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Alterazioni della fosforilazione ossidativa mitocondriale

Di

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti apr 2020
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La compromissione della fosforilazione ossidativa spesso, ma non sempre, causa acidosi lattica, che interessa particolarmente sistema nervoso centrale, retina e muscolo.

La respirazione cellulare (fosforilazione ossidativa) avviene nei mitocondri, dove una serie di enzimi catalizza il trasferimento di elettroni all'ossigeno molecolare e la produzione di adenosina trifosfato (ATP) che accumula energia. I difetti che coinvolgono enzimi utilizzati in questo processo compromettono la respirazione cellulare, diminuendo il rapporto adenosina trifosfato:adenosina difosfato. I mitocondri hanno il loro DNA (DNA mitocondriale), che è di derivazione materna. Tuttavia, il DNA mitocondriale condivide la responsabilità con il DNA nucleare per la funzione mitocondriale. Pertanto, sia le mutazioni mitocondriali che quelle nucleari possono causare disturbi mitocondriali.

I tessuti con un elevato fabbisogno energetico (p. es., cervello, nervi, retina, muscolo scheletrico e cardiaco) sono particolarmente vulnerabili ai difetti della fosforilazione ossidativa.

Le manifestazioni cliniche più frequenti sono

  • Convulsioni

  • Ipotonia

  • Oftalmoplegia

  • Episodi di simili ad ictus

  • Debolezza muscolare

  • Grave stipsi

  • Cardiomiopatia

Biochimicamente, vi è una profonda acidosi lattica perché il rapporto NADH:NAD aumenta, spostando l'equilibrio della reazione della lattato deidrogenasi verso il lattato. L'aumento del rapporto lattato:piruvato differenzia il deficit di fosforilazione ossidativa dalle altre cause genetiche di acidosi lattica, come il deficit di piruvato carbossilasi o piruvato deidrogenasi, in cui il rapporto lattato:piruvato rimane normale. Sono stati descritti numerosi difetti della fosforilazione ossidativa; soltanto i più frequenti saranno trattati con le loro caratteristiche distintive.

Mutazioni mitocondriali e varianti sono state implicate in una serie di malattie di invecchiamento (p. es., morbo di Parkinson, malattia di Alzheimer, diabete, sordità, cancro).

I seguenti disturbi sono condizioni con una correlazione fenotipo/genotipo nota. Esistono altri difetti meno ben definiti in funzione mitocondriale. Inoltre, c'è un certo numero di condizioni in cui un difetto genetico provoca disfunzione mitocondriale secondaria.

Neuropatia ottica ereditaria di Leber

Questa malattia è caratterizzata da perdita acuta o subacuta della visione centrale bilaterale, causata da degenerazione retinica. L'esordio avviene solitamente nel 3o o 4o decennio di vita ma può insorgere anche nell'infanzia o nell'età adulta. Il rapporto uomini:donne è 4:1. Sono state definite molte mutazioni del DNA mitocondriale, ma le 3 più diffuse rappresentano il 90% nei pazienti Europei. L'albero genealogico per dei pazienti con neuropatia ottica ereditaria di Leber di solito mostra un quadro di ereditarietà materna, tipica delle patologie mitocondriali che coinvolge mutazioni del DNA mitocondriale.

Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica, ed episodi simili ad ictus

Le mutazioni del gene tRNAleumitocondriale causano queste patologie progressive neurodegenerative, caratterizzate da ripetuti episodi di "ictus chimici (metabolici)", miopatia e acidosi lattica. In molti casi, le cellule contengono sia il DNA mitocondriale mutante che quello nativo (eteroplasmia); così, l'espressione è variabile.

Epilessia mioclonica con fibre rosse raggiate

È un disturbo a decorso progressivo caratterizzato da contrazioni muscolari incontrollate (epilessia mioclonica), demenza, atassia e miopatia, che mostra fibre rosse raggiate (indicando proliferazione mitocondriale) con colorazioni speciali della biopsia. Le mutazioni sono nel gene mitocondriale tRNA lys. L'eteroplasmia è frequente; così, l'espressione è variabile.

Sindrome di Kearns-Sayre e oftalmoplegia esterna cronica progressiva

Questi disturbi sono caratterizzati da oftalmoplegia, ptosi, retinite pigmentosa atipica, miopatia a fibre rosse raggiate, atassia, sordità, cardiomiopatia che si presenta tipicamente prima dei 20 anni.

La sindrome di Kearns-Sayre è causata da una grande delezione contigua nel DNA mitocondriale che provoca la perdita di geni importanti per la formazione delle proteine mitocondriali e per la fosforilazione ossidativa.

L'oftalmoplegia esterna progressiva cronica può derivare da mutazioni in uno dei diversi geni nucleari che sono fondamentali per la produzione e il mantenimento del DNA mitocondriale e comportano la delezione di ampi segmenti del DNA mitocondriale nelle cellule muscolari. Le cause meno comuni riguardano mutazioni puntiformi nei geni del DNA mitocondriale che forniscono istruzioni per la produzione di molecole chiamate RNA di trasferimento.

Neuropatia, atassia e retinite pigmentosa

La neuropatia, atassia e retinite pigmentosa è una condizione progressiva caratterizzata da neuropatia sensoriale (con intorpidimento, formicolio o dolore alle estremità), debolezza muscolare, atassia, perdita della vista causata dal deterioramento della retina (retinite pigmentosa), declino cognitivo, convulsioni, perdita dell'udito e difetti di conduzione cardiaca. Il disturbo può iniziare nell'infanzia o nella prima età adulta.

La neuropatia, l'atassia e la retinite pigmentosa sono causate da una mutazione del gene ATP6 contenuto nel DNA mitocondriale. Le mutazioni dell'ATP6 alterano la struttura o la funzione dell'adenosina trifosfato sintetasi, riducendo la capacità dei mitocondri di produrre adenosina trifosfato (ATP).

Malattia di Leigh (encefalopatia necrotizzante subacuta)

La malattia di Leigh è un grave disturbo neurologico che di solito si manifesta nel primo anno di vita. È caratterizzato da problemi di deglutizione progressiva, scarso aumento di peso, ipotonia, debolezza, atassia, oftalmoplegia, nistagmo e atrofia ottica insieme ad acidosi lattica. I pazienti di solito muoiono entro 2-3 anni, di solito a causa di insufficienza respiratoria.

Gli studi di imaging mostrano lesioni degenerative nei gangli della base, nel cervelletto e nel tronco cerebrale.

La malattia di Leigh deriva da mutazioni in uno dei più di 75 diversi geni nucleari o del DNA mitocondriale coinvolti nella produzione di energia nei mitocondri.

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