Le tossine prodotte da ceppi di Clostridioides difficile nel tratto gastrointestinale provocano la colite pseudomembranosa, tipicamente dopo terapia antibiotica. I sintomi sono diarrea, a volte ematica, che raramente progredisce verso il megacolon tossico, la perforazione colica, la sepsi e l'addome acuto. La diagnosi viene posta mediante l'identificazione della tossina di C. difficile nelle feci. Il trattamento di prima linea è con vancomicina o fidaxomicina orale.
(Vedi anche Panoramica sui batteri anaerobi e Panoramica sulle infezioni da clostridi.)
C. difficile è la causa più comune di colite associata ad antibiotici e in genere ha origine nosocomiale, ma i casi non nosocomiali sono in aumento. Diarrea indotta da C. difficile.
I fattori di rischio per la diarrea indotta da C. difficile comprendono
Estremi di età
Degenza ospedaliera prolungata
Vivere in una casa di cura
Grave malattia di base
Utilizzo di inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2
Il C. difficile è trasportato asintomaticamente nel 4-15% degli adulti sani, fino al 21% degli adulti ospedalizzati e nel 15-30% dei residenti nelle strutture di assistenza a lungo termine (1). È frequentemente presente nell'ambiente (p. es., suolo, acqua, animali domestici). La malattia può seguire sovracrescita di microrganismi endogeni di C. difficile nell'intestino o di infezione da una sorgente esterna. Il personale sanitario è spesso la fonte di trasmissione.
Un ceppo più virulento, BI/NAP1/027 (binary/North American pulsed-field type 1 [NAP1]/ribotype 027), è divenuto di primaria importanza in caso di focolai ospedalieri. Questo ceppo produce sostanzialmente più tossina, causa una malattia più grave con una maggiore probabilità di recidiva, è più trasmissibile e non risponde neanche alla terapia antibiotica.
Riferimento
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Fisiopatologia della diarrea indotta da Clostridioides difficile (precedentemente Clostridium)
Le alterazioni della flora gastrointestinale provocate dagli antibiotici sono il più importante fattore predisponente. Sebbene la maggior parte degli antibiotici sia stata implicata, i seguenti rappresentano il rischio più elevato:
Cefalosporine (in particolare di 3a generazione)
Penicilline (in particolare ampicillina e amoxicillina)
Clindamicina
Fluorochinoloni
La colite C. difficile indotta può anche seguire l'uso di certi farmaci antineoplastici.
Il microrganismo secerne sia un'enterotossina sia una citotossina, in genere denominate tossine A e B. Tuttavia, non tutti i ceppi di C. difficile producono tossine, e alcuni soggetti sono portatori asintomatici dei ceppi produttori di tossina. Il principale effetto della tossina è sul colon, che secerne liquido e sviluppa caratteristiche pseudomembrane, placche isolate giallo-biancastre che sono facilmente dislocabili. Le placche possono confluire nei casi gravi.
Il megacolon tossico, che si sviluppa raramente, è in qualche modo più probabile dopo l'uso di farmaci che inibiscono la motilità intestinale. Molto raramente si verifica una disseminazione tissutale limitata, così come la sepsi e l'addome acuto. L'artrite reattiva è un evento che può verificarsi raramente dopo una diarrea C. difficile indotta.
Sintomatologia della diarrea indotta da Clostridioides difficile
I sintomi della diarrea indotta da C. difficile tipicamente iniziano 5-10 giorni dopo aver iniziato gli antibiotici ma possono verificarsi anche il primo giorno o fino a 2 mesi più tardi. La diarrea può essere lieve e semiformata, frequente e acquosa o talvolta sanguinosa. Crampi o dolore sono frequenti, ma nausea e vomito sono rari. L'addome può essere discretamente dolente.
I pazienti con colite fulminante, che è caratterizzata da grave infiammazione acuta del colon e tossicità sistemica, hanno più dolore e appaiono molto malati, con tachicardia e distensione e dolorabilità addominale. Se si verifica una perforazione del colon, sono presenti segni peritoneali.
Diagnosi della diarrea indotta da Clostridioides difficile
Dosaggio di feci per l'antigene glutammato deidrogenasi e tossina di C. difficile e test PCR (Polymerase Chain Reaction) per il gene della tossina
A volte sigmoidoscopia
La diagnosi di diarrea indotta da C. difficile deve essere sospettata in ogni paziente che sviluppa diarrea entro 2 mesi dall'uso di antibiotici o 72 h dal ricovero ospedaliero.
L'antigene glutammato deidrogenasi è prodotto da tutti i ceppi di C. difficile. Il test del saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]) per l'antigene è sensibile e si può eseguire molto rapidamente. Tuttavia, un test positivo indica solo la presenza del microrganismo, e non la sua tossicità (1).
Si possono anche eseguire rapidamente i test per le tossine usando il saggio immuno-assorbente legato ad un enzima (enzyme-linked immunosorbent assay, [ELISA]), che sono molto specifici per la malattia attiva ma non sono particolarmente sensibili, quindi vi è un numero significativo di risultati falsi negativi.
Il test di amplificazione degli acidi nucleici, che utilizza la PCR (Polymerase Chain Reaction) per testare il gene della tossina, è molto sensibile per i ceppi tossigeni, ma non può dire se stiano attivamente producendo tossina. Questo test spesso rimane positivo dopo un trattamento di successo, quindi può essere difficile da interpretare in pazienti con malattia nota in precedenza.
A causa del possibile stato di portatore, il test si esegue, solitamente, solo su pazienti sintomatici (ossia, quelli con feci liquide multiple). A causa delle caratteristiche del test, molti di questi test (o tutti) si eseguono, di solito, in sequenza o contemporaneamente. Una delle strategie è quella di eseguire prima i test per l'enzima della glutammato deidrogenasi e per la tossina. Se questi sono concordanti (ossia, entrambi positivi o entrambi negativi), la malattia si considera confermata o esclusa. I risultati discordanti dei test (ossia, uno positivo, uno negativo) si risolvono sulla base dei risultati dei test di amplificazione degli acidi nucleici (1).
Un singolo campione di feci è di solito adeguato. Se il primo campione è negativo, i campioni ripetuti non devono essere inviati per un minimo di 7 giorni, a meno che non vi sia un cambiamento clinico e il sospetto sia alto. I leucociti fecali sono spesso presenti ma non sono specifici.
Si deve effettuare una sigmoidoscopia, che può confermare la presenza di pseudomembrane, se i pazienti hanno ileo o se i saggi tossinici non sono diagnostici.
RX addominale, TC o entrambe sono solitamente utili in caso di sospetta colite fulminante, perforazione o megacolon.
Riferimento relativo alla diagnosi
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
Trattamento della diarrea indotta da Clostridioides difficile
Vancomicina orale o fidaxomicina orale
La vancomicina orale o la fidaxomicina orale è raccomandata dall'American College of Gastroenterology (1) per il trattamento di un episodio primario non severo di diarrea indotta da C. difficile.
La fidaxomicina 200 mg per via orale ogni 12 h per 10 giorni è raccomandata dall'Infectious Diseases Society of America (IDSA) e dalla Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) come terapia di prima linea per l'infezione da C. difficile (2). La fidaxomicina diminuisce il rischio di recidiva più della vancomicina. La vancomicina 125 mg per via orale 4 volte/die per 10 giorni è un'alternativa (2).
Il metronidazolo non è più raccomandato come terapia di prima linea per la diarrea indotta da C. difficile. Tuttavia, si può utilizzare il metronidazolo per via orale se la vancomicina o la fidaxomicina non sono disponibili.
La vancomicina 500 mg per via orale o nasogastrica 4 volte/die e il metronidazolo 500 mg EV ogni 8 h sono raccomandati dall'ISDA/SHEA per la malattia fulminante senza ileo.
Se un ileo è presente, un clistere di ritenzione può essere somministrato come dosaggio di vancomicina 500 mg in 10 mL di soluzione fisiologica per retto 4 volte/die (1).
Se vengono utilizzati antibiotici potenzialmente causali, devono essere interrotti il prima possibile, oppure i pazienti devono passare a un regime antibiotico meno probabile che possa causare diarrea indotta da C. difficile.
Resina colestiramina, Saccharomyces boulardii lievito e probiotici non sono stati dimostrati utili ma vengono aggiunti frequentemente.
La nitazoxanide sembra essere paragonabile alla vancomicina per via orale, ma non è comunemente usata negli Stati Uniti.
Un piccolo numero di pazienti richiede la colectomia totale per ottenere la guarigione.
Trattamento delle recidive
La diarrea indotta da C. difficile ricorre nel 15-20% dei pazienti, in genere entro poche settimane dall'interruzione del trattamento. La ricorrenza è spesso il risultato di reinfezione (con lo stesso ceppo o con un ceppo diverso), ma in alcuni casi può coinvolgere spore persistenti dall'infezione iniziale. Per i pazienti con infezioni ricorrenti, le linee guida dell'ISDA suggeriscono la fidaxomicina (regime standard o con pulsazioni estese) piuttosto che un ciclo standard di vancomicina. La vancomicina in un protocollo in diminuzione e pulsato o un protocollo standard sono alternative per una prima recidiva. Per i pazienti con recidive multiple, la vancomicina in regime di diminuzione e pulsato, la vancomicina seguita da rifaximina e il trapianto di microbiota fecale sono opzioni in aggiunta alla fidaxomicina (2).
L'infusione di feci da un donatore (trapianto fecale, di solito eseguito tramite colonscopia) aumenta la probabilità di risoluzione nei pazienti che hanno frequenti ricorrenze; presumibilmente, il meccanismo è ripristino del normale microbiota fecale. Sono utilizzati circa 200 a 300 mL di feci di donatori; i donatori sono testati per patogeni enterici e sistemici. Le feci possono essere infuse con sondino naso-duodenale, con un colonscopio o con un clistere; il metodo ottimale non è stato determinato ancora.
Capsule orali di trapianto orale di microbiota e una sospensione fecale di microbiota per somministrazione rettale sono disponibili in commercio. Possono essere somministrati pochi giorni dopo il trattamento antibiotico dell'infezione ricorrente da C. difficile per prevenire le recidive.
Un anticorpo monoclonale umano, il bezlotoxumab 10 mg/kg EV, somministrato una volta, si lega e neutralizza la tossina B del C. difficile; può essere usato per la prevenzione delle recidive di diarrea indotta da C. difficile insieme al trattamento standard nei pazienti che hanno avuto una recidiva negli ultimi 6 mesi.
Prevenzione della diffusione
Misure di controllo delle infezioni sono di vitale importanza per ridurre la diffusione di C. difficile tra i pazienti e gli operatori sanitari.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Kelly CR, Fischer M, Allegretti JR, et al: ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections. Am J Gastroenterol 116(6):1124–1147, 2021. doi: 10.14309/ajg.0000000000001278. Clarification and additional information. Am J Gastroenterol 117(2):358, 2022.
2. Johnson S, Lavergne V, Skinner AM, et al: Clinical practice guideline by the Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults. Clin Infect Dis 73(5):e1029–e1044, 2021. doi: 10.1093/cid/ciab549
Punti chiave
La terapia antibiotica può causare una sovracrescita intestinale eccessiva del C. difficile tossina-secernente con conseguente colite pseudomembranosa che può essere grave e difficile da curare.
Le cefalosporine (soprattutto quelle di 3a generazione), le penicilline, la clindamicina e i fluorochinoloni comportano il più alto rischio di infezione.
Diagnosticare utilizzando un test delle feci per l'antigene e tossina di C. difficile e talvolta PCR (Polymerase Chain Reaction) per il gene della tossina.
Trattare con fidaxomicina o vancomicina orale.
La recidiva è frequente; ritrattare con antibiotici e prendere in considerazione il trapianto fecale o bezlotoxumab per recidive refrattarie.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
American College of Gastroenterology (ACG): ACG Clinical Guidelines: Prevention, diagnosis, and treatment of Clostridioides difficile infections (2021)
Infectious Diseases Society of America (IDSA) and Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA): Clinical practice guideline: 2021 Focused update guidelines on management of Clostridioides difficile infection in adults (2021)
