Molte classi di farmaci sono utilizzate per trattare la malattia infiammatoria intestinale. I dettagli sulla loro scelta ed impiego sono trattati nell'ambito di ogni singola patologia (vedi trattamento della malattia di Crohn, trattamento della colite ulcerosa). La classificazione dei farmaci è elencata nella tabella .
Farmaci per la malattia infiammatoria intestinale
Categoria | Meccanismo | Farmaci |
|---|---|---|
Glucocorticoidi | Regolazione dell'espressione genica | Idrocortisone (EV) Metilprednisolone (EV) Prednisone (orale) Prednisolone (orale) Budesonide (orale) Budesonide MMX (a lento rilascio con rivestimento enterico) Idrocortisone (clistere o schiuma) |
Immunomodulatori (antimetaboliti) | Tiopurine | Azatioprina 6-Mercaptopurina (6MP) |
Antifolato | Metotrexato | |
Agenti biologici | Anticorpi anti-TNF | Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab |
Anticorpi diretti contro le molecole di adesione dei leucociti | Vedolizumab Natalizumab | |
Anti-IL-23 e anticorpi correlati | Mirikizumab Risankizumab Ustekinumab (anti-IL 12/23) Guselkumab (anti-sottounità p19 dell'IL23) | |
Piccole molecole | Inibitori delle Janus chinasi (JAK) | Tofacitinib Upadacitinib |
Modulatori del recettore della sfingosina 1-fosfato (S1P) | Ozanimod Etrasimod | |
Altri immunosoppressori | Inibitori della calcineurina | Ciclosporina Tacrolimus |
(Vedi anche Panoramica sulla malattia infiammatoria intestinale.)
Acido 5 aminosalicilico (5-ASA, mesalazina)
Il 5-ASA (mesalazina) viene utilizzato principalmente come farmaco di prima linea per l'induzione e il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa da lieve a moderata (1).
L'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) blocca la produzione di prostaglandine e leucotrieni e ha altri effetti benefici sulla cascata infiammatoria. Dato che l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) è attivo solo endoluminalmente ed è rapidamente assorbito dalla parte prossimale dell'intestino tenue, deve essere formulato per un assorbimento ritardato quando somministrato per via orale.
La sulfasalazina, l'agente originale di questa classe, ritarda l'assorbimento grazie alla formazione di un complesso tra l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) e una molecola di solfa, la sulfapiridina. Il complesso è scisso dalla flora batterica nell'ileo terminale e nel colon, rilasciando l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA). L'emisolfato, comunque, causa numerosi effetti indesiderati (p. es., nausea, dispepsia, cefalea), interferisce con l'assorbimento dell'acido folico e talvolta provoca gravi effetti avversi (p. es., anemia emolitica o agranulocitosi e, di rado, epatite, polmonite o miocardite). Una riduzione reversibile della conta e della motilità degli spermatozoi si può verificare fino all'80% degli uomini. Se utilizzata, la sulfasalazina deve essere somministrata con il cibo. I pazienti devono assumere quotidianamente supplementi di folati (1 mg per via orale) e controllare l'emocromo con formula e gli esami epatici ogni 6-12 mesi. La nefrite interstiziale acuta secondaria a mesalazina si manifesta di rado; è consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità renale dato che la maggioranza dei casi è reversibile se riconosciuta tempestivamente.
I farmaci che legano l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) ad altri veicoli sembrano altrettanto efficaci, ma hanno minori effetti avversi (2). L'olsalazina (un dimero dell'acido 5 aminosalicilico [5-ASA]) e la balsalazide (acido 5 aminosalicilico [5-ASA] coniugato a un composto inattivo) vengono scisse da azoreduttasi batteriche (come la sulfasalazina). Questi farmaci sono attivati principalmente nel colon e sono meno efficaci per la patologia dell'intestino tenue prossimale. L'olsalazina a volte causa diarrea, specialmente nei pazienti con pancolite. Questo problema è ridotto da un graduale aumento della dose e dalla somministrazione con i pasti.
Altre formulazioni di 5-ASA utilizzano rivestimenti a rilascio ritardato e/o a rilascio prolungato per ritardare il rilascio del farmaco fino all'entrata nell'ileo e nel colon distale. Le formulazioni combinate a rilascio ritardato e a rilascio prolungato possono essere somministrate 1 volta/die; il loro dosaggio meno frequente può migliorare l'aderenza del paziente all'assunzione. Tutte queste formulazioni di acido 5 aminosalicilico (5-ASA) sono terapeuticamente all'incirca equivalenti.
Il 5-ASA è disponibile anche in supposte o clisteri per la proctite e la malattia del colon sinistro. Questi preparati rettali sono efficaci sia per il trattamento acuto sia per il mantenimento a lungo termine nelle proctiti e nella proctosigmoidite e possono avere un'efficacia maggiore se usati in combinazione con l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) per via orale. I pazienti che non tollerano clisteri a causa dell'irritazione rettale devono essere trattati con acido 5 aminosalicilico (5-ASA) in formulazione di schiuma.
Riferimenti per l'acido 5-aminosalicilico
1. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
2. Ko CW, Singh S, Feuerstein JD, et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Management of Mild-to-Moderate Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2019;156(3):748-764. doi:10.1053/j.gastro.2018.12.009
Glucocorticoidi
I glucocorticoidi, iniziando con dosi elevate, sono utili nelle riacutizzazioni della maggior parte delle forme di malattia infiammatoria intestinale. Sebbene utili per indurre la remissione, i glucocorticoidi generalmente non sono appropriati per la terapia di mantenimento (1, 2).
L'idrocortisone o il metilprednisolone EV sono utilizzati per la malattia grave; il prednisone orale o il prednisolone possono essere utilizzati per la malattia da moderata a grave. Il trattamento viene continuato fino alla remissione dei sintomi (in genere da 7 a 28 giorni) e poi scalato settimanalmente a seconda della risposta clinica, instaurando nel contempo una terapia di mantenimento con altri farmaci. Gli effetti avversi della terapia a breve termine con i glucocorticoidi ad alte dosi comprendono l'iperglicemia, l'ipertensione, l'insonnia, l'iperattività e gli episodi psicotici acuti.
I clismi o le schiume di idrocortisone possono essere utilizzati nelle proctiti e nella patologia del colon sinistro; un clisma è somministrato 1 volta/die o 2 volte/die. Il clisma va trattenuto nell'intestino il più a lungo possibile; l'irrigazione effettuata la sera a paziente disteso sull'anca sinistra e con le anche sollevate, può prolungare la ritenzione e l'estensione della distribuzione. Il trattamento, quando efficace, va continuato giornalmente per circa 2-4 settimane, poi a giorni alterni per 1-2 settimane e quindi gradualmente sospeso in 1-2 settimane.
La budesonide è un glucocorticoide con elevato (> 90%) metabolismo epatico di primo passaggio; così, la somministrazione orale può avere un effetto significativo sulla malattia del tratto gastrointestinale ma con una minima soppressione surrenalica. La budesonide può essere efficace nel mantenimento della remissione per 8 settimane ma non si è ancora dimostrata efficace per un mantenimento a lungo termine. Il farmaco è disponibile per il morbo di Crohn dell'intestino tenue, e una forma a rilascio ritardato con rivestimento enterico (budesonide MMX) è disponibile per la colite ulcerosa sinistra di entità da lieve a moderata (2). È inoltre disponibile come preparazione in clistere o schiuma rettale.
A tutti i pazienti che iniziano il trattamento con glucocorticoidi (compresa la budesonide) devono essere somministrati per via orale da 400 a 800 unità/die di vitamina D e 1200 mg/die di calcio. I glucocorticoidi devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia epatica cronica inclusa la cirrosi perché la biodisponibilità e gli effetti clinici possono essere aumentati.
Riferimenti per i glucocorticoidi
1. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
2. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1225-1264. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003465
Farmaci immunomodulanti
Gli antimetaboliti azatioprina e 6-mercaptopurina (tiopurine) e il metotrexato sono utilizzati in terapia di combinazione con agenti biologici e per la terapia di mantenimento in pazienti con malattia di Crohn in cui la remissione è stata indotta con glucocorticoidi (1, 2). In genere non sono utilizzati come monoterapia per l'induzione della remissione.
Azatioprina e 6-mercaptopurina
L'azatioprina e il suo metabolita 6-mercaptopurina inibiscono la funzione delle cellule T e possono indurne l'apoptosi. Sono efficaci a lungo termine e possono ridurre il fabbisogno di glucocorticoidi e mantenere la remissione per anni. Spesso questi farmaci necessitano di 1-3 mesi per produrre benefici clinici e quindi i glucocorticoidi non possono essere sospesi del tutto almeno fino al secondo mese di terapia. Il dosaggio varia a seconda del metabolismo individuale. La dose di azatioprina o di 6-mercaptopurina deve essere ridotta del 50% e adeguata di conseguenza in base alla risposta clinica e al monitoraggio ematologico nei pazienti che sono metabolizzatori intermedi.
I più frequenti effetti avversi sono nausea, vomito e malessere. Si devono monitorare i segni della mielosoppressione con una frequente conta dei globuli bianchi (2 volte/settimana per 1 mese, successivamente ogni 1-2 mesi). La pancreatite o la febbre alta si verificano in circa il 2-5% dei pazienti (3-5); entrambe sono controindicazioni assolute a un secondo tentativo terapeutico. L'epatotossicità è rara e se ne valuta l'insorgenza con gli esami ematici ogni 6-12 mesi. Questi farmaci sono associati ad aumento del rischio di linfomi e tumori della pelle non melanomatosi.
Prima di assumere questi farmaci, i pazienti devono essere testati per valutare l'attività della tiopurina metiltransferasi (TPMT), un enzima che converte l'azatioprina e la 6-mercaptopurina nei loro metaboliti attivi 6-tioguanina (6-TG) e 6-metilmercaptopurina (6-MMP). I pazienti devono anche eseguire il test del genotipo per identificare l'eventuale presenza di varianti conosciute legate a bassa attività di questo enzima. Dopo l'avvio di queste cure, è utile misurare i livelli di 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina per contribuire a garantire dosaggi sicuri ed efficaci. L'efficacia terapeutica si correla a livelli di 6-TG tra le 230 e le 450 picomoli per 8 x 108 globuli rossi. La mielotossicità può verificarsi quando i livelli di 6-tioguanina sono > 450. L'epatotossicità può verificarsi quando i livelli di 6-metilmercaptopurina sono > 5700 picomoli per 8 x 108 globuli rossi. Le concentrazioni di metaboliti sono utili anche in pazienti non responsivi per distinguere tra la mancanza di aderenza e la resistenza.
Metotrexato
Il metotrexato è utile per molti pazienti refrattari ai corticosteroidi o per quelli con malattia di Crohn corticosteroide-dipendente, anche per quelli che non hanno risposto all'azatioprina o alla 6-mercaptopurina.
Effetti avversi sono la nausea, il vomito e le alterazioni asintomatiche degli esami epatici. Il folato 1 mg per via orale 1 volta/die può ridurre alcuni degli effetti avversi. Sia le donne che gli uomini che assumono metotrexato devono assicurarsi che la partner femminile utilizzi un metodo contraccettivo altamente efficace (dispositivo intrauterino, impianto contraccettivo sottocutaneo) o efficace (metodo contraccettivo ormonale orale, vaginale, transdermico o intramuscolare) (6, 7). Inoltre, prima di tentare di concepire, le donne e, forse, anche gli uomini, devono sospendere il metotrexato almeno 3 mesi prima. L'emocromo con formula e i test di funzionalità epatica con l'albumina devono essere eseguiti mensilmente per i primi 3 mesi di terapia, e in seguito ogni 8-12 settimane durante la terapia. L'uso dell'alcol, l'epatite B e C, l'obesità, il diabete e forse anche la psoriasi sono fattori di rischio per l'epatotossicità. Preferibilmente, i pazienti con queste condizioni non devono essere trattati con metotrexato. Le biopsie epatiche prima del trattamento non sono raccomandate; le biopsie epatiche vengono eseguite se i risultati di 6 su 12 esami del sangue effettuati nell'arco di 1 anno mostrano elevati valori di aspartato aminotransferasi (AST). Possono anche verificarsi mielosoppressione, tossicità polmonare e nefrotossicità durante la terapia con metotrexato.
Ciclosporina e tacrolimus
La ciclosporina, che blocca l'attivazione dei linfociti, può essere utile nei pazienti che hanno una colite ulcerosa grave che non risponde ai glucocorticoidi e agli agenti biologici e che potrebbero altrimenti necessitare di una colectomia (2). La sola validità riconosciuta del suo utilizzo nella malattia di Crohn è per i pazienti con fistole refrattarie o con piodermite (1). L'uso a lungo termine (> 6 mesi) è controindicato a causa dei molteplici effetti avversi (p. es., tossicità renale, epilessia, infezioni opportunistiche, ipertensione, neuropatia). Generalmente, i pazienti con colite ulcerosa grave che non risponde ai glucocorticoidi e ai farmaci biologici non sono trattati con ciclosporina a meno che non vi sia un motivo per evitare l'opzione terapeutica più sicura della colectomia. Se il farmaco viene utilizzato, i livelli ematici minimi devono essere mantenuti tra 200 e 400 ng/mL (da 166 a 333 nmol/L) e la profilassi per Pneumocystis jirovecii deve essere considerata durante il periodo di concomitante trattamento con glucocorticoidi, ciclosporina e antimetabolita.
Il tacrolimus, un immunosoppressore inibitore della calcineurina utilizzato anche nei pazienti trapiantati, sembra efficace quanto la ciclosporina e si può considerare l'uso nei pazienti con colite ulcerosa grave o refrattaria che non richiedono il ricovero in ospedale (2). I livelli ematici minimi devono essere mantenuti tra 10 e 15 ng/mL (12-25 nmol/L). Il tacrolimus può essere somministrato per il trattamento a breve termine delle fistole perianali e cutanee nella malattia di Crohn.
Riferimenti per i farmaci immunomodulatori
1. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1225-1264. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003465
2. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
3. Weersma RK, Peters FT, Oostenbrug LE, et al. Increased incidence of azathioprine-induced pancreatitis in Crohn's disease compared with other diseases. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(8):843-850. doi:10.1111/j.1365-2036.2004.02197.x
4. Wintzell V, Svanström H, Olén O, Melbye M, Ludvigsson JF, Pasternak B. Association between use of azathioprine and risk of acute pancreatitis in children with inflammatory bowel disease: a Swedish-Danish nationwide cohort study. Lancet Child Adolesc Health. 2019;3(3):158-165. doi:10.1016/S2352-4642(18)30401-2
5. Bermejo F, Lopez-Sanroman A, Taxonera C, et al. Acute pancreatitis in inflammatory bowel disease, with special reference to azathioprine-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(5):623-628. doi:10.1111/j.1365-2036.2008.03746.x
6. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(4):461-488. doi:10.1002/acr.24130
7. National Library of Medicine: Daily Med. METHOTREXATE solution. Accessed December 9, 2025.
Agenti biologici
Gli agenti biologici sono molecole complesse e di grandi dimensioni (> 1 kilodalton) prodotte in cellule viventi.
Farmaci anti-TNF
Infliximab, certolizumab, adalimumab e golimumab sono anticorpi contro il fattore di necrosi tumorale (TNF). Infliximab, certolizumab, e adalimumab sono utili nella malattia di Crohn, in particolare nel prevenire o ritardare la recidiva postoperatoria. Infliximab, adalimumab e golimumab sono utili nella colite ulcerosa in caso di malattia refrattaria o corticosteroide-dipendente (1). I pazienti che sono intolleranti o hanno perso la loro risposta iniziale a uno dei suddetti inibitori del TNF possono rispondere a un farmaco anti-TNF diverso.
L'infliximab è utile per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa e viene somministrato come infusione EV singola in 2 h. È poi seguito da infusioni ripetute alle settimane 2 e 6. Successivamente, viene somministrato ogni 8 settimane. Per mantenere la remissione in molti dei pazienti, se non nella maggior parte, la dose deve essere aumentata, oppure l'intervallo deve essere ridotto all'incirca entro un anno. Il livello sierico terapeutico accettato è > 5 mcg/mL.
L'adalimumab è utile per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Viene somministrato con una dose di carico iniziale di 160 mg sottocute e poi 80 mg sottocute alla 2a settimana. Dopo tale dose, vengono somministrati 40 mg sottocute ogni 2 settimane. Il livello sierico terapeutico accettato è > 7,5 mcg/mL.
Il certolizumab è utile nella malattia di Crohn. Viene somministrato sottocute ogni 2 settimane per tre dosi e poi ogni 4 settimane per il mantenimento. Il livello sierico terapeutico accettato è > 20 mcg/mL.
Il golimumab è utile per i pazienti con colite ulcerosa. Viene somministrato con una dose di carico iniziale sottocute, poi alla 2a settimana e poi ogni 4 settimane.
La monoterapia con agenti anti-TNF è chiaramente efficace sia per l'induzione sia per il mantenimento della remissione, ma alcuni studi suggeriscono migliori risultati quando gli agenti anti-TNF vengono iniziati in combinazione con una tiopurina (p. es., azatioprina) o metotrexato (1). Tuttavia, dato il possibile incremento degli effetti avversi con la terapia di combinazione, le raccomandazioni per il trattamento devono essere personalizzate. La riduzione dei glucocorticoidi può cominciare dopo 2 settimane. Gli effetti avversi durante l'infusione (reazione all'infusione) comprendono reazioni di ipersensibilità immediata (p. es., eruzione cutanea, prurito, a volte reazioni anafilattoidi), febbre, brividi, mal di testa e nausea. Si sono verificate anche reazioni di ipersensibilità ritardata. I farmaci anti-TNF somministrati per via sottocute (p. es., adalimumab) non provocano reazioni all'infusione, sebbene possano causare eritema locale, dolore e prurito (reazioni nella sede di iniezione).
Il decesso per sepsi e altre infezioni gravi è un rischio associato all'uso degli anti-TNF, per cui questi farmaci sono controindicati in presenza di un'infezione batterica non controllata (2). Inoltre, ai farmaci anti-TNF è stata attribuita la riattivazione della tubercolosi (TB) e dell'epatite B (3); perciò, è necessario uno screening per tubercolosi latente (con i test cutanei alla tubercolina e/o col test di rilascio dell'interferone-gamma) e per epatite B prima della terapia. Si consiglia di documentare l'immunità alla varicella (4). Alcuni medici raccomandano anche test sierologici per il virus di Epstein-Barr e per il cytomegalovirus.
Il linfoma e possibilmente altri tumori (p. es., il tumore della pelle non melanomatoso), la malattia demielinizzante (p. es., la sclerosi multipla o la neurite ottica), l'insufficienza cardiaca e la tossicità epatica ed ematologica sono altri potenziali motivi di preoccupazione nel trattamento con farmaci anti-TNF.
Altri agenti biologici
Molte interleuchine immunosoppressorie e anticorpi anti-interleuchine possono inoltre diminuire la risposta infiammatoria e sono stati studiati per la malattia di Crohn.
Il vedolizumab e il natalizumab sono anticorpi diretti contro le molecole di adesione dei leucociti. Il vedolizumab è usato per la rettocolite ulcerosa di grado moderato e grave, e per la malattia di Crohn (1). La dose raccomandata di vedolizumab EV viene somministrata alle settimane 0, 2 e 6 e successivamente ogni 8 settimane, oppure il vedolizumab EV viene somministrato alle settimane 0 e 2 e poi per via sottocutanea ogni 2 settimane, a partire dalla settimana 6. Si pensa che il suo effetto sia limitato all'intestino, il che lo rende più sicuro rispetto al natalizumab, che viene utilizzato solo come farmaco di seconda linea attraverso un programma di prescrizione ristretta per i casi più refrattari di malattia di Crohn (5, 6). Il livello sierico terapeutico accettato di vedolizumab è > 20 mcg/mL. Questi farmaci possono causare reazioni di ipersensibilità e aumentare il rischio di infezioni. Il natalizumab è attualmente disponibile solo attraverso un programma ad uso limitato perché aumenta il rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva. Il vedolizumab comporta un rischio teorico di leucoencefalopatia multifocale progressiva perché appartiene alla stessa classe farmacologica del natalizumab.
L'ustekinumab, un anticorpo anti-IL-12/23, è utilizzato per i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave o con colite ulcerosa (1). La dose iniziale di carico è una singola dose EV in base al peso. Dopo la dose di carico, ai pazienti viene somministrata una dose di mantenimento sottocute ogni 8 settimane.
Altre anticitochine, anti-integrina, agenti a piccole molecole e fattori di crescita sono sotto studio, così come la leucoaferesi per eliminare immunociti attivati.
Il mirikizumab, un anticorpo anti-IL-23, è usato per i pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa da moderata a grave (1). Gli esami degli enzimi epatici devono essere eseguiti al basale e durante il trattamento. Gli effetti avversi comuni includono infezioni delle vie respiratorie superiori (raffreddore comune, mal di gola, sinusite), reazioni nel sito di iniezione (come dolore, rossore, gonfiore o eruzione cutanea), cefalea, artralgia, eruzione cutanea, infezioni da herpesvirus (p. es., herpes labiale) ed enzimi epatici elevati.
Il risankizumab, un anticorpo anti-IL-23, è usato per i pazienti con morbo di Crohn o colite ulcerosa da moderata a grave (1). La dose di induzione viene somministrata alle settimane 0, 4 e 8. La dose di mantenimento è somministrata per via sottocutanea alla settimana 12 e successivamente ogni 8 settimane. Si consiglia di utilizzare la dose più bassa per mantenere la remissione endoscopica. Gli esami epatici devono essere eseguiti al basale e durante il periodo di induzione.
Il guselkumab è un anticorpo monoclonale umano immunoglobulina G1 lambda che si lega alla subunità p19 della proteina IL-23 e ne inibisce il legame con il recettore IL-23 di superficie cellulare. Il guselkumab è utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Crohn moderata o grave o con colite ulcerosa (1, 5). Può causare reazioni di ipersensibilità e aumentare il rischio di infezioni come rinofaringite e infezione delle vie respiratorie superiori, nonché un aumento degli enzimi epatici.
I biosimilari sono farmaci biologici che sono molto simili al prodotto biologico di riferimento. I biosimilari dei farmaci anti-TNF sono stati commercializzati e utilizzati in modo intercambiabile con il biologico di riferimento.
Riferimenti per gli agenti biologici
1. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
2. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA. 2006;295(19):2275-2285. doi:10.1001/jama.295.19.2275
3. Baddley JW, Cantini F, Goletti D, et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Soluble immune effector molecules [I]: anti-tumor necrosis factor-α agents). Clin Microbiol Infect. 2018;24 Suppl 2:S10-S20. doi:10.1016/j.cmi.2017.12.025
4. Caldera F, Kane S, Long M, Hash JG. AGA Clinical Practice Update on Noncolorectal Cancer Screening and Vaccinations in Patients With Inflammatory Bowel Disease: Expert Review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23(5):695-706. doi:10.1016/j.cgh.2024.12.011
5. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1225-1264. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003465
6. National Library of Medicine: Daily Med. TYSABRI-natalizumab injection. Accessed November 18, 2025.
Piccole molecole
Le piccole molecole sono talvolta utilizzate nella gestione della malattia infiammatoria intestinale da moderata a grave. Sono somministrati per via orale e non hanno l'immunogenicità associata agli anticorpi monoclonali.
Il tofacitinib è un agente a piccola molecola che inibisce le Janus chinasi (JAK) da 1 a 3, ed è utilizzato per i pazienti adulti con colite ulcerosa da moderata a grave (1). I potenziali effetti avversi comprendono elevati livelli di colesterolo, diarrea, cefalea, herpes zoster, aumento della creatinfosfochinasi ematica, rinofaringite, eruzioni cutanee e infezione delle vie aeree superiori. Altri effetti avversi non comuni comprendono cancro e infezioni opportunistiche.
L'upadacitinib è un agente a piccola molecola che inibisce selettivamente la Janus chinasi 1, usato per i pazienti con malattia di Crohn o colite ulcerosa da moderata a grave (1, 2). Questo inibisce la segnalazione legata all'IL-6 e all'interferone-gamma, con conseguente minore effetto sulla deplezione delle cellule natural killer rispetto ad altri agenti a piccole molecole come il tofacitinib. Il trattamento deve essere sospeso se la remissione non è raggiunta. Gli effetti collaterali più frequenti sono l'acne vulgaris, la follicolite, le infezioni delle alte vie respiratorie, l'ipersensibilità, la nausea e il dolore addominale. In generale, gli effetti collaterali sono simili a quelli di altri inibitori della Janus chinasi (JAK) (p. es., tofacitinib). Può verificarsi tossicità ematologica come linfopenia, anemia e neutropenia, nel qual caso il farmaco deve essere sospeso. Un profilo lipidico deve essere controllato 12 settimane dopo l'inizio di un inibitore JAK a causa della potenzialità di aumentare le lipoproteine a bassa densità. Gli inibitori di JAK devono essere usati con cautela in pazienti a maggior rischio di perforazione gastrointestinale (p. es., anamnesi di diverticolite). Devono inoltre essere evitati in pazienti che hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi; in pazienti con aumento del rischio di eventi cardiovascolari (CV) maggiori, come infarto, ictus o morte; e in persone ≥ 50 anni che hanno almeno 1 fattore di rischio cardiovascolare (CV), specialmente se sono fumatori attuali o passati (3, 4).
L'ozanimod è un modulatore del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) ed è utilizzato per gli adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave (1). L'ozanimod è controindicato nelle persone con infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o con altri problemi cardiaci come angina instabile o insufficienza cardiaca. Questo farmaco è anche controindicato nelle persone con i seguenti disturbi del sistema di conduzione cardiaco: blocco di secondo grado tipo Mobitz II, blocco atrioventricolare di terzo grado, sindrome del seno malato o blocco seno-atriale a meno che non abbiano un pacemaker funzionante (5). L'ozanimod deve essere evitato nelle persone che hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi. L'ozanimod deve essere evitato anche nei soggetti con grave apnea del sonno non trattata e nei soggetti che assumono un inibitore della monoamino ossidasi. L'ozanimod può aumentare il rischio di infezioni, causare bradiaritmia, ridurre il numero di linfociti e causare danni al fegato. Un ECG e un test per gli anticorpi contro il virus della varicella zoster devono essere eseguiti prima di iniziare il trattamento con ozanimod.
L'etrasimod è un modulatore selettivo del recettore della sfingosina-1-fosfato (S1P) usato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva da moderata a grave (1). Agisce modificando la risposta immunitaria, riducendo il movimento dei linfociti nel tessuto infiammato, il che aiuta a controllare l'infiammazione nel tratto gastrointestinale. Tuttavia, a causa del suo meccanismo d'azione, può causare immunosoppressione, aumentando così il rischio di infezioni, alcune delle quali possono essere gravi. L'etrasimod può causare leucopenia (riduce il numero di globuli bianchi), che di solito si risolve entro 4-5 settimane dopo la sospensione del farmaco. Il farmaco è controindicato in pazienti con anamnesi di infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione, o insufficienza cardiaca di classe III o IV, anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o di terzo grado, sindrome del seno malato o blocco senoatriale, a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante (6).
Riferimenti per le piccole molecole
1. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
2. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1225-1264. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003465
3. Zhong X, Luo J, Huang Y, Wang S, Huang Y. Cardiovascular safety of Janus kinase inhibitors: A pharmacovigilance study from 2012-2023. PLoS One. 2025;20(5):e0322849. Published 2025 May 12. doi:10.1371/journal.pone.0322849
4. National Library of Medicine: Daily Med. RINVOQ- upadacitinib tablet, extended release RINVOQ- upadacitinib solution. Accessed November 18, 2025.
5. National Library of Medicine: Daily Med. ZEPOSIA-ozanimod hydrochloride capsule ZEPOSIA 7-DAY STARTER PACK- ozanimod hydrochloride kit ZEPOSIA STARTER KIT- ozanimod hydrochloride kit. Accessed November 18, 2025.
6. National Library of Medicine: Daily Med. VELSIPITY- etrasimod tablet, film coated. Accessed November 18, 2025.
Antibiotici e probiotici
Antibiotici
Gli antibiotici possono essere utili nella malattia di Crohn, in particolare per la malattia fistolizzante e in combinazione con infliximab, ma sono di uso limitato nella colite ulcerosa, eccetto che nella colite tossica (1, 2). Il metronidazolo, 500-750 mg per via orale 2-3 volte/die per 4-8 settimane, può controllare le forme lievi della malattia di Crohn e aiutare a far guarire le fistole. Tuttavia, gli effetti avversi (in particolare la neurotossicità) spesso impediscono il completamento del trattamento. La ciprofloxacina, 500-750 mg per via orale 2 volte/die, appare meno tossica. Molti esperti raccomandano l'associazione di metronidazolo e ciprofloxacina. Anche la rifaximina, un antibiotico non assorbibile, può essere utile come trattamento per la malattia di Crohn attiva, ma non ci sono prove sufficienti per sostenerne l'uso di routine (3).
Probiotici
Vari microrganismi non patogeni (p. es., commensali quali Escherichia coli, specie di Lactobacillus, Saccharomyces) somministrati giornalmente servono come probiotici e possono essere efficaci nel prevenire le pouchiti, ma altri ruoli terapeutici devono ancora essere definiti in modo chiaro (4, 5).
Riferimenti per gli antibiotici e i probiotici
1. Lichtenstein GR, Loftus EV, Afzali A, et al. ACG Clinical Guideline: Management of Crohn's Disease in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1225-1264. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003465
2. Rubin DT, Ananthakrishnan AN, Siegel CA, Barnes EL, Long MD. ACG Clinical Guideline Update: Ulcerative Colitis in Adults. Am J Gastroenterol. 2025;120(6):1187-1224. Published 2025 Jun 3. doi:10.14309/ajg.0000000000003463
3. Prantera C, Scribano ML. Rifaximin and Crohn's disease. World J Gastroenterol. 2013;19(42):7487-7488. doi:10.3748/wjg.v19.i42.7487
4. Barnes EL, Agrawal M, Syal G, et al. AGA Clinical Practice Guideline on the Management of Pouchitis and Inflammatory Pouch Disorders. Gastroenterology. 2024;166(1):59-85. doi:10.1053/j.gastro.2023.10.015
5. Summers RW, Elliott DE, Urban JF Jr, Thompson R, Weinstock JV. Trichuris suis therapy in Crohn's disease. Gut. 2005;54(1):87-90. doi:10.1136/gut.2004.041749
