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Bioequivalenza e intercambiabilità dei farmaci generici

Di

Daphne E. Smith Marsh

, PharmD, BC-ADM, CDE , College of Pharmacy, University of Illinois at Chicago

Ultima revisione/verifica completa apr 2020| Ultima modifica dei contenuti apr 2020
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Risorse sull’argomento

Quando una società decide di sviluppare una versione generica di un farmaco di marca di un’altra azienda, i suoi specialisti della formulazione farmaceutica devono determinare il modo in cui elaborare il farmaco. Non è sufficiente limitarsi a riprodurre la struttura chimica del farmaco di marca o acquistare il principio attivo da un produttore chimico. (Vedere anche Panoramica dei farmaci generici e della denominazione dei farmaci.)

Anche se 250 milligrammi (mg) di un composto chimico di marca sono identici a 250 mg dello stesso composto chimico generico, una pillola generica da 250 mg contenente quel composto chimico non necessariamente produce lo stesso effetto nell’organismo come la pillola di marca da 250 mg. Questa differenza è dovuta al fatto che il modo di assorbimento nel torrente ematico è condizionato da tutti gli ingredienti usati in una particolare formulazione. Per rendere un composto chimico un prodotto farmaceutico fruibile, è necessaria l’aggiunta di ingredienti inattivi come i rivestimenti, gli stabilizzatori, i riempitivi, i leganti, gli aromatizzanti, i diluenti e altri componenti. Tali ingredienti possono essere usati per

  • Produrre un volume tale da rendere la compressa abbastanza maneggevole

  • Evitarne lo sbriciolamento tra la fabbricazione e l’impiego

  • Aiutare lo scioglimento nello stomaco o nell’intestino

  • Dare colore e sapore gradevoli

In genere, gli eccipienti sono sostanze innocue senza alcun effetto sull’organismo. Ad ogni modo, dato che possono provocare reazioni allergiche insolite e talvolta gravi in alcuni soggetti, una specifica versione o una marca di un farmaco può essere preferibile a un’altra. Per esempio, i bisolfiti (come il metabisolfito di sodio), utilizzati quali conservanti in molti prodotti, in molte persone causano reazioni allergiche di tipo asmatico (sibili, respiro affannoso, senso di oppressione toracica). Di conseguenza, nell’etichetta dei prodotti farmaceutici contenenti bisolfiti tale informazione deve essere riportata.

Bioequivalenza

I produttori devono condurre studi per stabilire se la propria versione è bioequivalente al farmaco originale, ovvero se la versione generica rilascia il principio attivo (il farmaco) nel torrente ematico con una velocità sostanzialmente uguale e in quantità sostanzialmente uguali al farmaco originale. Poiché il principio attivo nel farmaco generico ha già dimostrato sicurezza ed efficacia nell’ambito della valutazione della versione di marca, gli studi di bioequivalenza devono solo dimostrare che la versione generica produce livelli sostanzialmente uguali di farmaco nel sangue nel tempo e, pertanto, richiede solo un campione relativamente ridotto (da 24 a 36) di volontari sani.

Anche se è comune pensare a forme di somministrazione orali, come compresse, capsule e liquidi, quando si pensa ai farmaci generici, anche le versioni generiche di forme di somministrazione diverse, come iniezioni, cerotti, inalatori e altre ancora, devono rispettare lo standard di bioequivalenza. La FDA statunitense stabilisce gli standard di bioequivalenza per differenti forme farmaceutiche del farmaco.

Anche il produttore del farmaco di marca deve dimostrare la bioequivalenza di eventuali nuove forme di un medicinale approvato, prima di poterle vendere. Le nuove formulazioni comprendono nuove versioni nel modo di somministrazione o nella potenza di un farmaco di marca esistente e qualsiasi altra forma modificata sviluppata, nonché nuovi farmaci generici. A volte, la formulazione che era stata studiata in origine viene modificata per motivi commerciali. Per esempio, è possibile che, per aumentare il consenso da parte del consumatore, sia necessario rendere le compresse più resistenti, aggiungere o cambiare aromatizzanti e coloranti o cambiare gli eccipienti.

Valutazione e procedure di approvazione

La FDA valuta ogni versione generica di un farmaco. La FDA approva il farmaco generico, se gli studi indicano che il farmaco di marca originale e la versione generica sono essenzialmente bioequivalenti. La FDA garantisce, inoltre, che un nuovo farmaco generico contiene la quantità adeguata dell’ingrediente (farmaco) attivo, prodotto secondo gli standard federali (pratiche di buona fabbricazione) e che differisca dalla controparte di marca nella dimensione, nel colore e nella forma, come requisito legale.

Intercambiabilità e sostituzione

Teoricamente, un farmaco generico che sia bioequivalente al corrispondente medicinale di marca può essere sostituito a quest’ultimo in ogni prescrizione. Per i farmaci non tutelati da brevetto, il farmaco generico può essere l’unica formulazione disponibile. Per contenere i costi, molti medici compilano prescrizioni per farmaci generici, laddove possibile. Tuttavia, anche qualora il medico prescriva un farmaco di marca, il farmacista può dispensare il generico, salvo laddove la prescrizione escluda esplicitamente la dispensazione di ogni versione sostitutiva. Inoltre, i piani assicurativi e le organizzazioni per l’assistenza gestita possono richiedere la prescrizione e la dispensazione dei farmaci generici, laddove possibile, per tagliare i costi. Alcuni piani assicurativi possono consentire al consumatore di scegliere un prodotto di marca più costoso prescritto dal medico, a condizione che paghi la differenza di costo. Tuttavia, in alcuni programmi statali, il consumatore può non avere scelta. Se il medico prescrive un farmaco generico, il farmacista deve dispensare un farmaco generico. Nella maggior parte dei Paesi, il consumatore può richiedere il farmaco di marca anche se il medico e il farmacista raccomandano un generico.

A volte, la sostituzione di un farmaco generico non è opportuna. Per esempio, alcune versioni generiche disponibili potrebbero non essere bioequivalenti al farmaco di marca. Tali farmaci generici potrebbero comunque essere usati, ma non possono essere sostitutivi del prodotto di marca. Nei casi in cui piccole differenze nella quantità di farmaco presente nel torrente ematico comportino una differenza notevole nell’efficacia del farmaco, il generico spesso non è sostitutivo del farmaco di marca, anche se sono disponibili prodotti generici bioequivalenti. Il warfarin, un anticoagulante, e la fenitoina, un antiepilettico, sono esempi di tali farmaci. Infine, un prodotto generico potrebbe non essere adeguato se contiene un ingrediente inattivo al quale la persona è allergica. Se un medico specifica il nome del farmaco di marca sulla prescrizione e il consumatore desidera una versione generica equivalente, il consumatore stesso o il farmacista possono discutere la questione con il medico.

I farmaci che devono essere somministrati in quantità molto precise hanno meno probabilità di essere intercambiabili, dato che la differenza tra una dose efficace e una dose dannosa (margine di sicurezza) o non efficace è esigua. La digossina, usata nel trattamento di soggetti affetti da scompenso cardiaco, ne è un esempio. Il passaggio da una versione di marca di digossina a una versione generica può causare problemi, poiché le due versioni possono non essere sufficientemente bioequivalenti. Tuttavia, alcune versioni generiche di digossina sono state certificate come bioequivalenti dalla FDA. I farmacisti e i medici possono rispondere alle domande su quali farmaci generici possano essere scambiati con le corrispondenti specialità medicinali e quali no.

Negli Stati Uniti, ogni anno viene pubblicato un libro dalla FDA che fornisce informazioni sui farmaci intercambiabili. Questo libro, Prodotti farmaceutici approvati con valutazioni sull’equivalenza terapeutica (noto anche come “il libro arancione”, per il vivace colore arancione della sua copertina) è disponibile per tutti, sia in formato stampato sia online, ma è destinato all’uso da parte di medici e farmacisti. Vedere Prodotti farmaceutici approvati con valutazioni sull’equivalenza terapeutica.

La sostituzione di un farmaco generico può a volte provocare altri problemi per il paziente (vedere la tabella Casi in cui la sostituzione di un farmaco generico non è opportuna). Il medico può prescrivere un prodotto di marca e parlarne con il paziente. Se il farmacista distribuisce un prodotto generico equivalente e l’etichetta del farmaco non elenca anche il prodotto di marca, il consumatore potrebbe non sapere in che modo il farmaco generico sia correlato a ciò che il medico ha prescritto. Per evitare questa confusione, molti farmacisti, qualora un prodotto generico venga usato in sostituzione della specialità, ora comunicano al paziente a quale nome commerciale corrisponde.

È necessario fare attenzione quando si prende in considerazione il passaggio a marchi di farmaci che sono stati immessi sul mercato prima dell’entrata in vigore della legge statunitense Federal Food, Drug, and Cosmetic Act del 1938. I pochi i farmaci inclusi in questa categoria, che vengono ancora prescritti, sono esenti al soddisfacimento dei requisiti previsti per i farmaci generici. Il passaggio da una versione all’altra di questi farmaci è sconsigliabile, in quanto non esistono standard per confrontarli.

Altri farmaci, per i quali la sostituzione con i generici può non essere appropriata, includono i farmaci che sono considerati avere uno stretto margine di sicurezza in quanto la dose tossica è troppo vicina alla dose efficace perché il farmaco possa essere usato senza rischi.

Tabella
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When Generic Substitution May Not Be Appropriate

Categoria di farmaci

Esempi

Commenti

Farmaci antiasmatici assunti per via orale

Teofillina

Le versioni diverse generalmente non sono bioequivalenti. Se una versione è efficace, non deve essere cambiata con un’altra, a meno che non sia assolutamente necessario.

Anticoagulanti

Warfarin

La dose tossica del farmaco è molto vicina alla dose efficace dello stesso per poter essere usato in sicurezza.

Antidepressivi

Alcuni marchi di amitriptilina e un marchio di amitriptilina più perfenazina

Non tutte le versioni sono intercambiabili. Un farmacista può informare se la FDA considera un particolare farmaco generico bioequivalente al farmaco di marca.

Farmaci anticonvulsivanti

Carbamazepina*, clonazepam, eslicarbazepina*, lamotrigina, oxcarbazepina, fenitoina*, topiramato, valproato e zonisamide

Alcuni pazienti hanno riscontrato un minor controllo sulle convulsioni con il passaggio ad altri marchi. Pertanto, è raccomandabile mantenere la continuità nell’assunzione della stessa preparazione, indipendentemente dal fatto che sia di marca o generica.

Farmaci antipertensivi

Preparazioni a rilascio modificato di diltiazem e nifedipina†

Alcune versioni generiche non sono bioequivalenti ai farmaci di marca. Le preparazioni a rilascio modificato presentano caratteristiche di rilascio diverse e non sono intercambiabili.

Farmaci cardiovascolari

La dose tossica è molto vicina alla dose efficace del farmaco per poter essere usato in sicurezza.

Creme, lozioni e pomate a base di corticosteroidi

Alclometasone, amcinonide, betametasone, clocortolone, desonide, desossimetazone, desametazone, diflorasone, fluocinolone, fluocinonide, flurandrenolide, fluticasone*, alobetasolo, idrocortisone, mometasone e triamcinolone

Questi prodotti sono standardizzati con test di risposta cutanea e molti sono stati giudicati bioequivalenti dalla FDA. Ma la risposta varia, e vettori farmacologici diversi (creme, pomate, gel) possono influenzare la potenza del prodotto. La risposta può essere imprevedibile. Pertanto, se una versione è efficace non deve essere scambiata con un’altra.

Compresse di corticosteroidi

Desametasone, prednisolone

Le versioni generiche dei farmaci possono non essere bioequivalenti ai farmaci di marca e, pertanto, non sono liberamente intercambiabili.

Farmaci per il controllo della gotta

Colchicina

Le versioni generiche di un farmaco non sono reciprocamente bioequivalenti.

Ormoni

Alcune marche di medrossiprogesterone e metiltestosterone

Prodotti sostitutivi dell’ormone tiroideo

Gli ormoni vengono generalmente assunti in piccole dosi, pertanto, le differenze nei marchi possono produrre maggiori fluttuazioni nella risposta.

Alcuni marchi non sono bioequivalenti.

Psicofarmaci

Litio (per il disturbo bipolare)

La dose tossica del farmaco è molto vicina alla dose efficace dello stesso per poter essere usato in sicurezza.

Altri farmaci

Alcuni marchi di compresse e supposte di prometazina e clozapina

Le versioni generiche potrebbero non essere bioequivalenti. Sebbene le versioni potrebbero essere efficaci, non devono essere interscambiate.

* Non è disponibile un farmaco generico.

† Le preparazioni farmaceutiche a rilascio modificato sono versioni dei farmaci in cui la preparazione risulta in qualche modo modificata, solitamente per rallentarne il rilascio del principio attivo nel torrente ematico. I farmaci a rilascio modificato possono essere identificati dalle sigle RM (rilascio modificato), AP (azione prolungata), RP (rilascio prolungato) e RC (rilascio controllato).

FDA = Food and Drug Administration.

Ulteriori informazioni

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