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Leishmaniosi

Di

Richard D. Pearson

, MD, University of Virginia School of Medicine

Ultima modifica dei contenuti nov 2020
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La leishmaniosi è causata da specie di Leishmania. Le manifestazioni comprendono sindromi cutanee, mucosali e viscerali. La leishmaniosi cutanea provoca lesioni cutanee croniche indolori che variano da noduli ad ampie ulcere che possono persistere per mesi o anni e che possono lasciare esiti cicatriziali. La leishmaniosi mucosa interessa i tessuti nasofaringei e può comportare estese mutilazioni del naso e del palato. La leishmaniosi viscerale causa febbre irregolare, epatosplenomegalia, pancitopenia e ipergammaglobulinemia policlonale con alta mortalità in pazienti non trattati. La diagnosi viene eseguita dimostrando la presenza dei parassiti negli strisci o nelle colture e sempre più diffusa è la diagnosi tramite PCR (Polymerase Chain Reaction) in centri di riferimento. I test sierologici possono essere utili nel diagnosticare la leishmaniosi viscerale ma non cutanea. Il trattamento della leishmaniosi viscerale si basa sull'amfotericina B liposomiale o sulla miltefosina, a seconda della specie infettiva della Leishmania e dell'area geografica di acquisizione. Alternative includono l'amfotericina B desossicolato e i composti di antimonio pentavalente (stibogluconato di sodio o meglumina antimoniato), se la malattia è stata acquisita in aree in cui è probabile che le specie di Leishmania siano suscettibili. Una varietà di trattamenti topici e sistemici è disponibile per la leishmaniosi cutanea a seconda della specie causali e delle manifestazioni cliniche.

La leishmaniosi è presente in diverse aree in tutto il mondo. L'infezione umana è causata da 20 Leishmania spp che sono morfologicamente indistinguibili, ma che possono essere differenziate tramite analisi di laboratorio.

Eziologia

I promastigoti della Leishmania sono trasmessi dai flebotomi (Phlebotomus, Lutzomyia) agli ospiti vertebrati. I flebotomi vettori si infettano pungendo uomini o animali infetti. I serbatoi animali variano a seconda della Leishmania spp e della localizzazione geografica e comprendono cani domestici, altri canidi, roditori e altri animali. Nel subcontinente indiano, gli esseri umani sono il serbatoio per L. donovani.

Raramente, l'infezione viene diffusa per via trasfusionale, attraverso l'uso promiscuo di aghi, per via congenita o per via sessuale.

Fisiopatologia

Dopo l'inoculo da parte del flebotomo, i promastigoti extracellulari vengono fagocitati dai macrofagi dell'ospite; all'interno di queste cellule, si trasformano in amastigoti.

I parassiti possono rimanere localizzati nella pelle o diffondersi nella mucosa del rinofaringe o fino al midollo osseo, alla milza, al fegato e occasionalmente ad altri organi, provocando conseguentemente 3 forme cliniche principali di leishmaniosi:

  • Cutanea

  • Mucosale

  • Viscerale

La leishmaniosi cutanea è conosciuta anche come bottone d'oriente o bottone tropicale, foruncolo di Delhi o di Aleppo, Uta o piaga del chiclero o framboesia della foresta. Le principali specie causali sono

  • L. major e L. tropica nell'Europa meridionale, in Asia e in Africa

  • L. mexicana e specie correlate in Messico e America centrale e meridionale

  • L. braziliensis e specie correlate in America centrale e meridionale

Si sono verificati alcuni casi tra il personale militare statunitense in servizio in Iraq e in Afghanistan e tra i viaggiatori in aree endemiche del Centro e Sud America, Israele e di altri paesi. Non comunemente, L. braziliensis si può diffondere ampiamente nella pelle causando leishmaniosi cutanea diffusa.

La leishmaniosi mucosa (espundia) è causata principalmente da L. braziliensis, ma si verifica di tanto in tanto con altre Leishmania spp. Si pensa che i parassiti si diffondano dalla lesione cutanea iniziale attraverso il circolo linfatico e il sangue ai tessuti del nasofaringe. La sintomatologia della leishmaniosi mucosale si sviluppa in modo caratteristico dopo mesi o anni dalla comparsa della lesione cutanea.

La leishmaniosi viscerale (kala-azar, febbre dum-dum) è in genere causata da L. donovani o L. infantum (in precedenza chiamata L. chagasi in America Latina) e si verifica in India, Africa (in particolare nel Sudan), Asia centrale, bacino del Mediterraneo, Sud e Centro America, e raramente in Cina. La maggior parte dei casi si verifica in India nord-orientale. I parassiti si diffondono dalla sede della puntura del flebotomo sulla cute ai linfonodi regionali, alla milza, al fegato e al midollo osseo e danno origine alla sintomatologia sistemica. Le infezioni subcliniche sono frequenti; solo una minoranza dei pazienti infetti sviluppa una malattia viscerale progressiva. L'infezione sintomatica con L. infantum è più diffusa tra i bambini che tra gli adulti. La leishmaniosi viscerale è un'infezione opportunistica nei pazienti con AIDS o altre condizioni di immunocompromissione.

Sintomatologia

Nella leishmaniosi cutanea si sviluppa una lesione cutanea ben delimitata nella sede della puntura del flebotomo, generalmente entro alcune settimane-mesi. Lesioni multiple possono manifestarsi dopo punture infettanti multiple o in caso di diffusione metastatica. Il loro aspetto varia. La lesione iniziale spesso consiste in una papula che si ingrandisce lentamente, si ulcera centralmente e sviluppa una lesione a bordi eritematosi, sollevati, dove si concentrano i parassiti intracellulari. Le ulcere sono in genere indolenti e non causano sintomi sistemici a meno che non si infettino secondariamente. Le lesioni guariscono spontaneamente dopo alcuni mesi ma possono persistere per anni. Lasciano una cicatrice depressa, simile a una bruciatura. Il decorso dipende dalla Leishmania spp infettante e dallo stato immunitario dell'ospite.

La leishmaniosi cutanea diffusa è una sindrome rara che si manifesta con lesioni cutanee nodulari diffuse che ricordano quelle della lebbra lepromatosa. Ciò è dovuto a uno stato di anergia cellulo-mediata verso il microrganismo.

La leishmaniosi mucosale causata da L. braziliensis e dai microrganismi correlati tipicamente inizia con una o più ulcere cutanee primitive. La diffusione alla mucosa attraverso i vasi linfatici e il flusso sanguigno si verifica probabilmente all'inizio dell'infezione. Le lesioni cutanee guariscono spontaneamente; ma le lesioni della mucosa progressiva possono non manifestarsi per mesi o anni. Tipicamente, i pazienti presentano naso chiuso, rinorrea e dolore. Nel corso del tempo, l'infezione può progredire, causando mutilazioni grossolane del naso, del palato, della faringe orale, o del volto.

Nella leishmaniosi viscerale, le manifestazioni cliniche in genere si sviluppano gradualmente nel corso di settimane o mesi dopo l'inoculo del parassita ma possono essere acute. Si manifestano febbre irregolare, epatosplenomegalia, pancitopenia e ipergammaglobulinemia policlonale con inversione del rapporto albumina:globulina. In alcuni pazienti compaiono due picchi febbrili al giorno. Le lesioni cutanee si verificano raramente. Cachessia e decesso si verificano entro pochi mesi-anni nei pazienti con infezioni progressive. I pazienti con infezioni asintomatiche, autolimitanti e i sopravvissuti (dopo trattamento efficace), diventano resistenti a successivi attacchi a meno che non presentino una compromissione dell'immunità cellulo-mediata (p. es., per AIDS). Si può verificare una recidiva anni dopo l'infezione iniziale.

La leishmaniosi dermica post kala azar può svilupparsi dopo il trattamento per la leishmaniosi viscerale nei pazienti di Sudan e India. Essa è caratterizzata da lesioni cutanee piane o nodulari che contengono molti parassiti. Nei pazienti in Sudan, queste lesioni si sviluppano alla fine o entro 6 mesi dalla terapia e si risolvono spontaneamente alcuni mesi fino a un anno dopo. Nei pazienti in India e nei paesi limitrofi, le lesioni cutanee si sviluppano di solito da 1 a 2 anni dopo la fine della terapia e possono durare per molti anni. Le lesioni di leishmaniosi dermica post kala-azar si ritiene fungano da serbatoio per la diffusione dell'infezione in queste aree.

Diagnosi

  • Microscopia ottica di campioni di tessuto, apposizioni o aspirati colorati con Wright-Giemsa o Giemsa

  • Titoli degli anticorpi per leishmaniosi viscerale, ma non per leishmaniosi cutanea o muscolare

  • Coltura (sono necessari particolari terreni di crescita)

  • Esami basati sulla reazione a catena della polimerasi

I parassiti sono di solito difficili da ritrovare ed isolare in coltura dalle biopsie delle lesioni delle mucose.

I microrganismi che causano la leishmaniosi cutanea semplice possono essere differenziati da quelli in grado di causare la leishmaniosi mucosale in base all'area geografica di acquisizione, all'utilizzo di specifiche sonde a DNA o all'analisi dei parassiti in coltura.

I test sierologici possono aiutare a diagnosticare la leishmaniosi viscerale; alti titoli di anticorpi contro un antigene ricombinante della leishmania (rk39) sono presenti nella maggior parte dei pazienti immunocompetenti con leishmaniosi viscerale. Ma gli anticorpi possono essere assenti nei pazienti con AIDS o altre condizioni di immunocompromissione. Gli esami sierologici per la ricerca di anticorpi anti-Leishmania non sono utili a diagnosticare una forma cutanea di leishmaniosi.

Esami basati sulla PCR (Polymerase Chain Reaction) di aspirati di midollo osseo, milza o linfonodi in pazienti con leishmaniosi viscerale o aspirati o apposizioni da una lesione cutanea aiutano a diagnosticare la leishmaniosi.

Il test cutaneo per la leishmania che rileva una risposta di ipersensibilità di tipo ritardato agli antigeni della leishmania non è disponibile negli Stati Uniti. È tipicamente positivo in pazienti affetti da leishmaniosi cutanea e delle mucose. ma negativo in quelli con leishmaniosi viscerale attiva.

Trattamento

  • La terapia farmacologica dipende dalla sindrome clinica e da altri fattori

  • Per l'infezione cutanea, trattamento topico, iniezione di stibogluconato di sodio o di paromomicina topica al di fuori degli Stati Uniti o terapia termica o crioterapia

  • Per il trattamento sistemico di leishmaniosi cutanea, mucosale, o viscerale, amfotericina liposomiale EV o miltefosina per via orale

  • In alternativa, anfotericina B desossicolato EV o antimoniali pentavalenti (stibogluconato di sodio, meglumina antimoniato) EV o IM se è probabile che la specie di Leishmania infettante sia suscettibile

Il trattamento della leishmaniosi è complicato. L'approccio terapeutico dipende da quanto segue:

  • Sindrome clinica

  • Leishmania spp infettante

  • Posizione geografica di acquisizione

  • Probabilità dell'organismo di suscettibilità ai farmaci antileishmania

  • Stato immunitario dell'ospite

Sono disponibili raccomandazioni dettagliate per il trattamento (1, 2).

Leishmaniosi cutanea

Il trattamento della leishmaniosi cutanea può essere topico o sistemico, a seconda della lesione e del microrganismo causale.

Se una lesione è piccola, tende a guarire spontaneamente e non è causata dalla Leishmania spp che associata alla leishmaniosi mucosa, può essere strettamente controllata, piuttosto che trattata.

Il trattamento topico è un'opzione per le lesioni piccole e non complicate. L'iniezione intralesionale di stibogluconato sodico è stata usata per molti anni per leishmaniosi cutanea in Europa e in Asia; al momento non è disponibile negli Stati Uniti per l'uso intralesionale. Altre opzioni topiche includono la terapia termica, che richiede un sistema specializzato per la somministrazione e la crioterapia; entrambe possono essere dolorose e sono praticabili soltanto quando utilizzate per il trattamento di piccole lesioni. Inoltre, la paromomicina topica viene utilizzata al di fuori degli Stati Uniti come un unguento che contiene il 15% di paromomicina e il 12% di metilbenzetonio cloruro in soluzione di paraffina.

La terapia sistemica è utilizzata in pazienti che hanno i seguenti:

  • Infezione da L. braziliensis o microrganismi correlati associati alla leishmaniosi mucosale

  • Leishmaniosi cutanea complessa con lesioni multiple, estese, diffuse o sfiguranti

  • Immunità cellulo-mediata compromessa

Negli Stati Uniti, le opzioni sistemiche comprendono amfotericina B liposomiale, miltefosina e amfotericina B desossicolato. Lo stibogluconato di sodio o la meglumina antimoniato si possono utilizzare se l'infezione è stata acquisita in aree in cui la resistenza all'antimonio non è prevalente. L'amfotericina B liposomiale e l'amfotericina B deossicolato sono tipicamente indicate nei regimi utilizzati per la leishmaniosi viscerale.

La miltefosina, che ha il vantaggio della somministrazione per via orale, può essere efficace per la leishmaniosi cutanea, in particolare quando causata dalla Leishmania braziliensis, dalla Leishmania guyanensis, e dalla Leishmania panamensis. La miltefosina è dosata in base al peso corporeo: pazienti da 30 a 44 kg, 50 mg per via orale 2 volte/die per 28 giorni; ≥ 45 kg, 50 mg per via orale 3 volte/die per 28 die. Gli effetti avversi comprendono nausea, vomito, ipertransaminasemia transitoria e vertigini. La miltefosina è controindicata durante la gravidanza; le donne in età fertile che assumono questo farmaco devono utilizzare misure di controllo delle nascite efficaci.

Gli antimoniali pentavalenti (stibogluconato di sodio, meglumina antimoniato) devono essere usati solo se è probabile che l'infettante Leishmania spp sia suscettibile. Lo stibogluconato sodico è disponibile presso i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (CDC Drug Service al 404 639-3670). La meglumina antimoniato (un antimoniale pentavalente) viene utilizzata in America Latina. Le dosi di entrambi variano in base al contenuto di antimonio pentavalente 20 mg/kg EV (necessaria infusione lenta) o IM 1 volta/die per 20 giorni. Gli effetti avversi comprendono nausea, vomito, malessere generale, elevazione delle amilasi e/o degli enzimi epatici e cardiotossicità (aritmie, depressione della funzionalità miocardica, insufficienza cardiaca, alterazioni dell'ECG, arresto cardiaco). L'incidenza di effetti avversi aumenta con l'età. Il farmaco viene interrotto se i pazienti sviluppano cardiotossicità.

Le alternative comprendono gli azoli (p. es., fluconazolo). Fluconazolo 200 mg per via orale 1 volta/die per 6 settimane è comunemente inefficace, ma in alcune aree il successo è stato riportato con dosi giornaliere più elevate.

La leishmaniosi cutanea diffusa è relativamente resistente al trattamento.

Leishmaniosi mucosale

Il trattamento ottimale è incerto.

Studi recenti suggeriscono che l'amfotericina B liposomiale con una dose cumulativa compresa tra 20 e 60 mg/kg o miltefosina dosata in base al peso corporeo: pazienti da 30 a 44 kg, 50 mg per via orale 2 volte/die per 28 giorni; ≥ 45 kg, 50 mg per via orale 3 volte/die per 28 giorni sono spesso efficaci, ma i dati sono limitati. Gli effetti avversi della miltefosina comprendono nausea, vomito, aumenti transitori delle aminotransferasi e vertigini; il farmaco è controindicato durante la gravidanza, quindi le donne in età fertile che assumono questo farmaco devono utilizzare misure di controllo delle nascite efficaci. Storicamente, sono stati utilizzati antimoniali pentavalenti in America Latina. Un'altra alternativa è l'amfotericina B deossicolato da 0,5 a 1,0 mg/kg EV 1 volta/die o a giorni alterni per una dose totale di 20-45 mg/kg.

La chirurgia ricostruttiva può essere necessaria se la leishmaniosi mucocutanea deforma in maniera importante il naso o il palato, ma deve essere differita di 12 mesi rispetto a un trattamento chemioterapico riuscito per evitare la perdita del trapianto a causa delle recidive.

Leishmaniosi viscerale

L'amfotericina B liposomiale e la miltefosina sono approvate dall'FDA (Food and Drug Administration) per il trattamento della leishmaniosi viscerale; altre preparazioni di amfotericina associate ai lipidi possono essere efficaci ma sono state meno studiate.

Il dosaggio di amfotericina B liposomiale è

  • Per i pazienti immunocompetenti: 3 mg/kg EV 1 volta/die per 5 giorni e poi 1 volta/die dal giorno 14 al 21 (dose totale di 21 mg/kg)

  • Per i pazienti con AIDS o altre condizioni immunocompromesse: 4 mg/kg EV 1 volta/die nei giorni da 1 a 5, 10, 17, 24, 31 e 38 (dose totale di 40 mg/kg)

La miltefosina per via orale, dosata in base al peso corporeo: pazienti da 30 a 44 kg, 50 mg 2 volte/die per 28 giorni o per pazienti ≥ 45 kg, 50 mg 3 volte/die per 28 giorni può essere usata per trattare i pazienti immunocompetenti che hanno acquisito L. donovani in India o nelle aree adiacenti dell'Asia meridionale, che hanno un'età > 12 anni, che pesano > 30 kg e che non sono in gravidanza o che allattano al seno.

Gli antimoniali pentavalenti possono essere usati per il trattamento della leishmaniosi viscerale contratta in America Latina o in altre aree del mondo in cui l'infezione non è resistente a questi farmaci; lo stibogluconato di sodio può essere ottenuto negli Stati Uniti dai Centers for Disease Control and Prevention (404-639-3670). Il dosaggio è di 20 mg/kg (sulla base del contenuto di antimonio) EV o IM 1 volta/die per 28 giorni.

Un'alternativa è l'amfotericina B desossicolato 1 mg/kg EV 1 volta/die per 15-20 giorni o a giorni alterni per un massimo di 8 settimane.

Le recidive sono frequenti tra i pazienti con AIDS o altre condizioni di immunocompromissione. Il farmaco antiretrovirale può aiutare a ripristinare la funzione immunitaria in quelli con AIDS, riducendo la probabilità di ricaduta. La profilassi secondaria con un farmaco anti-leishmania può aiutare a prevenire le recidive nei pazienti con AIDS con conta dei CD4 < 200/mcL.

Misure di supporto (p. es., una nutrizione adeguata, trasfusioni, antibiotici per le infezioni batteriche secondarie) sono spesso necessarie per i pazienti affetti da leishmaniosi viscerale.

Riferimenti relativi al trattamento

  • 1. Aronson N, Herwaldt BL, Libman M, et al: Diagnosis and treatment of leishmaniasis: Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and the American Society of Tropical Medicine and Hygiene (ASTMH). Clin Infect Dis 63 (12):e202-e264, 2016. doi: 10.1093/cid/ciw670

  • 2. CDC: Resources for Health Professionals: Treatment.

Prevenzione

Per la prevenzione della leishmaniosi, può aiutare:

  • Trattamento della leishmaniosi in un'area geografica in cui l'uomo è il serbatoio

  • Riduzione della popolazione del vettore utilizzando insetticidi ad azione residua (con durata d'azione prolungata) nei siti di trasmissione domestica

  • Misure di protezione personale compresi repellenti per insetti sulla pelle esposta e indumenti protettivi

  • Controllo dei focolai non umani

I viaggiatori nelle aree endemiche devono utilizzare repellenti per insetti contenenti dietiltoluamide sulla pelle esposta. Zanzariere e vestiario protettivo sono più efficaci se trattati con permetrina perché i piccoli flebotomi possono penetrare le barriere meccaniche.

I vaccini non sono al momento disponibili.

Punti chiave

  • La leishmaniosi è presente in diverse aree in tutto il mondo ed è trasmessa da punture di flebotomi.

  • I parassiti possono rimanere localizzati nella pelle (leishmaniosi cutanea), diffondersi sulle mucose (leishmaniosi mucosale) o disseminarsi al fegato, alla milza e al midollo osseo (leishmaniosi viscerale).

  • La diagnosi viene fatta con strisci colorati con Wright-Giemsa o Giemsa, culture, o saggi basati su metodica PCR (Polymerase Chain Reaction); i test sierologici possono aiutare a diagnosticare la leishmaniosi viscerale nei pazienti immunocompetenti, ma non sono utili in molti pazienti con AIDS o con leishmaniosi cutanea o delle mucose.

  • Trattare le piccole lesioni cutanee non complicate con il calore applicato localmente o con la crioterapia o, al di fuori degli Stati Uniti, con paromomicina topica o stibogluconato sodio intralesionale.

  • Le opzioni sistemiche di trattamento per la leishmaniosi cutanea complicata, la leishmaniosi mucosale e la leishmaniosi viscerale comprendono l'amfotericina B liposomiale, la miltefosina e l'amfotericina B desossicolato; il sodio stibogluconato o la meglumina antimoniato può essere utilizzato se l'infezione viene acquisita in aree in cui la specie infettiva di Leishmania è probabile che sia suscettibile.

  • La resistenza ai farmaci antimoniali è comune in India e nei paesi limitrofi e sta emergendo in altre aree.

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