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Atrofie muscolari spinali

Di

Michael Rubin

, MDCM, New York Presbyterian Hospital-Cornell Medical Center

Revisionato/Rivisto apr 2022
Visualizzazione l’educazione dei pazienti

Le atrofie muscolari spinali comprendono diversi tipi di malattie ereditarie caratterizzate da atrofia della muscolatura scheletrica dovuta a una progressiva degenerazione delle cellule delle corna anteriori del midollo spinale e dei nuclei motori del tronco encefalico. I sintomi possono esordire nell'infanzia. I sintomi variano da tipo a tipo, e possono comprendere ipotonia, iporeflessia, difficoltà di suzione, di deglutizione e di respirazione, mancato raggiungimento delle tappe di sviluppo, e, nelle forme più gravi, morte molto precoce. La diagnosi viene effettuata tramite test genetici. Il trattamento è di supporto.

Le atrofie muscolari spinali di solito derivano da mutazioni autosomiche recessive che colpiscono il gene survival motor neuron 1 (SMN1) sul braccio lungo del cromosoma 5, il più delle volte causa di una delezione omozigote dell'esone 7. Le atrofie muscolari spinali possono coinvolgere il sistema nervoso centrale e quindi non sono puramente disturbi del sistema nervoso periferico. SMN2 è un gene modificatore; esso è identico al 99% del SMN1 gene e si trova su 5q; se presente in più copie, SMN2 può modificare la gravità della malattia e spiegare le differenze fenotipiche tra i bambini con SMA. Inoltre, ci sono rare forme di atrofia muscolare spinale che non sono dovute a mutazioni 5q.

Esistono cinque tipi principali di atrofia muscolare spinale.

Nell'atrofia muscolare spinale di tipo 0, l'esordio è prenatale; esso si manifesta come diminuzione del movimento fetale nella tarda gravidanza e grave debolezza e ipotonia alla nascita. I neonati affetti presentano diplegia facciale, areflessia, difetti cardiaci e talvolta artrogriposi. Il decesso causato da insufficienza respiratoria si verifica entro i primi 6 mesi.

L'atrofia muscolare spinale di tipo 1 (atrofia muscolare spinale infantile, o malattia di Werdnig-Hoffmann) è presente anche nell'utero e diventa sintomatica entro i 6 mesi di età. I neonati affetti presentano ipotonia (frequentemente significativa fin dalla nascita), iporeflessia, fascicolazioni linguali e marcate difficoltà di suzione, deglutizione e, alla fine, di respirazione. Il decesso, di solito causato da insufficienza respiratoria, si verifica entro il primo anno nel 95% dei casi ed entro i 4 anni in tutti i pazienti.

Nell'atrofia muscolare spinale di tipo 2 (forma intermedia, o malattia di Dubowitz), i sintomi di solito si manifestano tra i 3 e i 15 mesi di età; < 25% dei bambini affetti impara a sedersi e nessuno di essi a camminare o a gattonare. I bambini hanno una debolezza muscolare con flaccidità e fascicolazioni, le quali possono essere difficili da osservare nei bambini piccoli. I riflessi osteotendinei sono assenti. Può essere presente disfagia. La maggior parte dei pazienti finisce sulla carrozzina all'età di 2-3 anni. La malattia è spesso fatale in età infantile, in genere a seguito di complicanze respiratorie. Tuttavia, la progressione può arrestarsi spontaneamente, lasciando il bambino con una debolezza permanente non progressiva e con un alto rischio di scoliosi grave e relative complicanze.

L'atrofia muscolare spinale di tipo 3 (forma giovanile, o malattia di Wohlfart-Kugelberg-Welander) si manifesta solitamente tra i 15 mesi e i 19 anni. I segni sono simili a quelli riscontabili nella forma di tipo I, ma la progressione è più lenta e l'aspettativa di vita più lunga; alcuni pazienti hanno un'aspettativa di vita normale. Alcune forme familiari sono secondarie a specifici difetti enzimatici (p. es., carenza di esosaminidasi). La perdita di forza simmetrica e l'atrofia progrediscono dalle regioni prossimali a quelle distali e sono più evidenti agli arti inferiori iniziando a livello dei muscoli quadricipiti e dei flessori dell'anca. Le braccia vengono colpite più tardivamente. L'aspettativa di vita dipende dall'eventuale sviluppo di complicanze respiratorie.

L'atrofia muscolare spinale di tipo 4 (a esordio tardivo) può essere recessiva, dominante o legata all'X, con insorgenza in età adulta (età 30-60 anni) e lenta progressione della debolezza muscolare principalmente prossimale e dell'atrofia. Differenziare questa malattia da una sclerosi laterale amiotrofica Sclerosi laterale amiotrofica e altre malattie del motoneurone La sclerosi laterale amiotrofica e le altre malattie del motoneurone sono caratterizzate da una continua, inesorabile e progressiva degenerazione dei tratti corticospinali, dei neuroni delle... maggiori informazioni con coinvolgimento predominante del motoneurone inferiore può essere difficile.

Diagnosi delle atrofie muscolari spinali

  • Esami elettrodiagnostici

  • Test genetici

Una diagnosi di atrofia spinale muscolare deve essere sospettata nei pazienti con atrofia muscolare non altrimenti spiegata e debolezza flaccida, in particolare nei neonati e nei bambini.

Vanno eseguiti l'elettromiografia e gli studi della conduzione nervosa; nell'esame devono essere compresi i muscoli innervati dai nervi cranici. La conduzione è normale, però i muscoli colpiti, che spesso sono clinicamente silenti, mostrano denervazione.

La diagnosi definitiva si ottiene con il test genetico, che rivela la mutazione causale in circa il 95% dei pazienti.

La biopsia muscolare viene effettuata occasionalmente per escludere cause trattabili e per determinare se la causa è fatale. Gli enzimi sierici (p. es., creatinchinasi [CK], aldolasi) possono essere leggermente aumentati.

L'amniocentesi, effettuata se l'anamnesi familiare è positiva, è spesso diagnostica.

Trattamento delle atrofie muscolari spinali

  • Terapia di supporto

  • Nusinersen, onasemnogene abeparvovec-xioi, o risdiplam

Non esiste una cura. Il trattamento delle atrofie muscolari spinali è principalmente di supporto.

La fisioterapia, i tutori e l'uso di apparecchi ortopedici speciali possono essere di beneficio a quei pazienti con una forma stabile o lentamente progressiva per prevenire la comparsa di scoliosi e retrazioni. Dispositivi specifici adattivi messi a disposizione dai fisioterapisti e dai terapisti occupazionali possono migliorare l'indipendenza e la cura personale dei bambini, consentendo loro di alimentarsi, scrivere o utilizzare un computer.

Il nusinersen è un oligonucleotide antisenso che modula lo splicing dell'RNA premessaggero del gene del motoneurone 2 di sopravvivenza (SMN2); questo farmaco può migliorare marginalmente la funzione motoria e ritardare l'invalidità e la morte.

L'onasemnogene abeparvovec-xioi può essere usato per il trattamento di bambini di età < 2 anni che hanno mutazioni bi-alleliche nel SMN1. Questo farmaco utilizza un vettore derivato da adenovirus per fornire un gene SMN funzionante alle cellule del motoneurone. Un'unica dose singola del farmaco viene somministrata in 1 h in infusione EV. In uno studio che ha coinvolto 15 bambini, alcuni hanno raggiunto dei traguardi motori, tra cui sedersi senza assistenza, alimentarsi oralmente, rotolare e camminare in modo indipendente (1 Riferimenti relativi al trattamento Le atrofie muscolari spinali comprendono diversi tipi di malattie ereditarie caratterizzate da atrofia della muscolatura scheletrica dovuta a una progressiva degenerazione delle cellule delle... maggiori informazioni ). Un grave danno epatico è un potenziale rischio.

Il risdiplam, un motor neuron 2 (SMN2), splicing modifier, può essere usato per trattare l'atrofia muscolare spinale in pazienti di età ≥ 2 mesi. Viene somministrato per via orale o attraverso un sondino per l'alimentazione 1 volta/die (2 Riferimenti relativi al trattamento Le atrofie muscolari spinali comprendono diversi tipi di malattie ereditarie caratterizzate da atrofia della muscolatura scheletrica dovuta a una progressiva degenerazione delle cellule delle... maggiori informazioni ). Febbre, diarrea ed eruzione cutanea sono gli effetti avversi più frequenti.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Mendell JR,, Al-Zaidy S, Shell R, et al: Single-dose gene-replacement therapy for spinal muscular atrophy. N Engl J Med 377 (18):1713–1722, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1706198

  • 2. Baranello G, Servais L, Day J, et al: P.353FIREFISH Part 1: 16-month safety and exploratory outcomes of risdiplam (RG7916) treatment in infants with type 1 spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord 29 (supplement 1):S184, 2019, doi: https://doi.org/10.1016/j.nmd.2019.06.515

Punti chiave

  • I neonati e i bambini che presentano atrofia muscolare non altrimenti spiegata e debolezza flaccida vanno esaminati nel sospetto di atrofie muscolari spinali.

  • L'elettromiografia mostra denervazione muscolare.

  • Sono necessari i test genetici per confermare la presenza e il tipo di atrofia muscolare spinale.

  • È indicato indirizzare i pazienti ai fisioterapisti e ai terapisti occupazionali affinché vengano aiutati ad acquisire un più alto livello funzionale, divenendo più indipendenti.

  • Il nusinersen, l'onasemnogene, o il risdiplam possono marginalmente migliorare la funzione motoria e ritardare l'invalidità e la morte.

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