La farmacocinetica si riferisce ai processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione del farmaco. Ci sono importanti variazioni legate all'età nella farmacocinetica.
Assorbimento
L'assorbimento da parte del tratto gastrointestinale è influenzato da
Secrezione acida gastrica
Composizione dei sali biliari
Tempo di svuotamento gastrico
Motilità intestinale
Lunghezza dell'intestino e superficie effettiva di assorbimento
Flora microbica
Malattia
Tutti questi fattori variano con l'età (1).
La ridotta secrezione acida gastrica incrementa la bio-disponibilità di farmaci sensibili all'acido (p. es., penicillina) e diminuisce la bio-disponibilità di farmaci debolmente acidi (p. es., fenobarbitale).
La ridotta formazione di sali biliari diminuisce la bio-disponibilità dei farmaci lipofilici (p. es., diazepam).
Il ridotto svuotamento gastrico e la ridotta motilità intestinale incrementano il tempo richiesto per raggiungere le concentrazioni terapeutiche quando vengono somministrati farmaci per via enterale a lattanti < 3 mesi. Gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, presenti nell'intestino dei lattanti, costituiscono un'altra causa di ridotto assorbimento dei farmaci. I neonati con atresia intestinale congenita o sottoposti a resezione intestinale chirurgica o portatori di sondini per l'alimentazione digiunale possono avere specifici difetti di assorbimento a seconda della lunghezza di intestino perso o bypassato e la posizione del segmento perso. Si deve anche considerare come il tipo di cibo consumato possa alterare lo svuotamento gastrico (p. es., solido versus liquido).
Alterazioni nella flora intestinale che aiutano il metabolismo possono anche influenzare l'assorbimento intestinale.
I farmaci iniettabili sono spesso assorbiti in modo irregolare a causa della
Variabilità nelle loro caratteristiche chimiche
Differenze di assorbimento a seconda della sede di iniezione (IM o sottocute)
Variabilità della massa muscolare tra i bambini
Malattia (p. es., stato circolatorio compromesso)
Variabilità nella profondità dell'iniezione (troppo profonda o troppo bassa)
Le iniezioni IM sono generalmente evitate nei bambini per via del dolore e della possibilità di danno tissutale, ma nei casi in cui siano necessarie, i farmaci idrosolubili sono migliori in quanto non formano precipitati nella sede di iniezione.
L'assorbimento transdermico può essere incrementato nei neonati e nei bambini più piccoli poiché lo strato corneo è sottile e poiché il rapporto tra la superficie corporea e il peso è molto superiore a quello dei bambini più grandi e degli adulti. Le lesioni cutanee (p. es., abrasioni, eczema, scottature) aumentano l'assorbimento nei bambini di ogni età.
La terapia farmacologica transrettale risulta appropriata generalmente solo in casi di emergenza, quando una via EV non è disponibile (p. es., uso del diazepam per via rettale per lo stato epilettico). La sede di posizionamento del farmaco all'interno della cavità rettale può influenzarne l'assorbimento a causa della differenza nei sistemi di drenaggio venoso. I bambini possono anche espellere il farmaco prima che si sia verificato un assorbimento significativo.
L'assorbimento dei farmaci inalatori da parte del polmone (p. es., beta-agonisti per l'asma, surfattante polmonare per la sindrome da distress respiratorio) può variare in misura minore in base ai parametri fisiologici e maggiormente per la tipologia del parto e per l'assistenza sanitaria al paziente.
Riferimento relativo all'assorbimento
1. van den Anker J, Reed MD, Allegaert K, Kearns GL: Developmental changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 58 (supplement 10):S10–S25, 2018. doi: 10.1002/jcph.1284
Distribuzione
Il volume di distribuzione dei farmaci cambia nei bambini con la crescita. Questi cambiamenti correlati all'età sono dovuti a modifiche nella composizione corporea (specialmente gli spazi extracellulari e il contenuto di acqua complessivo) e nel legame con le proteine plasmatiche.
Nei bambini più piccoli è necessaria una dose più alta (per kg di peso corporeo) di farmaci idrosolubili poiché una maggiore percentuale del loro peso corporeo è composta da acqua (vedi figura Variazioni nella composizione del corpo con la crescita e con l'invecchiamento). Viceversa, quando i bambini crescono sono necessarie dosi più basse per evitare fenomeni di tossicità legati alla diminuzione della percentuale di acqua corporea. Inoltre, i bambini con obesità hanno dimostrato di avere percentuali significativamente più elevate di acqua corporea totale, volume corporeo, massa magra e massa grassa rispetto ai bambini senza obesità (1).
Variazioni nella composizione del corpo con la crescita e con l'invecchiamento
Adattato da Puig M: Body composition and growth. In Nutrition in Pediatrics, ed. 2, edited by WA Walker and JB Watkins. Hamilton, Ontario, BC Decker, 1996. |
Molti farmaci si legano alle proteine, in primo luogo ad albumina, alfa1-glicoproteina acida e lipoproteine; il legame proteico limita la distribuzione del farmaco libero nel corpo. Le concentrazioni di albumina e proteine totali sono più basse nei neonati ma raggiungono i livelli degli adulti entro i 10-12 mesi. Il ridotto legame proteico nei neonati è anche dovuto alle differenze qualitative delle proteine leganti e ai legami competitivi da parte di molecole come bilirubina e acidi grassi liberi, che circolano in concentrazioni più elevate nei neonati e nei lattanti. Il risultato complessivo può essere un aumento delle concentrazioni di farmaco libero, una maggiore disponibilità di farmaco ai siti recettoriali, ma anche la contemporanea manifestazione di entrambi gli effetti farmacologici e una più alta frequenza di effetti avversi a concentrazioni più basse.
Riferimento relativo alla distribuzione
1. Vaughns JD, Conklin LS, Long Y, et al: Obesity and pediatric drug development. J Clin Pharmacol 58(5):650–661, 2018. doi: 10.1002/jcph.1054
Metabolismo ed eliminazione
Il metabolismo e l'escrezione dei farmaci variano con l'età e dipendono dal substrato e dal farmaco, però la maggior parte dei farmaci, e in particolare fenitoina, barbiturici, analgesici e digitalici per l'insufficienza cardiaca, ha emivite plasmatiche da 2 a 3 volte più lunghe nei neonati rispetto che negli adulti.
Il sistema enzimatico del citocromo P-450 (CYP450) nell'intestino tenue e nel fegato costituisce il più importante sistema conosciuto per il metabolismo dei farmaci. Gli enzimi del citocromo P-450 inattivano i farmaci attraverso
L'ossidazione, la riduzione e l'idrolisi (fase I del metabolismo)
L'idrossilazione e la coniugazione (fase II del metabolismo)
L'attività di fase I del metabolismo è ridotta nei neonati, in seguito aumenta progressivamente durante i primi 6 mesi di vita, quindi supera i livelli degli adulti entro i primissimi anni per alcuni farmaci, diminuisce durante l'adolescenza, e in genere si stabilizza sui livelli dell'adulto a partire dalla tarda pubertà. Tuttavia, i livelli adulti del metabolismo possono essere raggiunti per alcuni farmaci (p. es., barbiturici, fenitoina) 2-4 settimane dopo la nascita. L'attività del citocromo P-450 può essere anche indotta (riducendo le concentrazioni di farmaco e il suo effetto) o inibita (aumentando concentrazioni ed effetto) dalla somministrazione contemporanea di farmaci. Queste interazioni tra farmaci possono portare a tossicità farmacologica quando l'attività del citocromo P-450 viene inibita o a un livello di farmaco inadeguato quando l'attività del citocromo P-450 è indotta. La dieta può influenzare anche lo sviluppo dell'attività del citocromo P-450 nei bambini (1). Reni, polmoni, e cute possono anche svolgere un ruolo nel metabolismo di alcuni farmaci, così come la metabolizzazione enzimatica intestinale dei farmaci nei neonati.
La fase II del metabolismo varia considerevolmente in base al substrato. La maturazione degli enzimi responsabili della coniugazione della bilirubina e dell'acetaminofene (paracetamolo) è ritardata; gli enzimi responsabili della coniugazione della morfina sono già completamente maturi anche nei neonati pretermine.
I metaboliti dei farmaci vengono eliminati soprattutto attraverso la bile o i reni. L'eliminazione renale dipende da
Legame alle proteine plasmatiche
Flusso ematico renale
Velocità di filtrazione glomerulare
Secrezione tubulare
Tutti questi fattori sono alterati nei primi 2 anni di vita. Il flusso plasmatico renale è basso alla nascita (12 mL/min) e raggiunge i livelli adulti di 140 mL/min entro l'anno di età. Allo stesso modo, la velocità di filtrazione glomerulare è 2-4 mL/min alla nascita, aumenta a 8-20 mL/min entro 2-3 giorni e raggiunge i livelli adulti di 120 mL/min entro i 3-5 mesi.
Riferimento relativo a metabolismo ed eliminazione
1. Blake JB, Abdel-Rahman SM, Pearce RE, et al: Effect of diet on the development of drug metabolism by cytochrome P-450 enzymes in healthy infants. Pediatr Res 60(6):717–723, 2006. doi: 10.1203/01.pdr.0000245909.74166.00
Dosaggio del farmaco
A causa dei fattori sopra esposti, il dosaggio dei farmaci nei bambini < 12 anni è spesso in funzione di età, peso corporeo, o entrambi. Quest'approccio è pratico ma non ideale. Perfino all'interno di una popolazione di età e peso simili, la richiesta del farmaco può essere differente per le differenze in assorbimento, metabolismo ed eliminazione che si manifestano durante la crescita. Così, quando possibile, aggiustamenti del dosaggio devono essere basati sulla concentrazione plasmatica del farmaco (tuttavia, la concentrazione plasmatica del farmaco può non riflettere la concentrazione del farmaco stesso nell'organo bersaglio). Sfortunatamente, questi aggiustamenti non sono attuabili per la maggior parte dei farmaci. Tuttavia, negli Stati Uniti, a causa del Best Pharmaceuticals for Children Act del 2001 e del Pediatric Research Equity Act del 2003 (entrambi resi permanenti nel 2012 [1]), sono disponibili informazioni più complete sul dosaggio pediatrico, la farmacocinetica e la sicurezza per oltre 900 farmaci da utilizzare nei bambini (vedi anche U.S. Food and Drug Administration [FDA] 2020 status report).
La modellazione farmacocinetica su base fisiologica è una tecnica matematica che utilizza principi noti di biochimica e fisiologia per predire come un farmaco sarà assorbito, distribuito, metabolizzato ed escreto. I risultati di questa modellistica possono aiutare a supportare le decisioni se, quando e come condurre uno studio clinico e possono aiutare a migliorare la sicurezza e l'efficienza degli studi clinici pediatrici.
Riferimenti relativi al dosaggio dei farmaci
1. Bourgeois FT, Kesselheim AS: Promoting pediatric drug research and labeling—Outcomes of legislation. N Engl J Med 381(9):875–881, 2019. doi: 10.1056/NEJMhle1901265
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di questa risorsa.
U.S. Food and Drug Administration (FDA): Best Pharmaceuticals for Children Act and Pediatric Research Equity Act status report (2020)
