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Sindrome di Cushing

Di

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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La sindrome di Cushing è rappresentata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati. Il morbo di Cushing è la sindrome di Cushing dovuta a un'eccessiva produzione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo, generalmente secondaria a un adenoma ipofisario. I sintomi e i segni tipici comprendono facies lunaris, obesità tronculare, tendenza alle ecchimosi e arti sottili. La diagnosi si basa sul rilievo anamnestico di assunzione di corticosteroidi o sul riscontro di elevati livelli di cortisolo sierico. Il trattamento dipende dalla causa.

Eziologia

L'iperfunzione della corteccia surrenale può essere ormone adrenocorticotropo-dipendente o ormone adrenocorticotropo-indipendente.

L'iperfunzione ormone adrenocorticotropo-dipendente può derivare da

  • Ipersecrezione di ormone adrenocorticotropo da parte della ghiandola pituitaria (malattia di Cushing)

  • Secrezione di ormone adrenocorticotropo da parte di un tumore non ipofisario, come un carcinoma a piccole cellule del polmone o un tumore carcinoide (sindrome da secrezione ectopica di ACTH)

  • Somministrazione di ormone adrenocorticotropo esogeno

L'iperfunzione ormone adrenocorticotropo-indipendente in genere deriva da

  • Somministrazione terapeutica di corticosteroidi

  • Adenomi o carcinomi surrenalici

Tra le cause rare di iperfunzione ormone adrenocorticotropo-indipendente sono incluse la displasia surrenalica nodulare primitiva pigmentata (di solito nell'adolescenza) e la displasia macronodulare (nei pazienti anziani).

Mentre il termine sindrome di Cushing indica un quadro clinico causato da un eccesso di cortisolo da qualsiasi causa, il termine morbo di Cushing si riferisce a un'iperfunzione della corteccia surrenalica dovuta a un eccesso di ormone adrenocorticotropo ipofisario. I pazienti affetti da morbo di Cushing presentano generalmente un piccolo adenoma ipofisario.

Sintomatologia

Le manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing comprendono

  • Faccia lunare con un aspetto pletorico

  • Obesità del tronco con cuscinetti di grasso prominenti a livello sopraclaveare e cervicale dorsali (gibbo di bufalo)

  • Di solito, dita ed estremità distali molto sottili

Manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing

È presente atrofia e astenia muscolare. La cute è sottile e atrofica, con scarso potere di cicatrizzazione e suscettibile alle ecchimosi. Sull'addome possono comparire smagliature purpuree. Sono caratteristiche comuni l'ipertensione, i calcoli renali, l'osteoporosi, l'intolleranza al glucosio, una ridotta resistenza alle infezioni e i disturbi psichiatrici. Nei bambini si osserva caratteristicamente un blocco dell'accrescimento in altezza.

Le donne, di solito, presentano irregolarità mestruali. Nelle donne con tumori surrenalici, un aumento della produzione di androgeni può portare allo sviluppo di irsutismo, calvizie temporale e ad altri segni di virilismo.

Diagnosi

  • Cortisolo libero urinario

  • Test di soppressione al desametasone

  • Livelli di cortisolo sierico o di cortisolo salivare alla mezzanotte

  • Livelli plasmatici dell'ormone adrenocorticotropo; se rilevabile, test di provocazione

La diagnosi viene sospettata, generalmente, sulla base della sintomatologia caratteristica. La conferma diagnostica (e l'identificazione delle cause) generalmente richiedono dosaggi ormonali e test radiodiagnostici.

Misurazione del cortisolo libero urinario

In alcuni centri, l'iter diagnostico inizia con la misurazione del cortisolo libero urinario, il miglior saggio di escrezione urinaria (normale, 20-100 mcg/24 h [55,2-276 nmol/24 h]). Il cortisolo libero urinario è elevato > 120 mcg/24 h (> 331 nmol/24 h) in quasi tutti i pazienti con sindrome di Cushing. Tuttavia, molti pazienti con aumenti del cortisolo libero urinario tra 100 e 150 mcg/24 h (276 e 414 nmol/24 h) presentano obesità, depressione o ovaie policistiche, ma non la sindrome di Cushing.

Un paziente con sospetta sindrome di Cushing, con livelli di cortisolo libero urinario molto aumentati (> 4 volte il limite superiore della norma) presenta quasi certamente la malattia. Da due a tre risultati normali escludono di solito la diagnosi. Livelli leggermente elevati necessitano solitamente di ulteriori indagini, così come valori normali in caso di forte sospetto clinico.

Deve essere anche effettuata una misurazione basale mattutina (p. es., 9 del mattino) del cortisolo sierico.

Test di soppressione al desametasone

Un approccio alternativo consiste nel test al desametasone, durante il quale vengono somministrati 1, 1,5 o 2 mg di desametasone per via orale dalle 11 alle 12 di pomeriggio e il cortisolo sierico viene misurato dalle 8 alle 9 del mattino il mattino successivo. Nella maggior parte dei pazienti normali, questo farmaco sopprime i valori mattutini sierici di cortisolo a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), mentre nei soggetti con sindrome di Cushing si osservano sempre livelli più elevati. Un test più specifico ma ugualmente sensibile consiste nella somministrazione di 0,5 mg per via orale di desametasone ogni 6 h per 2 giorni (basse dosi). Il più delle volte una mancata soppressione dei livelli di cortisolo dopo un test a basse dosi di desametasone stabilisce la diagnosi.

Misurazione del cortisolo a mezzanotte

Se i risultati delle misurazione del cortisolo libero urinario e del test di soppressione al desametasone non sono dirimenti, il paziente viene ricoverato per la misurazione del cortisolo plasmatico a mezzanotte, che è un'indagine che più facilmente porta a conclusione il processo diagnostico. In alternativa, campioni di saliva possono essere raccolti e conservati in frigo a casa. Il cortisolo varia normalmente da 5 a 25 mcg/dL (138-690 nmol/L) nelle prime ore del mattino (tra le 6 e le 8 del mattino) e diminuisce gradualmente fino a < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) a mezzanotte. I pazienti con sindrome di Cushing presentano di solito normali livelli di cortisolo sierico al mattino, ma non presentano il normale declino diurno nella produzione di cortisolo, per cui i livelli sierici serali del cortisolo sono più alti della norma e la produzione totale di cortisolo nelle 24 h può essere elevata.

Il cortisolo sierico può essere falsamente elevato nei soggetti con aumento congenito della globulina legante i corticosteroidi o in corso di terapia estrogenica, ma in questi pazienti le variazioni diurne rimangono normali.

Misurazione dell'ormone adrenocorticotropo plasmatico

I livelli di ormone adrenocorticotropo vengono misurati per determinare la causa della sindrome di Cushing. Livelli non misurabili, sia basali che, soprattutto, in risposta all'ormone di rilascio della corticotropina, suggeriscono una causa surrenalica primitiva. Livelli elevati sono indicativi di una causa ipofisaria o una fonte ectopica. Se invece l'ormone adrenocorticotropo è misurabile, i test di stimolo aiutano a differenziare il morbo di Cushing dalla più rara sindrome da secrezione ectopica di ACTH. In risposta ad alte dosi di desametasone (2 mg per via orale ogni 6 h per 48 h), i livelli sierici di cortisolo delle 9 del mattino diminuiscono di > 50% nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma raramente in quelli con sindrome da secrezione ectopica di ACTH. Al contrario, i livelli di ormone adrenocorticotropo e di cortisolo aumentano > del 50% e del 20% rispettivamente, in risposta all'ormone corticotropo umano o bovino (100 mcg EV o 1 mcg/kg EV), nella maggior parte dei pazienti con morbo di Cushing, ma molto raramente in quelli affetti da sindrome da secrezione ectopica di ACTH (vedi tabella Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing).

Un approccio alternativo per la localizzazione del luogo di produzione dell'ormone adrenocorticotropo, che è più accurato ma più invasivo, è rappresentato dal cateterismo di entrambi i seni petrosi (che drenano l'ipofisi) e dal dosaggio dell'ormone adrenocorticotropo sul sangue prelevato da queste vene, 5 minuti dopo un bolo di ormone di rilascio della corticotropina 100 mcg o 1 mcg/kg (umano o bovino). Un rapporto ormone adrenocorticotropo centrale/ormone adrenocorticotropo periferico > 3 esclude praticamente la sindrome da secrezione ectopica di ACTH mentre un rapporto < 3 indica la necessità di cercare una sede di produzione ectopica.

Tabella
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Procedure diagnostiche nella sindrome di Cushing

Diagnosi

Cortisolo sierico, 9 del mattino

Cortisolo salivare o sierico, mezzanotte

Cortisolo libero Urinario

Desametasone a basse dosi o test di soppressione al desametasone notturno

Test di soppressione al desametasone ad alte dosi

Test dell'ormone corticotropo

ormone adrenocorticotropo

Normale

N

N

N*

S

S

N

N

Sindrome di Cushing

N o

Nessuna soppressione

S

N o

N o

Ormone adrenocorticotropo ectopico

N o

Nessuna soppressione

Nessuna soppressione

Piatto

↑ o ↑↑

Tumore surrenalico

N o

Nessuna soppressione

Nessuna soppressione

Piatto

*Può essere elevato in situazioni diverse dal Cushing.

ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina); Piatto = nessun significativo aumento dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) o del cortisolo; N = normale; NS = nessuna soppressione; S = soppressione; ↑↑= notevolmente aumentato; = aumentato; = diminuito.

Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini ipofisaria viene effettuata se i livelli di ormone adrenocorticotropo e i test di stimolo suggeriscono un'origine ipofisaria; la RM con gadolinio è l'indagine più accurata, ma alcuni microadenomi sono visibili anche alla TC. Se i test suggeriscono una causa non ipofisaria, l'imaging comprende TC ad alta risoluzione del torace, del pancreas e delle ghiandole surrenali; scintigrafia o PET con octreotide radiomarcato o, preferibilmente, gallio-68 dotatate e occasionalmente PET con fluorodeossiglucosio. Può essere necessario il cateterismo dei seni petrosi per differenziare le fonti ipofisarie da quelle ectopiche.

Nei bambini con morbo di Cushing, i tumori ipofisari sono molto piccoli e, di solito, non sono evidenziabili alla RM. Il cateterismo dei seni petrosi è particolarmente utile in questa situazione. La RM è preferibile alla TC nelle donne in gravidanza, per evitare l'esposizione fetale alle radiazioni.

Trattamento

  • Elevata assunzione di proteine, e somministrazione di potassio (o farmaci risparmiatori di potassio come lo spironolattone)

  • Inibitori surrenali, come metirapone, mitotano o ketoconazolo

  • Chirurgia o radioterapia per rimuovere i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo ipofisari, surrenalici ed ectopici

  • A volte analoghi della somatostatina, agonisti della dopamina, o mifepristone

Inizialmente, le condizioni generali del paziente devono essere supportate da un elevato introito di proteine e da un'appropriata somministrazione di K. Se le manifestazioni cliniche sono gravi, può essere ragionevole inibire la secrezione corticosteroidea mediante la somministrazione di metirapone 250 mg-1 g per via orale 3 volte/die o di chetoconazolo 400 mg per via orale 1 volta/die, aumentando la dose fino a un massimo di 400 mg 3 volte/die. Il ketoconazolo è probabilmente a più lenta insorgenza e talvolta epatotossico. L'etomidato per via parenterale (un anestetico EV che blocca anche la produzione di cortisolo) può essere un salvavita per i pazienti con sintomi fulminanti; viene somministrato per infusione EV: la dose iniziale è di solito 1-2 mg/ora, aumentata se necessario, con frequenti valutazioni dei livelli di cortisolo e della conseguente titolazione della dose.

I tumori ipofisari che producono un'eccessiva produzione di ormone adrenocorticotropo sono rimossi chirurgicamente o trattati mediante radioterapia. Se nessun tumore viene evidenziato dalle procedure di diagnostica per immagini, ma è verosimile un'origine ipofisaria, può essere effettuata un'ipofisectomia totale, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti più giovani in genere ricevono un'irradiazione a supervoltaggio dell'ipofisi, con una somministrazione di 45 Gy (Gray). Tuttavia, nei bambini, l'irradiazione può ridurre la secrezione di ormone della crescita e, occasionalmente, può causare pubertà precoce. In centri specializzati, la radioterapia con raggi a particelle pesanti, che rilascia circa 100 Gy, è spesso efficace, così come lo è un singolo fascio focalizzato di terapia radiante, somministrato come una dose singola (radiochirurgia). La risposta alla terapia radiante può, in alcuni casi, richiedere diversi anni, ma la risposta è più rapida nei bambini.

Gli studi suggeriscono che i casi lievi di malattia persistente o ricorrente possono beneficiare del pasireotide, un analogo della somatostatina. Tuttavia, l'iperglicemia è un effetto negativo significativo. A volte, la cabergolina, un agonista della dopamina, può anche essere utile. In alternativa, i recettori dei corticosteroidi possono essere bloccati con il mifepristone. Il mifepristone aumenta i livelli sierici di cortisolo, ma blocca gli effetti dei corticosteroidi e può causare ipokaliemia.

La surrenectomia bilaterale viene riservata ai pazienti con ipercorticosurrenalismo ipofisario, che non rispondono né all'esplorazione ipofisaria (con eventuale adenomectomia) né alla terapia radiante, o a coloro che non hanno riscontrato vantaggi dalla chirurgia e nei quali la radioterapia è controindicata. La surrenectomia richiede la terapia ormonale corticosteroidea sostitutiva per tutta la vita.

I tumori adrenocorticali vengono asportati chirurgicamente. I pazienti devono ricevere del cortisolo durante l'intervento chirurgico e nel periodo postoperatorio, dal momento che la corteccia surrenale non interessata dal tumore sarà atrofica e soppressa. Gli adenomi benigni possono essere asportati per via laparoscopica. Nel caso di un'iperplasia surrenalica multinodulare, può essere necessaria la surrenectomia bilaterale. Anche dopo una surrenectomia teoricamente totale, in alcuni pazienti si assiste a una riattivazione funzionale.

La sindrome da secrezione ectopica di ACTH viene trattata rimuovendo il tumore non ipofisario secernente l'ormone adrenocorticotropo. Tuttavia, in alcuni casi, il tumore è disseminato e non può essere escisso. I farmaci adrenolitici, quali il metirapone alla dose di 500 mg per via orale 3 volte/die (fino a un totale massimo di 6 g/die) o il mitotano, 0,5 g per via orale 1 volta/die, aumentando le dosi fino a un massimo di 3-4 g al giorno, in genere evitano l'insorgenza di gravi turbe metaboliche (p. es., l'ipopotassiemia). Quando viene utilizzato il mitotano, possono essere necessarie grandi dosi di idrocortisone o di desametasone. La valutazione della produzione del cortisolo può non essere realizzabile e può svilupparsi una grave ipercolesterolemia. Il chetoconazolo 400-1200 mg per via orale 1 volta/die blocca anche la sintesi corticosteroidea, sebbene possa causare epatotossicità e una sintomatologia addisoniana. Il mifepristone può anche essere utile per trattare la sindrome da secrezione ectopica di ACTH.

A volte i tumori secernenti ormone adrenocorticotropo rispondono agli analoghi della somatostatina a lunga durata d'azione, sebbene la somministrazione > 2 anni richieda uno stretto follow up dal momento che può causare una forma lieve di gastrite, calcoli biliari, colangite, e malassorbimento.

Sindrome di Nelson

La sindrome di Nelson compare quando l'ipofisi continua ad aumentare di volume, dopo la surrenectomia bilaterale, causando un marcato aumento della secrezione di ormone adrenocorticotropo e dei suoi precursori, portando a una grave iperpigmentazione. Questa si verifica in 50% dei pazienti che vengono sottoposti a surrenectomia. Il rischio è probabilmente ridotto se il paziente viene sottoposto a radioterapia ipofisaria.

Sebbene la terapia radiante possa arrestare la continua crescita ipofisaria, in molti pazienti è necessaria anche l'ipofisectomia. Le indicazioni per ipofisectomia sono le stesse per ogni tumore pituitario: un aumento di dimensioni tale da causare l'invasione delle strutture circostanti, determinando difetti del campo visivo, compressione dell'ipotalamo o altre complicanze.

L'irradiazione di routine è spesso effettuata dopo l'ipofisectomia se non è stata eseguita in precedenza, in particolare quando un tumore è chiaramente presente. La radioterapia può essere ritardata se non ci sono lesioni evidenti. La radiochirurgia, o la terapia radiante a fascio focalizzato, possono essere somministrate in una singola frazione, quando è già stato effettuato un trattamento radiante esterno standard, se la lesione è localizzata a una distanza di sicurezza ragionevole dal nervo ottico e dal chiasma.

Punti chiave

  • La diagnosi è di solito fatta con il riscontro di livelli elevati di cortisolo sierico notturno, di cortisolo salivare o del livello di cortisolo libero urinario nelle 24 h, e con un test di soppressione al desametasone in cui il cortisolo sierico non si sopprime.

  • Le cause ipofisarie si distinguono dalle cause non ipofisarie in base ai livelli di ormone adrenocorticotropo.

  • Per identificate una possibile causa tumorale ci si avvale quindi della diagnostica per immagini.

  • I tumori sono di solito trattati chirurgicamente o con radioterapia.

  • Metirapone o ketoconazolo possono essere somministrati per sopprimere la secrezione di cortisolo prima del trattamento definitivo.

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