Neuropatie ereditarie

Neuropatie motorie e sensitive

La malattia di Charcot-Marie-Tooth è la forma più frequente di neuropatia ereditaria. Esistono 3 forme principali (CMT1, CMT2 e CMT3) e tutte iniziano durante l'infanzia. Alcune forme meno frequenti insorgono alla nascita e comportano un'invalidità più grave.

CMT1 e CMT2 (varianti della malattia di Charcot-Marie-Tooth, chiamata anche atrofia muscolare peroneale) sono le forme più frequenti; esse sono solitamente patologie autosomico-dominanti, ma, raramente, possono essere anche recessive o legate al cromosoma X. Quelle di tipo I sono conseguenti a una duplicazione (copia extra) o una delezione del gene della "proteina della mielina periferica-22" (peripheral myelin protein-22, PMP22), che si trova sul braccio corto del cromosoma 17; rappresenta dal 70 all'80% dei casi di CMT1 (1).

CMT1 e CMT2 sono caratterizzate da debolezza e atrofia, principalmente a carico dei muscoli peronei e della muscolatura distale della gamba. I pazienti hanno spesso una storia familiare positiva per neuropatia. La storia naturale della malattia è eterogenea: alcuni pazienti sono asintomatici e presentano solamente delle velocità di conduzione rallentate (rilevate su studi della conduzione nervosa); altri pazienti sono invece più gravemente colpiti.

I pazienti affetti dalla forma CMT1 possono presentare durante la seconda infanzia la comparsa del piede cadente (footdrop) e di un'atrofia muscolare distale lentamente progressiva, che conducono alla caratteristica deformità "a zampa di cicogna". I muscoli intrinseci della mano si atrofizzano più tardivamente. La pallestesia, la sensibilità dolorifica e quella termica diminuiscono con una distribuzione a calza e a guanto. I riflessi osteotendinei sono assenti. Nei familiari portatori della malattia gli unici segni presenti possono essere piede cavo o dita a martello. Le velocità di conduzione nervosa sono rallentate e le latenze distali sono prolungate. Possono verificarsi processi di demielinizzazione e remielinizzazione segmentale. I nervi periferici ipertrofici possono essere palpabili. La malattia progredisce lentamente e non influisce sull'aspettativa di vita. In un sottotipo, i maschi hanno sintomi gravi, mentre le femmine hanno sintomi lievi o possono essere asintomatiche.

La genetica del tipo II della malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT2) è meno chiara. Uno studio ha rilevato che la CMT2 rappresenta dal 12% a quasi il 36% di tutti i casi di CMT (Charcot-Marie-Tooth) (2); mutazioni patogene sono state identificate solo in circa il 25% dei pazienti, con molti sottotipi. Il CMT2A è il fenotipo più comune del CMT2, il più delle volte dovuto a una mutazione nel gene che codifica per la proteina di fusione mitocondriale mitofusina-2 (MFN2). La CMT2A di solito è una malattia autosomica dominante. Evolve lentamente; la debolezza di solito si sviluppa a un'età più tardiva. I pazienti presentano velocità di conduzione nervosa relativamente normali ma potenziali di azione sensitivi e potenziali di sommazione motori di bassa ampiezza. Alla biopsia si rileva una degenerazione assonale (walleriana).

La malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 3 [CMT3] (conosciuta anche come malattia di Dejerine-Sottas) è una rara forma di neuropatia congenita ipomielinizzante, che può essere un disturbo autosomico dominante o recessivo con mutazioni in diversi geni, tra cui PMP22, MPZ, e EGR2. Comincia nell'infanzia con progressiva debolezza e perdita della sensibilità e assenza di riflessi tendinei profondi. Sebbene in fase iniziale essa sia simile alla malattia di Charcot-Marie-Tooth, la debolezza muscolare progredisce più rapidamente. Si tratta di una malattia con un processo di demielinizzazione-rimielinizzazione che provoca un ispessimento dei nervi periferici con aspetto "a bulbo di cipolla" all'esame bioptico.

Neuropatia ereditaria sensitiva e disautonomica

Le neuropatie ereditarie sensitive e disautonomiche sono rare. Sono stati descritti 8 tipi principali. La HSAN1 è il sottotipo più comune, causata da una mutazione missenso nei geni SPTLC1 o SPTLC2.

La perdita distale della sensibilità dolorifica e termica è più importante rispetto alla compromissione della pallestesia e della propriocezione. Il problema principale è rappresentato dalla mutilazione del piede dovuta all'insensibilità al dolore, cui consegue un elevato rischio di infezioni e osteomieliti. I sintomi autonomici includono la variabilità della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa, le anomalie della sudorazione e i disturbi gastrointestinali (dismotilità). Anche la debolezza motoria distale è frequente (3).

Riferimenti

1. 1. Gutmann L, Shy M. Update on Charcot–Marie–Tooth disease. Curr Opin Neurol. 28 (5):462–467, 2015. doi: 10.1097/WCO.0000000000000237

2. 2. Barreto LCLS, Oliveira FS, Nunes PS, et al. Epidemiologic study of Charcot-Marie-Tooth disease: A systematic review. Neuroepidemiology. 46 (3):157–165, 2016. doi: 10.1159/000443706

3. 3. Hayes LH, Sadjadi R. Hereditary Neuropathies. Continuum (Minneap Minn). 2023;29(5):1514-1537. doi:10.1212/CON.0000000000001339