常LDLコレステロールを15~20%低下させ,HDLのわずかな上昇およびトリグリセリドの軽度低下をもらたす。エゼチミブはスタチンに耐えられない患者における単剤療法として使用したり,最大量のスタチン系薬剤を使用しているがLDLコレステロール高値が持続している患者で追加したりもできる。有害作用はまれである。

LDLコレステロール濃度を低下させる栄養補助食品には,繊維補給食品や,植物ステロール(シトステロールおよびカンペステロール)またはスタノールを含む市販のマーガリン等の製品などがある。後者は,腸管内のミセルのコレステロールを競合的に置換することによって,HDLやTGに影響を及ぼさずにLDLコレステロールを最大10%低下させる。

ホモ接合体の家族性高コレステロール血症に対する薬剤には,ミポメルセン(mipomersen)およびロミタピドなどがある。ミポメルセン(mipomersen)は,アポBのアンチセンスオリゴヌクレオチドであり,肝細胞でのアポBの合成を抑制し,LDL,アポ B,およびLp(a)の濃度を低下させる。mipomersenは,皮下注射により投与され,注射部位の反応,インフルエンザ様症状,ならびに肝臓脂肪の増加および肝酵素の上昇を引き起こす可能性がある。ロミタピドは,ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質の阻害薬であり,肝臓および腸管内でTG-richリポタンパク質の分泌を妨げる。低用量で開始し,約2週毎に漸増する。脂肪由来のカロリーを食事の20%未満に抑えなければならない。ロミタピドは消化管の有害作用(例,下痢,肝臓脂肪の増加,肝酵素の上昇)を引き起こす恐れがある。

処置を伴うアプローチは,重度の高脂血症(LDLコレステロール > 300mg/dL[> 7.74mmol/L])で血管疾患のない患者に限定して使用される。LDLアフェレーシスは,家族性高コレステロール血症の患者など,従来治療に抵抗性の血管疾患がありLDLコレステロール > 200mg/dL(> 5.16mmol/L)の患者に行われることがある。選択肢としては,LDLアフェレーシス(体外血漿交換でLDLを除去する)のほか,まれではあるが回腸バイパス(胆汁酸の再吸収を阻害する),肝移植(LDL受容体の移植)などがある。最大耐容量による治療を行ってもLDLを十分に低下できないときには,ほとんどの場合LDLアフェレーシスが選択すべき処置となる。アフェレーシスは,薬物療法に対する反応が限られている,または薬物療法に反応しないホモ接合体の家族性高コレステロール血症患者でも一般的に行われる治療である。

LDLを低下させる将来的な治療には,チアゾリジン系薬剤様およびフィブラート系薬剤様の特性を有するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬の他,LDL受容体活性化剤,LPL活性化剤,アデノシン三リン酸-クエン酸リアーゼ/アデノシン一リン酸活性化キナーゼ修飾薬(adenosine triphosphate-citrate lyase/adenosine monophosphate activated kinase modulator)などがある。コレステロールワクチン接種(抗LDL抗体を誘発して血清からのLDLのクリアランスを促進する)および遺伝子導入は理論的には魅力のある治療で研究中であるが,利用可能になるのは何年も先である。

小児におけるLDLコレステロール高値

家族歴および糖尿病以外の小児期の危険因子には,喫煙,高血圧症,HDLコレステロール低値(< 35mg/dL),肥満,および運動不足などがある。

小児の場合,AAPは,LDLコレステロールが110mg/dL(2.8mmol/L)を上回る小児に対して食事療法を推奨している。

8歳以上で以下のいずれかが認められる小児には,薬物療法が推奨される:

  • 食事療法に対する反応が不良で,LDLコレステロールが190mg/dL以上(4.9mmol/L以上),かつ,若年性心血管疾患の家族歴がない

  • LDLコレステロールが160mg/dL以上(4.13mmol/L超)で若年性心血管疾患の家族歴がある,または若年性心血管疾患の危険因子を2つ以上有する

小児に使用される薬剤には多くのスタチン系が含まれる。家族性高コレステロール血症の小児は,LDLコレステロールの値を少なくとも50%低下させるため,2つ目の薬剤を必要とする。

トリグリセリド高値

TG高値が単独で心血管疾患の一因となるかは不明であるが,TGは冠動脈疾患の原因となる複数の代謝異常(例,糖尿病,メタボリックシンドローム)に随伴する。TGが高値であれば低下させるのが有益であるという合意が形成されつつある。目標値はないが,濃度150mg/dL(1.7mmol/L)未満が一般に望ましいとみなされている。いずれのガイドラインでも小児のTG上昇の治療については具体的に取り上げられていない。

全体的な治療戦略は,運動,減量,ならびに濃厚な糖質およびアルコールの回避を含む生活習慣の変更を最初に実行することである。ω-3脂肪酸に富んだ海水魚を週に2~4サービング摂取すると効果的なこともあるが,ω-3脂肪酸の量はしばしば必要量よりも少なく,栄養補助食品が役立つことがある。糖尿病患者では血糖値を厳格にコントロールすべきである。これらの方法が無効であれば脂質低下薬を考慮すべきである。著明なTG高値(> 1000mg/dL)を呈する患者には,診断時に薬物療法を開始し,急性膵炎のリスクをより迅速に低下させることが必要になる場合がある。

フィブラート系薬剤はTGを約50%低下させる。フィブラート系薬剤は内皮LPLを刺激すると考えられ,それにより肝臓や筋肉で脂肪酸酸化が亢進し,肝臓でのVLDL合成が減少する。また,HDLも最大20%上昇させる。フィブラート系薬剤は,消化不良,腹痛,および肝酵素の上昇などの消化管有害作用を引き起こすことがある。胆石症を引き起こすことはまれである。フィブラート系薬剤はスタチン系薬剤と併用すると筋毒性を増強し,またワルファリンの作用を増強する場合がある。

スタチン系薬剤は,TGが500mg/dL(5.65mmol/L)未満の患者でLDLコレステロール高値もある場合に使用できる;スタチン系薬剤はVLDLの低下を介して,LDLコレステロールおよびTGの両方を低下させる可能性がある。TGのみが上昇しているのであれば,選択すべき薬剤はフィブラート系である。

高用量のω-3脂肪酸(1~6g/日のエイコサペンタエン酸[EPA]およびドコサヘキサエン酸[DHA])は,TGの低下に有用な場合がある。ω-3脂肪酸のEPAおよびDHAは,海水魚の魚油やω-3カプセルの活性成分である。有害作用には曖気および下痢などがある。これらの有害作用は魚油カプセルを食事時に分割投与(例,1日2回または1日3回)することによって軽減できる。ω-3脂肪酸は他の治療の有用な補助となりうる。ω-3脂肪酸製剤の処方は,トリグリセリドの値が > 500mg/dL(> 5.65 mmol/L)の患者に適応がある。

Apo CIII阻害薬(アポ CIIIのアンチセンス阻害薬)であるボラネソルセン(volanesorsen)が開発中である。これはリポタンパク質リパーゼ欠損症患者をはじめ,トリグリセリドの値が著しく高い患者でトリグリセリドを低下させる。週に1回注射で投与される。

HDL低値

HDL高値は心血管系リスクの低下との関連がみられるが,HDLコレステロール値を上昇させる治療により死亡のリスクが低下するかどうかは不明である。Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (ATPIII)のガイドラインはHDLコレステロール低値を40mg/dL未満(1.04mmol/L未満)と定義している;ガイドラインはHDLコレステロールの目標濃度を特定しておらず,LDLコレステロール目標が達成された後にのみHDLコレステロールを上昇させる介入を推奨している。LDLコレステロールおよびトリグリセリドを低下させるための治療によりしばしばHDLコレステロールが上昇し,3つの目的はときに同時に達成されうる。

いずれのガイドラインでも小児の低HDLコレステロールの治療については具体的に取り上げられていない。

パール&ピットフォール

  • HDL高値は心血管系リスクの低下との関連がみられるが,HDLコレステロール値を上昇させる治療により心血管イベントまたは死亡のリスクが低下するかどうかは不明である。

治療は,運動の増加および減量などの生活習慣の変更である。アルコールはHDLコレステロールを上昇させるが,その他に多数の有害作用があるので治療としてルーチンは推奨されていない。生活習慣の変更のみでは不十分な場合に薬剤により濃度が上昇することがあるが,HDL濃度上昇により死亡率が低下するかどうかは不明である。

ニコチン酸(ナイアシン)はHDL上昇に最も効果的な薬剤である。作用機序は不明であるが,HDL産生増加とHDLクリアランス阻害の両方が考えられる;また,コレステロールをマクロファージから動員する可能性もある。ナイアシンはTGを低下させ,用量1500~2000mg/日ではLDLコレステロールも低下させる。ナイアシンは紅潮,そう痒,および悪心を引き起こすが,低用量アスピリンの前投与でこれらの有害作用を予防できる。徐放性製剤では紅潮の発現頻度がより低い。しかし,ポリゲルによって放出制御されるナイアシンを除き,大半のOTCの徐放性製剤は推奨されない。ナイアシンは肝酵素の上昇を招くことがあり,ときに肝不全,インスリン抵抗性,ならびに高尿酸血症および痛風を引き起こす。また,ホモシステイン濃度も上昇させる 高ホモシステイン血症 高ホモシステイン血症は,動脈および静脈血栓症の素因になりうる。 (血栓性疾患の概要も参照のこと。) 高ホモシステイン血症は,血管内皮細胞を損傷することにより,動脈血栓症および静脈血栓塞栓症の素因になる場合がある。ただし,一部の専門家は高ホモシステイン血症と血栓症を決定的に関連付けるエビデンスは不十分であるとしている。 ホモ接合体のシスタチオニンβシンターゼ欠乏症では,血漿ホモシステイン濃度が10倍以上に上昇する。ヘテロ接合体の欠乏症,お... さらに読む ことがある。高用量ナイアシンとスタチン系薬剤の組合せにより,ミオパチーのリスクが上昇することがある。LDLコレステロール濃度が平均値でHDLコレステロール濃度が平均未満の患者では,ナイアシンとスタチン系薬剤の併用療法が心血管疾患予防に効果的となる可能性がある。LDLコレステロールを70mg/dL未満(1.8mmol/L未満)に低下させるためにスタチン系薬剤を投与されている患者では,ナイアシンを投与しても追加の便益は得られないようであり,虚血性脳卒中などの有害作用が増える可能性がある。

フィブラート系薬剤はHDLを上昇させる。フィブラート系薬剤は,TG > 200mg/dL(> 2.26mmol/L)かつHDLコレステロール < 40mg/dL(< 1.04mmol/L)の患者の心血管リスクを低下させる可能性がある。

コレステリルエステル輸送タンパク質(CETP)阻害薬は,CETPを阻害することによりHDLの値を上昇させる。いくつかの薬剤では便益が示されなかった。

組換えアポ A1 Milanoの注射を用いた最近の研究では便益が認められなかった。

Lp(a)高値

Lp(a)の正常上限は約30mg/dL(または75nmol/L)であるが,アフリカ系アメリカ人ではより高値である。Lp(a)高値の治療指針となるデータ,または治療の効果を証明するデータはほとんどない。ナイアシンはLp(a)を直接低下させる唯一の薬物であり,高用量では20%を超えてLp(a)を低下させることがある。Lp(a)高値の患者に対する通常のアプローチは,LDLコレステロールを積極的に低下させることである。Lp(a)高値で進行性の血管疾患を有する患者では,Lp(a)を低下させるのにLDLアフェレーシスが用いられている。アポ (a)のアンチセンス阻害薬が開発中である。

脂質異常症の二次性の原因

糖尿病性脂質異常症の治療には,LDLコレステロールを低下させるため生活習慣の変更およびスタチン系薬剤を常に用いるべきである。膵炎のリスクを低下させるため,TG濃度が500mg/dL超(5.65mmol/L超)の場合には,TGを低下させるのにフィブラート系薬剤を使用できる。メトホルミンはTGを低下させ,これは糖尿病治療時に他の経口血糖降下薬ではなくメトホルミンが選択される理由の1つであると考えられる。一部のチアゾリジン系薬剤(TZD)は,HDLコレステロールとLDLコレステロールをいずれも上昇させる。一部のTZDもTGを低下させる。これらの血糖降下薬は,糖尿病患者の脂質異常治療に脂質低下薬の代わりとして選択すべきではないが,補助療法として有用な可能性はある。TG値が著明に高値で,至適なコントロールがされていない糖尿病患者は,経口血糖降下薬よりもインスリンによく反応する可能性がある。

甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症 甲状腺機能低下症は甲状腺ホルモンの欠乏である。診断は典型的な顔貌,嗄声および言語緩徐,乾燥皮膚などの臨床的特徴,ならびに甲状腺ホルモン低値による。原因の治療およびサイロキシン投与などにより管理を行う。 (甲状腺機能の概要も参照のこと。) 甲状腺機能低下症は年齢を問わず生じるが,特に高齢者でよくみられ,その場合症状が軽微で認識しにくい可能性がある。甲状腺機能低下症は以下に分類される:... さらに読む 甲状腺機能低下症 慢性腎臓病 慢性腎臓病 慢性腎臓病(CKD)とは,腎機能が長期にわたり進行性に悪化する病態である。症状は緩徐に現れ,進行すると食欲不振,悪心,嘔吐,口内炎,味覚異常,夜間頻尿,倦怠感,疲労,そう痒,精神的集中力の低下,筋収縮,筋痙攣,水分貯留,低栄養,末梢神経障害,痙攣発作などがみられる。診断は腎機能検査に基づき,ときに続いて腎生検を施行する。治療は主に基礎疾患... さらに読む 慢性腎臓病 ,肝疾患,またはこれらの疾患の組合せを有する患者の脂質異常症治療では,基礎疾患をまず治療してから脂質異常の治療を始める。甲状腺機能が正常低値(TSH濃度が正常高値)の患者における脂質濃度異常はホルモン補充によって改善する。脂質異常を引き起こす薬剤は減量または中止を考慮すべきである。

治療のモニタリング

治療開始後は脂質濃度を定期的にモニタリングすべきである。特定のモニタリング間隔を支持するデータはないが,治療の開始または変更から2~3カ月後,および脂質濃度が安定してからは年に1,2回の測定が一般的である。

スタチン系薬剤の使用に伴う肝毒性や重度筋毒性の発生頻度は低いものの(全使用者の0.5~2%),最近では治療開始時に肝臓および筋肉の酵素のベースライン値を測定することが推奨されている。肝酵素値のルーチンなモニタリングは不要であり,CKのルーチンな測定は横紋筋融解症の発症予測に有用ではない。患者が筋肉痛またはその他の筋肉症状を発症しない限り,筋酵素濃度を定期的に測定する必要はない。スタチン系薬剤により誘発された筋損傷が疑われる場合は,スタチン系薬剤の使用を中止し,CKを測定する場合がある。筋肉系の症状が軽減したら,用量の減量,または別のスタチン系薬剤を試すことができる。スタチン系薬剤を中止して1~2週間以内に症状が治まらなければ,筋肉系の症状を引き起こす他の原因(例,リウマチ性多発筋痛症 リウマチ性多発筋痛症 リウマチ性多発筋痛症は,巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)と密接に関連する症候群である。55歳以上の成人に発生する。典型的には近位筋に重度の痛みおよびこわばりが生じ(筋力低下や萎縮は伴わない),非特異的な全身症状を呈する。赤沈亢進およびC反応性タンパクの上昇が典型的にみられる。診断は臨床的に行う。低用量コルチコステロイドによる治療が効果的である。低用量から中用量のプレドニゾンまたはメチルプレドニゾロンに対する劇的で急速な反応が診断を裏付ける。... さらに読む )を探すべきである。

治療に関する参考文献

  • 1.Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al: 2017 Focused Update of the 2016 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Non-Statin Therapies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways.J Am Coll Cardiol 70:1785–1822, 2017.

  • 2.Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al: Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease.N Engl J Med 376:1713–1722, 2017.15

要点

  • 脂質濃度の上昇は動脈硬化の危険因子であるため,症候性の冠動脈疾患および末梢動脈疾患につながる可能性がある。

  • 脂質異常症の原因には,座位時間の長い生活習慣,飽和脂肪酸,コレステロール,およびトランス脂肪酸の過剰摂取,かつ/または脂質代謝の遺伝的(家族性)異常である。

  • 血清脂質プロファイル(総コレステロール,トリグリセリド,およびHDLコレステロールの測定,ならびにLDLコレステロールおよびVLDLの算出)を用いて診断する。

  • 9~11歳時に1回と,17~21歳時にもう1回(重度高脂血症または若年性冠動脈疾患の強い家族歴があるか,または他の危険因子がある場合は,2~8歳時に)スクリーニング検査を施行すべきである;成人は20歳時から,その後5年毎にスクリーニングする。

  • スタチン系薬剤による治療は,ACC/AHAが定義した4大リスク群およびそれ以外の場合でも特定の危険因子の組合せと脂質高値がある患者において,動脈硬化性心血管疾患のリスクを低減するために適応される。

  • 非スタチン系薬剤(例,胆汁酸吸着剤,エゼチミブ,および/またはPCSK9阻害薬)を追加する前に,アドヒアランス,生活習慣の変更,およびスタチン系薬剤の使用を最適化する。

  • その他の治療は脂質異常の種類によって異なるが,必ず含めるべきなのは,生活習慣の変更,高血圧および糖尿病の治療,禁煙の他,CADによる心筋梗塞または死亡リスクが高い患者では低用量アスピリンの連日投与である。

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