Emoglobinuria parossistica notturna

L'emoglobinuria parossistica notturna è una malattia clonale causata da una mutazione acquisita nel gene PIGA delle cellule staminali ematopoietiche. PIGA, situato sul cromosoma X, codifica una proteina che è integrale per la formazione dell'ancora glicosilfosfatidilinositolo delle proteine di membrana. Mutazioni del gene PIGA comportano la perdita di tutte le proteine ancorate al glicosilfosfatidilinositolo, inclusa la CD55 e CD59, un'importante proteina di regolazione del complemento, sulla superficie delle cellule del sangue. Di conseguenza, le cellule sono suscettibili all'attivazione del complemento, portando ad emolisi intravascolare dei globuli rossi.

Possono verificarsi trombosi sia arteriose che venose e la trombosi in siti insoliti, come vena porta e seni venosi cerebrali, è comune. La trombosi è il risultato dell'aumentata attivazione del complemento.

Una perdita urinaria protratta di emoglobina può determinare carenza di ferro.

L'emoglobinuria parossistica notturna è associata alla disfunzione del midollo osseo, probabilmente a causa di un attacco immunologico sulle cellule staminali ematopoietiche, che spesso porta a leucopenia e trombocitopenia. Circa il 50% dei pazienti con aplasia midollare acquisita, un'insufficienza midollare di origine autoimmune, ha un clone di emoglobinuria parossistica notturna rilevabile (1).

Le crisi possono essere scatenate da un "trigger", come infezioni, trasfusioni, vaccinazioni o dalle mestruazioni. Possono essere presenti dolore addominale, toracico e alla schiena e sintomi di anemia grave.

Le manifestazioni della trombosi vascolare dipendono dal vaso interessato e possono causare sintomi come dolore addominale o mal di testa, oltre al gonfiore delle gambe o delle braccia.

• Citometria a flusso

L'emoglobinuria parossistica notturna va sospettata in pazienti che presentano sintomi tipici dell'anemia (p. es., pallore, affaticamento, capogiro) o un'anemia normocitica inspiegabile con emolisi intravascolare, in particolare se sono presenti leucopenia o trombocitopenia e/o eventi trombotici.

La diagnosi di emoglobinuria parossistica notturna si basa sulla citometria a flusso, che viene utilizzata per determinare l'assenza di specifiche proteine di superficie sui globuli rossi o sui globuli bianchi (CD59, CD55 e fluorescein-labeled proaerolysin [FLAER] sui leucociti) nel sangue periferico. La citometria a flusso è altamente sensibile e specifica.

L'esame del midollo osseo non è necessario ma, se effettuato per escludere altre patologie, mostra solitamente iperplasia eritroide.

Durante le crisi è frequente un'emoglobinuria macroscopica, e nelle urine sarà presente costantemente emosiderina.

Circa un terzo dei pazienti con cloni di emoglobinuria parossistica notturna presenta un'emoglobinuria parossistica notturna classica con caratteristiche di emolisi e rischio trombotico (1). Cloni dell'emoglobinuria parossistica notturna si presentano comunemente in pazienti con insufficienza midollare (aplasia midollare acquisita) che non hanno sintomi correlati all'emoglobinuria parossistica notturna. Questi pazienti hanno tipicamente cloni di emoglobinuria parossistica notturna subclinici e più piccoli (< 30%) e non traggono beneficio dagli inibitori del complemento; invece, la terapia definitiva è diretta verso l'aplasia midollare. Tuttavia, un'emoglobinuria parossistica notturna classica può nascere da un'aplasia midollare, e i pazienti con aplasia midollare devono essere sottoposti a screening annuale per la presenza di un clone di emoglobinuria parossistica notturna. Viceversa, i pazienti che si presentano con un'emoglobinuria parossistica notturna classica possono presentare una progressiva insufficienza midollare e, alla fine, richiedere un trattamento per l'aplasia midollare con immunosoppressione o trapianto di midollo osseo.

• Inibitori del complemento

• Misure di supporto

I pazienti con piccoli cloni (ossia, < 30% rilevati mediante citometria a flusso) che sono in gran parte asintomatici generalmente non hanno bisogno di trattamento. Le indicazioni per il trattamento comprendono:

• Anemia sintomatica o necessità di trasfusione

• Trombosi

L'inibizione del complemento riduce la necessità di trasfusioni, il rischio di tromboembolismo e i sintomi e migliora la qualità della vita.

Gli anticorpi monoclonali che si legano a C5 e agiscono come inibitori del complemento terminale (p. es., eculizumab, ravulizumab) sono spesso utilizzati. In uno studio clinico, l'eculizumab ha ridotto l'emolisi intravascolare ed è stata una terapia efficace dell'emoglobinuria parossistica notturna (1). Reperti simili sono segnalati per il prodotto a emivita più lunga, il ravulizumab, che è più comunemente usato a causa della minore frequenza delle infusioni e di un migliore profilo farmacocinetico (2).

Gli inibitori del complemento prossimale pegcetacoplan (inibitore di C3, somministrato per infusione sottocutanea) e iptacopan (inibitore orale del fattore B, somministrato per via orale) bloccano l'emolisi dalla via alternativa. Gli inibitori del complemento prossimale hanno il potenziale di bloccare sia l'emolisi intravascolare che extravascolare, che si verifica come conseguenza dell'inibizione di C5 (3, 4). Il danicopan, un inibitore orale del fattore D, in combinazione con un inibitore di C5, è disponibile come doppia inibizione del complemento per i pazienti con emolisi extravascolare sintomatica che assumono solo inibitori di C5 (5). L'inibizione del complemento sia terminale che prossimale aumenta il rischio di infezione da Neisseria meningitidis, così i pazienti devono ricevere il vaccino antimeningococcico almeno 14 giorni prima di iniziare la terapia o di iniziare il trattamento antibiotico profilattico (6).

Se l'inibizione del complemento non è disponibile, i glucocorticoidi possono aumentare l'emoglobina e ridurre l'emolisi in alcuni pazienti, ma mancano prove di supporto e nel complesso hanno un ruolo limitato nella gestione dell'emoglobinuria parossistica notturna. A causa degli effetti avversi dell'uso a lungo termine, i glucocorticoidi devono essere evitati per il trattamento a lungo termine. L'inibizione del complemento non tratta l'insufficienza midollare concomitante.

Le misure di supporto comprendono la supplementazione orale di ferro e acido folico e talvolta trasfusioni.

Generalmente, le trasfusioni sono riservate alle crisi emolitiche o all'anemia sintomatica. L'anticoagulante viene somministrato per le trombosi acute ma può non essere necessario a lungo termine una volta che è iniziata la terapia con gli inibitori del complemento (7, 8).