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Rachitismo ipofosfatemico

(Rachitismo resistente alla vitamina D)

Di

Christopher J. LaRosa

, MD, Perelman School of Medicine at The University of Pennsylvania

Ultima modifica dei contenuti gen 2020
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Risorse sull’argomento

Il rachitismo ipofosfatemico è una malattia caratterizzata da ipofosfatemia, deficit nel riassorbimento intestinale di calcio e rachitismo o osteomalacia che non rispondono alla vitamina D. Esso è solitamente ereditario. I sintomi includono dolore osseo, fratture ed anomalie nello sviluppo. La diagnosi è formulata mediante i livelli sierici di fosfato, di fosfatasi alcalina e di 1,25-diidrossivitamina D3. Il trattamento consiste nella somministrazione orale di fosfato più calcitriolo; il burosumab viene somministrato per l'ipofosfatemia legata all'X.

Il rachitismo ipofosfatemico familiare è di solito ereditato come carattere dominante legato al cromosoma X; esistono altri pattern familiari, ma sono più rari (1).

Casi acquisiti sporadici a volte sono causati da tumori benigni mesenchimali che producono un fattore umorale che diminuisce il riassorbimento tubulare renale prossimale di fosfato (osteomalacia indotta da tumore).

Riferimento generale

  • 1. Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004.

Fisiopatologia

L'anomalia osservata consiste nel ridotto riassorbimento di fosfato a livello del tubulo renale prossimale, che provoca perdita renale di fosfati e ipofosfatemia. Questo difetto è dovuto a fattori circolanti chiamati fosfatonine. La principale fosfatonina nel rachitismo ipofosfatemico ereditario è il fattore di crescita dei fibroblasti 23. Si verifica anche una riduzione dell'assorbimento intestinale di Ca e fosfato. La scarsa mineralizzazione ossea è dovuta ai bassi livelli sierici di fosfato e alla disfunzione degli osteoblasti, piuttosto che al basso livello di calcio e agli elevati livelli di paratormone che si hanno nel rachitismo da deficit di calcio ( Deficit e dipendenza dalla vitamina D). Poiché i livelli di 1,25-diidrossivitamina D3 sono normali o leggermente bassi, si ipotizza un difetto nella conversione; l'ipofosfatemia può normalmente portare ad elevati livelli di 1,25-diidrossivitamina D3.

Esistono diverse forme di rachitismo ipofosfatemico (vedi tabella Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario). Una forma di rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria si verifica a causa di mutazioni nel tubulo prossimale di tipo 2c cotrasportatore di fosfato-sodio. Il trasporto difettoso di fosfato e l'ipofosfatemia in questo caso danno luogo a un aumento adeguato dei livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, determinando in tal modo ipercalciuria.

Tabella
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Forme di rachitismo ipofosfatemico ereditario*

Forma

Pattern di ereditarietà

Gene (posizione)

Effetto della mutazione genica

Caratteristiche cliniche

Ipofosfatemia legata all'X

PHEX (Xp22.1)

La mutazione inattivante determina un aumento della produzione di fosfatonina (FGF-23)

Perdita renale di fosfato con Ca sierico normale, Ca urinario normale o basso, fosfatasi alcalina alta, ormone paratiroideo intatto normale o paradossalmente alto

Rachitismo/osteomalacia, dentizione ritardata, ascesso dentale, anomalie cranio-facciali, perdita dell'udito, ipertensione, nefrocalcinosi (causati dalla gestione)

Rachitismo ipofosfatemico autosomico recessivo

ARHR1:DMP1 (4q22.1)

ARHR2:ENPP1 (6q23.2)

ARHR3:FAM20C (7p22.3) †

Mutazioni con perdita di funzione associate ad aumenti inappropriati di FGF-23

Caratteristiche generali della perdita renale di fosfato, calcio sierico normale, calcio urinario basso/normale e fosfatasi alcalina alta

Rachitismo/osteomalacia, bassa statura, deformità ossee lunghe, immobilità spinale, entesopatie, anomalie ossee dentali e facciali, difficoltà di apprendimento

Rachitismo ipofosfatemico autosomico dominante

Autosomica dominante (penetranza variabile)

FGF23 (12p13.32)

Incapace di scindere FGF-23, portando a elevati livelli sierici

Anche se le caratteristiche possono essere simili all'XLH, l'età alla manifestazione e la penetranza sono variabili.

Rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria

SLC34A3 (9q34.3)

FGF-23 normale/basso

Difetto del tubulo prossimale NaPi2c

Perdita di fosfato e alti livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, che causano ipercalciuria, calcoli, e nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi

Ipofosfatemia, ipercalcemia e nefrocalcinosi

SLC34A1 (5q35)

FGF-23 soppresso

NaPi2a anormale

Elevati livelli di 1,25-diidrossivitamina D3, ipofosfatemia, aumento del calcitriolo, ipercalcemia, ipercalciuria e nefrocalcinosi.

* Questa tabella fornisce una breve panoramica delle forme a singolo gene del rachitismo ipofosfatemico ereditario associato sia a un FGF-23 aumentato sia a un FGF-23 normale o soppresso.

† Questa forma può verificarsi nella displasia osteosclerotica e come aspetto della sindrome di Raine (una rara displasia scheletrica).

FGF-23 = fibroblast growth factor-23; NaPi2a = renal type 2a sodium-phosphate cotransporter; NaPi2c = renal type 2c sodium-phosphate cotransporter.

Adattato da Bitzan M, Goodyer PR: Hypophosphatemic rickets. Pediatr Clin N Am 66(1):179–207, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.09.004.

Sintomatologia

La malattia si manifesta come uno spettro di anomalie, che vanno dall'ipofosfatemia isolata al ritardo della crescita intrauterina e dalla bassa statura al rachitismo grave o all'osteomalacia. I bambini di solito presentano, dopo che iniziano a camminare, incurvamento delle gambe e altre deformità ossee, pseudofratture (ossia, i risultati a raggi x di osteomalacia che possono rappresentare le aree di fratture da stress precedenti che sono state sostituite da osteoide inadeguatamente mineralizzato versus le aree di erosioni ossee), dolore alle ossa, e bassa statura. Le escrescenze ossee nei punti di attacco dei muscoli possono limitare il movimento.

Il rachitismo della colonna vertebrale o della pelvi, i difetti dello smalto dentario e la tetania che si verificano nelle diete carenti di vitamina D, raramente si riscontrano nel rachitismo ipofosfatemico.

I pazienti con rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria possono presentarsi con nefrolitiasi e/o con nefrocalcinosi.

Diagnosi

  • Livelli sierici di Ca, fosfato, fosfatasi alcalina e 1,25-diidrossivitamina D3, paratormone, fattore di crescita dei fibroblasti 23, e creatinina

  • Livelli di fosfato urinario e creatinina (per il calcolo del riassorbimento tubulare di fosfato)

  • RX ossei

I livelli sierici di fosfati risultano diminuiti, ma l'escrezione urinaria di fosfato è elevata. Il calcio sierico e il paratormone sono normali e la fosfatasi alcalina è spesso elevata. Non si verifica la stimolazione indotta da ipofosfatemia della produzione di calcitriolo. In genere i livelli di calcidiolo sono normali, mentre i livelli di calcitriolo sono normali o bassi. Nel rachitismo calciopenico è presente ipocalcemia, l'ipofosfatemia è lieve o assente e la fosfaturia non è elevata.

Trattamento

  • Fosfato e calcitriolo orale

  • Burosumab per ipofosfatemia legata all'X

Il trattamento di rachitismo ipofosfatemico consiste in soluzione di fosfato neutrale o compresse. La dose iniziale nei bambini è di 10 mg/kg 4 volte/die (sulla base del fosforo elementare). La supplementazione di fosfato abbassa le concentrazioni di calcio ionizzato e inibisce ulteriormente la conversione del calcitriolo, causando iperparatiroidismo secondario e aggravando la deplezione di fosfato urinario. Pertanto, viene prescritta vitamina D orale sotto forma di calcitriolo, inizialmente da 5 a 10 ng/kg 2 volte/die. Questo, tuttavia, non è il caso di rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria o di ipofosfatemia, ipercalcemia e nefrocalcinosi, dove i livelli di 1,25-diidrossivitamina D3 sono elevati e il dosaggio con calcitriolo può essere dannoso.

Può essere necessario incrementare la dose di fosfato al fine di raggiungere una crescita ossea o alleviare il dolore osseo. La diarrea può limitare il dosaggio orale di fosfato. Possono verificarsi aumento della concentrazione plasmatica di fosfato e riduzione della concentrazione della fosfatasi alcalina, risoluzione del rachitismo e miglioramento del tasso di crescita. L'ipercalcemia, l'ipercalciuria e la nefrocalcinosi con ridotta funzionalità renale possono complicare il trattamento. I pazienti sottoposti a trattamento necessitano di frequenti valutazioni di follow up.

Il burosumab è un anticorpo monoclonale anti-FGF-23 che è diventato il trattamento di scelta per l'ipofosfatemia legata al cromosoma X e ha sostituito la terapia convenzionale sopra descritta (1). Il dosaggio nei bambini < 10 kg è iniziato a 1 mg/kg (arrotondato al più vicino 1 mg) sottocute ogni 2 settimane. Per i bambini da 6 mesi a < 18 anni e > 10 kg, la dose iniziale è di 0,8 mg/kg (arrotondata ai 10 mg più vicini) sottocute ogni 2 settimane. Per gli adulti ≥ 18 anni, la dose iniziale è di 1 mg/kg (arrotondata ai 10 mg più vicini) sottocute ogni 4 settimane. La dose può essere aumentata in base al dosaggio di indicazioni della casa produttrice fino a un massimo di 2 mg/kg o a 90 mg, se necessario, per normalizzare il fosfato sierico.

La carenza di ferro sovraregola l'espressione di FGF-23 dell'osso e può esacerbare le condizioni con alti livelli di FGF-23/alterazione della scissione di FGF. Pertanto, il ripristino dei livelli di ferro è essenziale per i pazienti con carenza di ferro nel contesto di elevate condizioni ipofosfatemiche di FGF-23.

Adulti con rachitismo oncogenico possono migliorare notevolmente una volta che il tumore mesenchimale che causa il disturbo viene rimosso. In caso contrario, il rachitismo oncogenico viene trattato con calcitriolo 5-10 ng/kg per via orale 2 volte/die e fosforo elementare da 250 mg-1 g per via orale 3 volte/die o 4 volte/die.

Riferimento di trattamento

Punti chiave

  • La riduzione del riassorbimento renale del fosfato provoca perdita di fosfati per via renale e ipofosfatemia.

  • Vi è una ridotta mineralizzazione ossea a causa di bassi livelli di fosfato e disfunzioni degli osteoblasti.

  • I bambini presentano ritardo della crescita, dolore osseo e deformità (p. es., la gamba arcuata) e bassa statura.

  • I pazienti affetti da rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria possono presentarsi con nefrolitiasi e/o con nefrocalcinosi.

  • Fare diagnosi attraverso il riscontro di bassi livelli di potassio sierico, di fosfato urinario elevato e di calcio e paratormone sierici nella norma.

  • Trattare con supplementi di fosfato per via orale ed, eccetto per il rachitismo ipofosfatemico con ipercalciuria, con vitamina D (data come calcitriolo).

  • Usare il burosumab per l'pofosfatemia legata all'X.

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