Le sindromi di Ehlers-Danlos sono disturbi ereditari del collagene caratterizzati da ipermobilità articolare, pelle iperestensibile e fragilità tissutale diffusa con cicatrizzazione ritardata e facilità di lividi. Alcune forme coinvolgono i grandi vasi o le valvole cardiache. La diagnosi si basa sulla presentazione clinica e sui test genetici. Il trattamento è di supporto.
Le sindromi di Ehlers-Danlos sono eterogenee. L'attuale sistema di classificazione delle sindromi di Ehlers-Danlos riconosce 14 tipi clinici causati da varianti in 20 geni (1, 2). I pazienti con sindromi di Ehlers-Danlos presentano varianti patogene in geni che codificano per il collagene fibrillare di tipo I, III e V; enzimi modificanti o processanti (p. es., lisil idrossilasi, una proteasi che scinde il collagene); biosintesi dei glicosaminoglicani; la via del complemento; o altri processi intracellulari.
Esistono 14 tipi clinici. Vedi tabella Tipi clinici delle sindromi di Ehlers-Danlos.
I tipi ipermobili, classici e vascolari sono i più frequenti; il tipo ipermobile non presenta una mutazione genetica nota.
Tipi clinici delle sindromi di Ehlers-Danlos
Tipo | Caratteristiche cliniche comuni | Varianti geniche | Fisiopatologia molecolare |
|---|---|---|---|
Classica | Cute fragile (texture vellutata o pastosa) Cicatrizzazione atrofica Ipermobilità generalizzata | COL5A1 COL5A2 COL1A1 | Struttura e processamento del collagene |
Vascolare | Fragilità arteriosa, aneurisma, dissezione, rottura Ecchimosi Rottura colonica e uterina, muscolare o tendinea Pneumotorace spontaneo | COL3A1 COL1A1 | Struttura e processamento del collagene |
Artrocalasia | Grave ipermobilità con lussazioni Lussazione congenita dell'anca (bilaterale) Fragilità tissutale e cicatrici atrofiche | COL1A1 COL1A2 | Struttura e processamento del collagene |
Dermatosparassi | Estrema fragilità cutanea con cute lassa ed eccessiva e grave ecchimosi Segni craniofacciali caratteristici* Arti corti | ADAMTS2 | Struttura e processamento del collagene |
Valvolare cardiaca | Insufficienza valvolare cardiaca Ipermobilità | COL1A2 | Struttura e processamento del collagene |
Tipo cifo-scoliotico | Ipotonia Cifoscoliosi congenita/ad esordio precoce Ipermobilità | PLOD1 FKBP14 | Ripiegamento e reticolazione del collagene |
Classico-simile Tipo simil-classico 2 (provvisorio) | Classico-simile: Cute iperestensibile (texture vellutata); nessuna cicatrice atrofica Edema delle gambe Tipo Classico-simile 2: Pelle iperestensibile con cicatrici atrofiche Ipermobilità generalizzata Osteopenia Entrambi: Deformità del piede† | Classico-simile: TNXB Tipo Classico-simile 2: AEBP1 | Classico-simile: struttura e funzione della matrice miomiale Tipo Classico-simile 2: formazione di collagene e matrice extracellulare |
Miopatico | Ipotonia Retrazioni Ipermobilità | COL12A1 | Struttura e funzione della matrice miomiale |
Muscolocontratturale | Retrazioni multiple Segni craniofacciali caratteristici* Pelle fragile e iperestensibile con lividi facili | CHST14 DSE | Biosintesi dei glicosaminoglicani |
Spondilodisplastico | Bassa statura progressiva Ipotonia Archeggio degli arti Alcune caratteristiche cranio-facciali specifiche del gene interessato | B4GALT7 B3GALT6 SLC39A13 | Biosintesi dei glicosaminoglicani (B4GALT7 e B3GALT6) Processi intracellulari (SLC39A13) |
Sindrome della cornea fragile | Cornea sottile, rottura corneale, distacco di retina Perdita dell'udito | ZNF469 PRDM5 | Omeostasi della matrice extracellulare |
Parodontale | Malattia parodontale grave a esordio precoce con perdita dei denti Placche pretibiali Pelle iperestensibile con lividi facili | C1R C1S | Via del complemento |
Ipermobile | Ipermobilità articolare generalizzata Instabilità articolare Dolore cronico | Sconosciuta | Sconosciuta |
* Le caratteristiche craniofacciali includono fontanelle ampie, rime palpebrali oblique verso il basso e sclere blu; altre variano in base al tipo di sindrome di Ehlers-Danlos. | |||
† Le deformità del piede includono l'avampiede largo, la brachiodattilia, il piede piatto, l'alluce valgo e le papule del tallone. | |||
Data from The Ehlers-Danlos Society. 2017 EDS International Classification; Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9; and from Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552. | |||
Riferimenti generali
1. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
2. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
Sintomatologia delle sindromi di Ehlers-Danlos
La sintomatologia varia ampiamente in base al tipo e al paziente; alcune manifestazioni sono comuni a molti tipi, mentre altre caratteristiche sono più specifiche di un singolo tipo.
I sintomi comuni, ma non universali, comprendono ipermobilità articolare, anomalia nella formazione di cicatrici e nella guarigione delle ferite, fragilità vascolare, e cute morbida, iperestensibile. La cute può essere stirata per parecchi centimetri, ma una volta rilasciata, ritorna nella posizione normale. Spesso sono presenti delle grosse cicatrici a carta di papiro sulle prominenze ossee, in particolare sui gomiti, sulle ginocchia e sulle tibie; la cicatrizzazione è meno grave nel tipo ipermobile. Sopra le cicatrici, o nelle zone su cui si esercita una maggiore pressione, si formano spesso pseudotumori molluscoidi (protuberanze cutanee).
L'entità dell'ipermobilità articolare può essere variabile, ma può essere marcata nelle forme classica, artrocalasia e ipermobile. Altre manifestazioni articolari comprendono una cifoscoliosi vertebrale (soprattutto nei soggetti con il tipo cifoscoliotico), deformità toracica, piede equinovaro, piede piatto e displasia evolutiva dell'anca (in passato lussazione congenita dell'anca). Il tipo artrochalasia è caratterizzato da displasia evolutiva bilaterale dell'anca.
Il tipo ipermobile può essere accompagnato da disfunzione autonomica, tra cui sindrome da tachicardia posturale ortostatica e disturbi dell'interazione intestino-cervello.
La tendenza al sanguinamento è rara, benché il tipo vascolare sia caratterizzato da rottura vascolare di aneurismi ed ecchimosi facili.
Si possono palpare o osservare sulle RX delle sferule calcifiche sottocutanee.
Si osserva l'elasticità anomala della pelle in questo paziente con sindrome di Ehlers-Danlos.
Complicanze delle sindromi di Ehlers-Danlos
Le sindromi di Ehlers-Danlos possono comprendere disfunzioni di qualsiasi organo o tessuto (1):
Pelle: traumi lievi possono causare ferite ampie e beanti, ma poco sanguinanti; la sutura delle ferite chirurgiche può essere difficile poiché i punti di sutura tendono a strapparsi facilmente dal tessuto fragile. Le complicanze chirurgiche si verificano a causa della fragilità dei tessuti profondi.
Occhi: sclera e cornea possono essere fragili, causa di perforazione del globo oculare.
Articolazioni: spesso compaiono modesti versamenti articolari, distorsioni e lussazioni.
Tratto gastrointestinale: sono frequenti ernie e diverticoli del tratto gastrointestinale. Raramente, porzioni del tratto gastrointestinale sanguinano o si perforano spontaneamente.
Sistema cardiovascolare: il prolasso della valvola mitrale è una complicazione comune nel tipo più grave (tipo vascolare) e può essere osservato in altri tipi. I pazienti possono sviluppare aneurismi aortici dissecanti e rottura spontanea di grandi arterie.
Nelle pazienti in gravidanza, l'estensibilità dei tessuti peggiora a causa dei livelli elevati di ossitocina e può causare parto prematuro, incompetenza cervicale e possibilmente rottura uterina. Se il feto è affetto, la membrana fetale è fragile, causando talvolta la rottura precoce. La fragilità dei tessuti materni può complicare l'episiotomia o un parto cesareo. Si possono avere emorragie pre-, peri- e post-natali.
Altre potenziali gravi complicanze comprendono fistola arterovenosa, rottura di un viscere e pneumotorace o pneumoemotorace.
Riferimenti relativi alla sintomatologia
1. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
Diagnosi delle sindromi di Ehlers-Danlos
Criteri clinici
Test genetici di conferma
Ecocardiografia e/o un altro imaging vascolare per cercare complicanze cardiovascolari
La maggior parte, ma non tutti i tipi di sindromi di Ehlers-Danlos, coinvolge uno o entrambi dei seguenti:
Ipermobilità articolare
Iperestensibilità cutanea (iperelasticità)
Pertanto, la diagnosi può essere sospettata in pazienti che si presentano con lussazioni articolari frequenti, scarsa guarigione delle ferite e/o cicatrici frequenti o inusuali. Tuttavia, l'ipermobilità articolare è frequente tra la popolazione generale. Inoltre, altre patologie del tessuto connettivo con simili manifestazioni articolari e/o cutanee (p. es., sindrome di Marfan, cutis laxa) devono essere considerate.
Lo screening dei pazienti con semplici domande riguardanti l'ipermobilità articolare può essere utile (1):
Riesci ora, o sei riuscito in passato, a posare le mani sul pavimento senza piegare le ginocchia?
Riesci ora, o sei riuscito in passato, a piegare il pollice per toccare l'avambraccio?
Da bambino, ti sei divertito con i tuoi amici contorcendo il tuo corpo in forme strane o potresti fare la spaccata?
Da bambino o adolescente, la rotula o le spalle si sono lussate in più di un'occasione?
Considera di avere "doppie articolazioni"?
Una risposta positiva a 2 o più di queste domande suggerisce fortemente ipermobilità, che può essere ulteriormente valutata con l'esame obiettivo utilizzando il Beighton scoring system (2). Questo strumento valuta l'ipermobilità in 4 paia di articolazioni (5e dita, pollici, gomiti, ginocchia) e colonna vertebrale. Un punto viene assegnato per ogni articolazione che manifesta il criterio di ipermobilità definito; un punteggio di ≥ 6 nei bambini prepuberi, ≥ 5 nei bambini postpuberi e adulti ≤ 50 anni, e ≥ 4 negli adulti oltre i 50 anni è positivo per ipermobilità (2).
L'iperestensibilità cutanea è valutata in aree standardizzate. La cute è considerata iperestensibile se può essere estesa > 1,5 cm sull'avambraccio distale e sul dorso delle mani, > 3 cm sul collo, gomito e ginocchia e > 1 cm sul palmo (2).
Ci sono criteri clinici maggiori e minori per ciascun tipo di Ehlers-Danlos (2, 3), che comprendono tipicamente la presenza o l'assenza di ipermobilità articolare e di iperestensibilità cutanea. Tuttavia, vi è molta variabilità sia all'interno che tra i diversi tipi, e la diagnosi deve essere confermata da test genetici, che sono ora disponibili per tutti i sottotipi ad eccezione del tipo ipermobile.
L'esame ultrastrutturale di una biopsia cutanea può contribuire a diagnosticare i tipi classico, ipermobile e vascolare.
L'ecocardiografia e altre imaging vascolari sono eseguite per ricercare disturbi cardiaci (p. es., prolasso valvolare, aneurisma arterioso) che sono associati ad alcuni tipi.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. Hakim AJ, Grahame R. A simple questionnaire to detect hypermobility: An adjunct to the assessment of patients with diffuse musculoskeletal pain. Int J Clin Pract. 2003;57(3):163–166.
2. Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552
3. The Ehlers-Danlos Society. Tipi. Accessed May 12, 2025.
Trattamento delle sindromi di Ehlers-Danlos
Prima identificazione e trattamento delle complicanze
Non esiste un trattamento specifico per molti sottotipi delle sindromi di Ehlers-Danlos.
Occorre ridurre al minimo i traumi. L'uso di indumenti protettivi o imbottiti può essere d'aiuto.
La fisioterapia con rafforzamento muscolare migliora la stabilità articolare.
Per i sottotipi con alto rischio di coinvolgimento vascolare, la sorveglianza vascolare è importante, ma non esiste un approccio standardizzato (1). Se viene eseguito un intervento chirurgico, sia per indicazioni articolari che vascolari, l'emostasi deve essere meticolosa. Le ferite vanno suturate attentamente evitando trazioni eccessive sui tessuti.
È obbligatoria la supervisione ostetrica durante la gravidanza e il parto. Occorre fornire una consulenza genetica.
Riferimento relativo al trattamento
1. Byers PH, Belmont J, Black J, et al. Diagnosis, natural history, and management in vascular Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):40-47. doi:10.1002/ajmg.c.31553
Prognosi delle sindromi di Ehlers-Danlos
La durata della vita è solitamente normale nella maggior parte dei tipi e vi è un basso tasso (2%) di morte dovuta a complicazioni vascolari nei tipi non vascolari (1). La qualità della vita, tuttavia, può essere significativamente ridotta, in particolare dal coinvolgimento articolare (2).
Le complicazioni letali (p. es., rottura arteriosa) sono molto più comuni nel tipo vascolare. In uno studio, la sopravvivenza a 5 anni dopo la diagnosi per i pazienti con il tipo vascolare è stata stimata al 72%; la durata di vita attesa nei pazienti con questo tipo è di circa 50 anni (3).
Riferimenti relativi alla prognosi
1. D'hondt S, Van Damme T, Malfait F. Vascular phenotypes in nonvascular subtypes of the Ehlers-Danlos syndrome: a systematic review. Genet Med. 2018;20(6):562-573. doi:10.1038/gim.2017.138
2. Malfait F, Castori M, Francomano CA, Giunta C, Kosho T, Byers PH. The Ehlers-Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):64. Published 2020 Jul 30. doi:10.1038/s41572-020-0194-9
3. Frank M, Adham S, Seigle S, et al. Vascular Ehlers-Danlos Syndrome: Long-Term Observational Study. J Am Coll Cardiol. 2019;73(15):1948-1957. doi:10.1016/j.jacc.2019.01.058
Punti chiave
Le sindromi di Ehlers-Danlos sono malattie genetiche del tessuto connettivo con 14 tipi clinici identificati.
I pazienti presentano tipicamente articolazioni ipermobili, cute iperestensibile e cute e tessuto connettivo fragili.
Il tessuto connettivo fragile può predisporre a rigurgito valvolare cardiaco, rottura sclerale, dissezione o rottura arteriosa, rottura uterina e altre complicanze.
La diagnosi viene effettuata utilizzando criteri clinici e in genere confermata da test genetici.
