L'infezione da Mycobacterium tuberculosis al di fuori dei polmoni è solitamente dovuta a disseminazione ematogena. A volte l'infezione si estende direttamente da un organo adiacente. I sintomi variano in base all'organo o alla sede anatomica, ma in genere comprendono febbre, malessere e perdita di peso. La diagnosi si basa più spesso sull'esame del liquido cerebrospinale, delle urine, del liquido pleurico, pericardico o articolare (inclusi i test diagnostici molecolari) e sulla coltura. La valutazione per la tubercolosi polmonare è giustificata se si sospetta un'infezione polmonare. Il trattamento prevede l'impiego di combinazioni di antimicrobici per una durata di almeno 6 mesi.
La tubercolosi è una malattia infettiva causata da Mycobacterium tuberculosis (per la quale gli esseri umani rappresentano il principale serbatoio). Sebbene i polmoni siano in genere la sede iniziale dell'infezione, la malattia può diffondersi a molti organi. (Per i dettagli su microrganismo, fisiopatologia e malattia polmonare, vedi Tubercolosi.)
Tubercolosi pleurica (empiema tubercolare)
L'empiema nella tubercolosi extrapolmonare deriva da un'infezione cronica e purulenta dello spazio pleurico in pazienti con un'elevata carica di bacilli tubercolari. L'empiema si verifica spesso a causa della rottura diretta di una cavità polmonare contigua nella pleura.
Il quadro clinico è solitamente liquido pleurico francamente purulento e marcato ispessimento pleurico all'imaging, e a causa della gravità di entrambi, possono essere necessari drenaggio chirurgico e chemioterapia antitubercolare prolungata.
Tubercolosi pericardica (pericardite tubercolare)
L'infezione pericardica può svilupparsi da foci presenti nei linfonodi mediastinici o da una tubercolosi pleurica. In alcune parti del mondo a elevata prevalenza, la pericardite tubercolare è una causa frequente di insufficienza cardiaca.
I pazienti possono accusare sfregamento pericardico, dolore toracico pleurico e posturale, oppure febbre. Può verificarsi tamponamento cardiaco, che determina dispnea, distensione delle vene giugulari, polso paradosso, ovattamento dei toni cardiaci, e a volte ipotensione.
Linfadenite tubercolare (scrofola)
La linfoadenite tubercolare tipicamente coinvolge i linfonodi nelle catene cervicali e sovraclaveari posteriori. L'infezione in queste zone si pensa sia dovuta alla diffusione contigua da linfatici intratoracici o da infezione a livello delle tonsille e delle adenoidi. Anche i linfonodi mediastinici e ilari risultano di frequente ingrossati come parte della malattia polmonare primaria, in particolare nei bambini (3). La combinazione dell'area iniziale di infezione del parenchima polmonare (focolaio di Ghon) e dei linfonodi interessati è chiamata complesso di Ghon, e un complesso di Ghon calcificato è noto come complesso di Ranke.
La linfoadenite cervicale tubercolare è caratterizzata da un progressivo rigonfiamento dei linfonodi interessati. Nei casi più avanzati, i linfonodi possono diventare infiammati e dolenti; la pelle sovrastante può rompersi, causando una fistola drenante.
La scrofola era chiamata "mal del re" durante il XIII-XVIII secolo in Inghilterra e Francia, e si credeva ampiamente che le lesioni potessero essere guarite dal tocco di un membro della famiglia reale (4).
Tubercolosi miliare
La tubercolosi miliare è una forma grave, potenzialmente fatale, di infezione da M. tuberculosis (1). Nota anche come tubercolosi generalizzata ematogena, la tubercolosi miliare si sviluppa quando una lesione tubercolare erode un vaso sanguigno, disseminando milioni di bacilli tubercolari nel flusso sanguigno e in tutto il corpo. La tubercolosi miliare è caratterizzata dalla presenza di noduli tubercolari (tubercolomi) in più organi. L'aspetto cosiddetto "a semi di miglio" di questi noduli, riscontrabile all'esame macroscopico o all'imaging, è ciò che viene definito "miliare". I polmoni e il midollo osseo sono le sedi colpite più di frequente, ma qualsiasi altra sede può essere interessata. Una diffusione massiva incontrollata può verificarsi durante l'infezione primaria o dopo la riattivazione di un focolaio latente.
La tubercolosi miliare è più frequente tra:
Bambini < 4 anni
Persone immunocompromesse (specialmente quelle con infezione da HIV)
Anziani
I sintomi della tubercolosi miliare comprendono febbre, brividi, debolezza, malessere, perdita di peso e spesso dispnea ingravescente. La disseminazione intermittente dei bacilli tubercolari può portare a febbre di origine sconosciuta prolungata (FOS).
I tubercoli coroidei (piccole lesioni infiammatorie giallastre nello strato coroideo dell'occhio) sono patognomonici se presenti.
L'interessamento del midollo osseo può causare anemia, trombocitopenia, o una reazione leucemoide.
Nei pazienti non trattati affetti da tubercolosi miliare e immunosoppressione, la malattia spesso progredisce rapidamente verso insufficienza respiratoria acuta o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e disfunzione multi-organo; la mortalità può di conseguenza essere elevata.
Tubercolosi meningea (meningite tubercolare)
La meningite tubercolare si manifesta spesso in assenza di infezione in altre sedi extrapolmonari. Negli Stati Uniti, la meningite tubercolare è più frequente tra gli anziani e i pazienti immunocompromessi. Nelle aree del mondo dove la tubercolosi è comune tra i bambini, la meningite tubercolare di solito si verifica nei neonati e nei bambini fino a 5 anni.
La meningite è la manifestazione più grave della tubercolosi ed è associata ad alta morbilità e mortalità in circa il 29% dei casi (2). La meningite tubercolare è una delle forme di tubercolosi grave che può essere prevenuta nei bambini con il vaccino BCG.
I sintomi includono febbre di basso grado, mal di testa persistente, nausea, e sonnolenza, che possono progredire fino allo stupor e al coma. I segni di Kernig e di Brudzinski possono essere positivi. I sintomi neurologici focali suggeriscono un tubercoloma.
Poiché i segni precoci sono aspecifici, è importante prendere in considerazione la diagnosi precocemente in ogni paziente con un'esposizione alla tubercolosi, un'infezione o una malattia nota, compresa una storia pregressa di tubercolosi, e in tutte le persone con sintomi compatibili che provengono da aree ad alta prevalenza di tubercolosi.
Il decorso clinico della meningite tubercolare progredisce attraverso le seguenti fasi:
Fase 1: sensorio chiaro con esame anomalo del liquido cerebrospinale
Stadio 2: sonnolenza o stupore con segni neurologici focali
Stadio 3: coma
Le potenziali complicazioni includono l'ictus, che può derivare dalla trombosi di un vaso cerebrale principale, e il coma.
Tubercolosi gastrointestinale
Dal momento che l'intera mucosa gastrointestinale resiste all'invasione della tubercolosi, l'infezione richiede una prolungata esposizione e un'enorme inoculazione di batteri. La tubercolosi gastrointestinale è molto rara nei Paesi in cui la tubercolosi bovina è rara (p. es., a causa della pastorizzazione del latte e dei test di routine della tubercolosi dei bovini).
Ulcere della bocca e dell'orofaringe possono svilupparsi dopo aver ingerito prodotti lattiero-caseari contaminati da M. bovis; le lesioni primitive possono anche comparire nell'intestino tenue. L'invasione intestinale causa generalmente iperplasia e una sindrome infiammatoria intestinale con dolore, diarrea, ostruzione, ed ematochezia. Può anche simulare appendicite. Sono possibili ulcerazioni e fistole.
Tubercolosi epatica
La tubercolosi epatica è frequente nei pazienti con tubercolosi polmonare avanzata e tubercolosi ampiamente disseminata o miliare. Tuttavia, il fegato generalmente guarisce senza sequele quando viene trattato il sito principale di infezione.
La tubercolosi del fegato talvolta si propaga alla colecisti, causando ittero ostruttivo.
Tubercolosi genitourinaria
L'infezione tubercolare del rene può manifestarsi come pielonefrite (p. es., febbre, lombalgia o dolore ai fianchi, piuria) senza evidenza degli usuali patogeni urinari all'esame colturale di routine (piuria sterile).
L'infezione comunemente si propaga alla vescica e, negli uomini, alla prostata, alle vescicole seminali, o all'epididimo, provocando una massa scrotale che si ingrandisce. L'infezione può diffondersi nello spazio perirenale, e lungo il muscolo psoas, talvolta causando un ascesso sulla parte anteriore della coscia.
Nelle donne, la salpingo-ooforite può manifestarsi dopo il menarca, quando le tube di Falloppio diventano vascolarizzate. I sintomi comprendono dolore pelvico cronico e sterilità o gravidanza ectopica da cicatrici tubariche.
Tubercolosi peritoneale (peritonite tubercolare)
L'infezione peritoneale rappresenta la disseminazione da linfonodi addominali o da salpingo-ooforite. La peritonite tubercolare è particolarmente comune tra le persone con disturbo da abuso di alcol che hanno cirrosi.
I sintomi possono essere lievi, con astenia, dolore addominale e dolorabilità, oppure gravi al punto da simulare quelli di un addome acuto.
Tubercolosi cutanea
La tubercolosi cutanea può assumere molte forme caratteristiche, tra cui scrofuloderma, lupus volgare e verrucosa cutis (5). I sintomi vanno da papule, noduli e lesioni simili a verruche a ulcere croniche, tragitti fistolosi e ascessi.
Lo scrofuloderma deriva dall'estensione diretta di un focolaio tubercolare sottostante (p. es., un linfonodo regionale, un osso infetto o un'articolazione) alla pelle sovrastante, formando ulcere e fistole.
I pazienti con scrofuloderma presentano noduli sottocutanei indolori e fissi che alla fine si allargano e formano ulcere e fistole.
Il lupus vulgaris deriva dalla disseminazione ematogena o linfatica alla pelle da un focolaio extracutaneo in un paziente sensibilizzato.
L'immagine in alto mostra placche rosse di forma irregolare in un paziente con lupus vulgaris, che è una forma di tubercolosi cutanea. L'immagine in basso mostra una placca eritematosa con una zona centrale più chiara e un bordo eritematoso più esterno in rilievo anche in un paziente con lupus vulgaris.
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La tuberculosis verrucosa cutis (verruca del prosettore) si verifica dopo l'inoculazione esogena diretta dei micobatteri nella pelle di un paziente precedentemente sensibilizzato che ha un'immunità da moderata a elevata contro i bacilli. Le eruzioni cutanee sono tipicamente eritematose e di aspetto papulonodulare.
Raramente, la tubercolosi si sviluppa sulla cute abrasa nei pazienti con tubercolosi cavitaria polmonare.
Questa foto mostra l'eruzione cutanea della tubercolosi verrucosa cutis (verruca del prosettore) sulla superficie dorsale della mano. L'eruzione cutanea consiste in piccoli noduli papulari eritematosi.
DoubleVision/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Tubercolosi muscoloscheletrica
Le articolazioni che sostengono il peso sono le più comunemente coinvolte, ma possono venire coinvolte anche le ossa del polso, della mano e del gomito, specialmente dopo un trauma.
La malattia di Pott è l'infezione della colonna, che inizia in un corpo vertebrale e spesso si diffonde a vertebre adiacenti, con un restringimento dello spazio discale tra di esse. Se non viene trattato, le vertebre possono collassare, con probabile coinvolgimento del midollo spinale. I sintomi comprendono dolore progressivo o costante delle ossa interessate e artrite subacuta o cronica (generalmente monoarticolare). Nel morbo di Pott, la compressione del midollo spinale causa deficit neurologici, inclusa la paraplegia; l'edema paravertebrale può derivare da un ascesso.
Bacilli tubercolari possono diffondersi a guaine tendinee (tenosinovite tubercolare) per estensione diretta da lesioni adiacenti ossee o ematogene da qualsiasi organo infetto.
Altri siti di infezione tubercolare
La tubercolosi può infettare la parete di un vaso sanguigno e causare la rottura dell'aorta.
Il coinvolgimento surrenale, che porta alla malattia di Addison, era frequente ma ora è raro.
Riferimenti generali
1. Sharma SK, Mohan A, Sharma A, Mitra DK. Miliary tuberculosis: new insights into an old disease. Lancet Infect Dis. 2005;5(7):415-430. doi:10.1016/S1473-3099(05)70163-8
2. Seid G, Alemu A, Dagne B, Gamtesa DF. Microbiological diagnosis and mortality of tuberculosis meningitis: Systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2023;18(2):e0279203. Published 2023 Feb 16. doi:10.1371/journal.pone.0279203
3. Mahomed N, Kilborn T, Smit EJ, et al. Tuberculosis revisted: classic imaging findings in childhood. Pediatr Radiol. 2023;53(9):1799-1828. doi:10.1007/s00247-023-05648-z
4. Grzybowski S, Allen EA. History and importance of scrofula. Lancet. 1995;346(8988):1472-1474. doi:10.1016/s0140-6736(95)92478-7
5. Nguyen KH, Alcantara CA, Glassman I, et al. Cutaneous Manifestations of Mycobacterium tuberculosis: A Literature Review. Pathogens. 2023;12(7):920. Published 2023 Jul 8. doi:10.3390/pathogens12070920
Diagnosi della tubercolosi extrapolmonare
Microscopia per bacilli acido-resistenti; test molecolari (test di amplificazione dell'acido nucleico [NAAT]); e coltura micobatterica di campioni di liquidi e tessuti
Studi di diagnostica per immagini degli organi interessati
Test cutaneo alla tubercolina o test di rilascio dell'interferone-gamma (IGRA)
La diagnosi di tubercolosi extrapolmonare è generalmente simile a quella per la tubercolosi polmonare (vedi Diagnosi della tubercolosi) e include l'imaging toracico, il test cutaneo alla tubercolina o IGRA, i test molecolari, la microscopia per bacilli acidoresistenti e la coltura micobatterica (1).
Sono raccomandati anche i test di amplificazione degli acidi nucleici e l'esame microscopico dei campioni con colorazione per bacilli acidoresistenti, ma si basano su evidenze di qualità inferiore. Vengono tipicamente eseguite colture micobatteriche dei fluidi corporei interessati (liquido cerebrospinale, urina, o liquido pleurico, pericardico o articolare) e biopsie tissutali. I risultati delle emocolture sono positivi in circa il 50% dei pazienti con tubercolosi disseminata (miliare); tali pazienti sono spesso immunocompromessi, frequentemente a causa dell'infezione da HIV.
Questa immagine è una micrografia ottica con colorazione acidoresistente di un campione di espettorato contenente batteri M. tuberculosis. Il colore rosso che rimane dopo il trattamento con alcol acido indica che sono acidoresistenti.
CDC/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Tuttavia, le colture e gli strisci di liquidi corporei e dei tessuti sono spesso negativi poiché sono presenti pochi microrganismi; in tali casi, le tecniche basate su test di amplificazione degli acidi nucleici, quando disponibili, possono essere particolarmente utili. Il test di amplificazione degli acidi nucleici fornisce risultati rapidi. Questo test può essere eseguito su liquidi freschi o campioni bioptici e su tessuti fissati (p. es., se non si sospettava la tubercolosi durante un intervento chirurgico e non è stato eseguito il test sul tessuto fresco) (1). Un risultato positivo del test di amplificazione degli acidi nucleici conferma quasi sempre una diagnosi di tubercolosi perché il test di amplificazione degli acidi nucleici ha un'alta specificità per il rilevamento della tubercolosi (tipicamente > 95%); tuttavia, un risultato negativo non esclude la tubercolosi nella maggior parte dei casi perché il test di amplificazione degli acidi nucleici ha una bassa sensibilità (spesso < 90% ma può dipendere dal campione testato) (1).
Altri reperti nei fluidi corporei dipendono da esami microscopici o altri test. Tipicamente, la linfocitosi è presente nei liquidi corporei. Un riscontro altamente indicativo all'esame del liquido cerebrospinale comprende un livello di glucosio < 50% rispetto ai livelli sierici e un elevato livello di proteine.
Se tutti i test risultano negativi e la tubercolosi miliare è ancora dubbia, vanno eseguite biopsie del midollo osseo e del fegato. Se la tubercolosi è altamente sospetta in base ad altri segni (p. es., granulomi nelle biopsie, test cutaneo alla tubercolina positivo o test di rilascio dell'interferone-gamma più linfocitosi inspiegata nel liquido pleurico o nel liquido cerebrospinale), il trattamento deve essere eseguito nonostante l'impossibilità di evidenziare i microrganismi della tubercolosi.
La radiografia del torace e altri esami di diagnostica per immagini (p. es., TC ad alta risoluzione) possono anche fornire informazioni diagnostiche utili (2). La radiografia del torace può mostrare i segni di una tubercolosi primaria o attiva; nella tubercolosi miliare, essa mostra migliaia di noduli interstiziali di 2-3 mm uniformemente distribuiti in entrambi i polmoni.
Questa RX torace mostra risultati che suggeriscono una tubercolosi miliare, compresi noduli interstiziali piccoli (p. es., 2-3 mm) e quasi innumerevoli distribuiti in entrambi i polmoni.
Altri test di imaging sono eseguiti sulla base dei dati clinici. Il coinvolgimento genitourinario o addominale di solito richiede TC o ecografia; le lesioni renali sono spesso visibili. Il coinvolgimento articolare e osseo richiede TC o RM; la RM è preferibile per le malattie della colonna vertebrale a causa del potenziale coinvolgimento dei tessuti molli.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, et al. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2017;64(2):111-115. doi:10.1093/cid/ciw778
2. Rodriguez-Takeuchi SY, Renjifo ME, Medina FJ. Extrapulmonary Tuberculosis: Pathophysiology and Imaging Findings. Radiographics. 2019;39(7):2023-2037. doi:10.1148/rg.2019190109
Trattamento della tubercolosi extrapolmonare
Antibiotici
A volte glucocorticoidi
A volte chirurgia
Il trattamento con antibiotici segue i regimi standard e i principi di gestione della tubercolosi (vedi Farmaci di prima linea per la tubercolosi). Da 6 a 9 mesi di terapia sono solitamente adeguati per la maggior parte delle sedi extrapolmonari eccetto le meningi, che richiedono un trattamento per 9-12 mesi.
La resistenza ai farmaci è una delle principali preoccupazioni; è aumentata dalla scarsa aderenza, dall'uso di una monoterapia e dall'utilizzo di test di sensibilità inadeguati.
I glucocorticoidi vengono spesso impiegati per la gestione della meningite tubercolare.
I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti non raccomandano l'uso di routine dei glucocorticoidi per la pericardite tubercolare non costrittiva (1). Tuttavia, i glucocorticoidi possono prevenire la costrizione nei pazienti a rischio.
I glucocorticoidi possono essere utilizzati per la meningite e la pericardite tubercolare (anche quando non costrittiva) in pazienti con sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS).
La chirurgia è necessaria nelle situazioni seguenti:
Drenaggio di raccolte liquide (p. es., empiema, tamponamento cardiaco, ascesso del sistema nervoso centrale)
Riparazione delle fistole broncopleuriche
Resezione dell'intestino infetto
Decompressione delle masse che invadono il midollo spinale
Uno sbrigliamento/debridement chirurgico è talvolta necessario nel morbo di Pott per correggere deformità vertebrali o per alleviare la compressione del midollo, se ci sono deficit neurologici o dolore persistenti; la fissazione della colonna vertebrale mediante innesto osseo è necessaria solo nei casi più avanzati.
La chirurgia non è solitamente necessaria per la linfoadenite tubercolare tranne che per scopi diagnostici.
Riferimento relativo al trattamento
1. Nahid P, Dorman SE, Alipanah N, et al. Official American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2016;63(7):e147-e195. doi:10.1093/cid/ciw376
Punti chiave
La tubercolosi può diffondersi dai polmoni attraverso il flusso sanguigno a molti siti.
I sintomi dipendono dall'organo colpito ma tipicamente comprendono febbre, malessere e perdita di peso.
Il test cutaneo alla tubercolina e l'IGRA possono suggerire la presenza di tubercolosi extrapolmonare ma non sono confermativi.
Diagnosi basata sull'identificazione dei bacilli nel liquido o nel tessuto infetto mediante esame microscopico e colturale e/o metodi molecolari (prove di amplificazione degli acidi nucleici).
È indicato il trattamento con più farmaci per diversi mesi e, talvolta, con un intervento chirurgico.
La resistenza ai farmaci è una delle maggiori preoccupazioni.
