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Colangite biliare primitiva (CBP)

(Cirrosi biliare primaria)

Di

Jesse M. Civan

, MD, Thomas Jefferson University Hospital

Ultima modifica dei contenuti dic 2019
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La colangite biliare primitiva (precedentemente nota come cirrosi biliare primaria) è un'epatopatia autoimmune caratterizzata dalla progressiva distruzione dei dotti biliari intraepatici, che causa colestasi, cirrosi e insufficienza epatica. I pazienti solitamente sono asintomatici alla prima osservazione, ma possono lamentare astenia o avere i sintomi della colestasi (p. es., prurito, steatorrea) o della cirrosi (p. es., ipertensione portale, ascite). Le analisi di laboratorio rivelano la colestasi, l'aumento delle IgM e, caratteristicamente, gli anticorpi antimitocondrio nel siero. Per la diagnosi e la stadiazione è necessaria la biopsia epatica. Il trattamento comprende l'acido ursodesossicolico, l'acido obeticolico, la colestiramina (per il prurito), i supplementi di vitamine liposolubili, e, per la malattia in fase avanzata, il trapianto di fegato.

Eziologia

La cirrosi biliare primitiva è la più comune malattia del fegato associata a colestasi cronica negli adulti. Nel 95% dei casi si sviluppa in donne tra i 35 e i 70 anni. La cirrosi biliare primitiva interessa più membri all'interno della stessa famiglia. Probabilmente contribuisce una predisposizione genetica, forse riguardante il cromosoma X. Ci può essere un'alterazione ereditaria della regolazione immunitaria.

È stato implicato un meccanismo autoimmune; gli anticorpi verso antigeni posti sulle membrane mitocondriali interne si riscontrano in > 95% dei casi. Questi anticorpi mitocondriali marker sierologici della cirrosi biliare primitiva non sono coinvolti nel danno del dotto biliare.

La cirrosi biliare primitiva in genere è associata ad altre patologie di tipo autoimmunitario, quali l'artrite reumatoide, la sclerosi sistemica, la sindrome di Sjögren, la sindrome CREST (calcinosi della cute, fenomeno di Raynaud, disturbi della motilità esofagea, sclerodattilia, telangiectasia [nota anche come sclerodermia limitata]), la tiroidite autoimmune e l'acidosi tubulare renale.

I linfociti T attaccano i piccoli dotti biliari. I linfociti T CD4 e CD8 hanno come bersaglio le cellule epiteliali biliari. Il trigger per l'attacco immunologico sulle vie biliari non è noto. L'esposizione ad antigeni estranei, come un agente infettivo (batterico o virale) o tossico, può essere l'evento scatenante. Questi antigeni estranei potrebbero essere strutturalmente simili alle proteine endogene (mimetismo molecolare); allora la reazione immunologica successiva sarebbe autoimmune e di auto-perpetuamento. La distruzione e la perdita di dotti biliari portano a ridotta formazione e secrezione della bile (colestasi). La ritenzione di materiali tossici come gli acidi biliari causa ulteriori danni, in particolare agli epatociti. La colestasi cronica porta quindi ad infiammazione delle cellule del fegato e cicatrizzazione nelle zone periportali. Alla fine, l'infiammazione epatica diminuisce mentre la fibrosi epatica progredisce fino alla cirrosi.

La colangite autoimmune è a volte considerata come un disturbo separato. È caratterizzata da auto-anticorpi, quali gli anticorpi anti-nucleo, gli anticorpi antimuscolo liscio, e ha un decorso clinico e una risposta al trattamento che sono simili a quelli della cirrosi biliare primitiva. Tuttavia, nella colangite autoimmune, gli anticorpi mitocondriali sono assenti.

Sintomatologia

Circa la metà dei pazienti si presenta senza sintomi. I sintomi o i segni si possono sviluppare durante qualsiasi stadio della malattia e possono comprendere l'astenia o riflettere la colestasi (e il risultante malassorbimento lipidico che può causare le carenze vitaminiche e l'osteoporosi), la disfunzione epatocellulare, o la cirrosi.

I sintomi solitamente si sviluppano in modo insidioso. Nel > 50% dei pazienti, i sintomi iniziali sono rappresentati da prurito, astenia, secchezza delle fauci e della congiuntiva che possono precedere gli altri sintomi di mesi o anni. Altre manifestazioni iniziali comprendono dolenzia al quadrante superiore destro (10%); un fegato ingrandito, di consistenza dura, non dolente (25%); splenomegalia (15%); iperpigmentazione (25%); xantelasmi (10%); e ittero (10%). Alla fine si manifestano tutti i segni e le complicanze della cirrosi. Si possono sviluppare associate alla cirrosi biliare primitiva anche la neuropatia periferica e le altre patologie di tipo autoimmunitario.

Diagnosi

  • Esami epatici

  • Anticorpi antimitocondriali

  • Ecografia e spesso colangiopancreatografia in RM

  • Biopsia epatica

Nei pazienti asintomatici, la cirrosi biliare primitiva viene diagnosticata incidentalmente quando i test di funzionalità epatica risultano alterati, come elevati livelli di fosfatasi alcalina e gamma-glutamil transpeptidasi. La cirrosi biliare primitiva è sospettata in donne di mezza età con i sintomi classici (p. es., prurito inspiegabile, affaticamento, disturbi al quadrante superiore destro, ittero) o se gli esami di laboratorio suggeriscono la malattia colestatica del fegato: un aumento della fosfatasi alcalina e della gamma-glutamiltrasferasi, ma una minima alterazione delle aminotransferasi (alanina aminotransferasi [ALT], aspartato aminotransferasi [AST]). La bilirubina sierica in genere è normale nei primi stadi; il suo aumento indica la progressione della malattia e un peggioramento della prognosi.

Se si sospetta una cirrosi biliare primitiva, devono essere effettuati test di funzionalità epatica e dosaggio sierico delle IgM (aumenta nella cirrosi biliare primitiva) e degli anticorpi antimitocondriali. I test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) hanno una sensibilità del 95% e una specificità del 98% per la cirrosi biliare primitiva; risultati falsi positivi possono verificarsi nelle epatiti autoimmuni (tipo 1). Possono essere presenti altri auto-anticorpi (p. es., anticorpi antinucleo, antimuscolo liscio, fattore reumatoide). L'ostruzione delle vie biliari extraepatiche deve essere esclusa. L'ecografia viene spesso eseguita per prima, ma alla fine sono necessarie la colangiopancreatografia in RM e talvolta la colangiopancreatografia retrograda endoscopica. A meno che l'aspettativa di vita sia breve o se c'è una controindicazione, viene generalmente effettuata una biopsia. La biopsia epatica conferma la diagnosi; può rilevare lesioni patognomoniche dei dotti biliari, anche nelle fasi iniziali. Con l'avanzare della cirrosi biliare primitiva, questa diventa morfologicamente indistinguibile dalle altre forme di cirrosi. La biopsia epatica consente anche la stadiazione della cirrosi biliare primitiva, che si caratterizza in 4 stadi istologici:

  • Stadio 1: infiammazione, tessuto connettivo anormale, o entrambi, limitati allo spazio portale

  • Stadio 2: infiammazione, fibrosi, o entrambe, limitate allo spazio portale e periportale

  • Stadio 3: fibrosi a ponte

  • Stadio 4: cirrosi

La colangite autoimmune viene diagnosticata quando gli anticorpi mitocondriali sono assenti in pazienti che, altrimenti, avrebbero una diagnosi di cirrosi biliare primitiva.

Prognosi

La cirrosi biliare primitiva normalmente raggiunge le fasi terminali in 15-20 anni, anche se la rapidità della progressione è variabile. La cirrosi biliare primitiva può non compromettere la qualità della vita per molti anni. I pazienti che si presentano senza sintomi tendono a svilupparli in 2-7 anni, ma possono non farlo per 10-15 anni. Una volta che si sviluppano i sintomi, l'aspettativa media di vita è di 10 anni. I predittori di rapida progressione comprendono i seguenti:

  • Rapido peggioramento dei sintomi

  • Alterazioni istologiche in fase avanzata

  • Paziente anziano

  • Presenza di edema

  • Presenza di disturbi autoimmuni associati

  • Anomalie di bilirubina, albumina, tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato

La prognosi è infausta quando il prurito si riduce, gli xantomi si riducono di volume, compare ittero e diminuisce il colesterolo sierico.

Trattamento

  • Arrestare o invertire il danno epatico

  • Trattamento delle complicanze (colestasi cronica e insufficienza epatica)

  • Talvolta trapianto di fegato

Deve essere sospeso qualsiasi uso di alcol e di farmaci epatotossici. L'acido ursodesossicolico (15 mg/kg per via orale 1 volta/die) riduce il danno epatico, prolunga la sopravvivenza e ritarda la necessità del trapianto di fegato. Circa il 20% dei pazienti non mostra miglioramenti dal punto di vista biochimico dopo 4 mesi; questi possono presentare una malattia in fase avanzata e richiedono un trapianto di fegato in pochi anni. L'acido obeticolico è utilizzato per i pazienti che non rispondono adeguatamente o non tollerano l'acido ursodesossicolico. Se i pazienti presentano una malattia epatica avanzata, l'acido obeticolico deve essere usato con cautela.

Il prurito può essere controllato con la colestiramina alla dose frazionata di 6-8 g per via orale 2 volte/die. Questo farmaco anionico si lega ai sali biliari e quindi può aumentare il malassorbimento dei grassi. Se la colestiramina viene assunta per un lungo periodo, devono essere presi in considerazione gli integratori a base di vitamine liposolubili. La colestiramina può diminuire l'assorbimento di acido ursodesossicolico, quindi questi farmaci non devono essere somministrati simultaneamente. La colestiramina può anche diminuire l'assorbimento di vari farmaci; se i pazienti assumono farmaci che potrebbero essere interessati, devono essere informati di non assumere il medicinale da 3 h prima a 3 h dopo l'assunzione di colestiramina.

Alcuni pazienti con prurito rispondono all'acido ursodesossicolico e alla luce ultravioletta; altri possono giovare della somministrazione della rifampicina o degli antagonisti degli oppiacei, come il naltrexone.

I pazienti affetti da malassorbimento dei grassi a causa di carenza dei sali biliari devono essere trattati con integratori di vitamine A, D, E e K. Per l'osteoporosi, possono essere necessari esercizio fisico, bifosfonati, o raloxifene in aggiunta a calcio e vitamina D. Nelle fasi successive, richiedono un trattamento dell'ipertensione portale o delle complicanze della cirrosi.

Il trapianto di fegato ha ottimi risultati. L'indicazioni generale è la malattia epatica scompensata (il sanguinamento da varici non controllato, l'ascite refrattaria, il prurito intrattabile, e l'encefalopatia epatica). I tassi di sopravvivenza dopo trapianto di fegato sono > 90% a 1 anno, > 80% a 5 anni, e > 65% a 10 anni. Gli anticorpi antimitocondriali tendono a persistere dopo il trapianto. La cirrosi biliare primitiva ricorre nel 15% dei pazienti nei primi anni e in > 30% in 10 anni. La cirrosi biliare primitiva ricorrente dopo trapianto di fegato sembra avere un decorso benigno. La cirrosi si verifica raramente.

Punti chiave

  • La cirrosi biliare primitiva è una malattia epatica colestatica cronica e progressiva che è causata da un attacco autoimmune verso i dotti biliari di piccole dimensioni e che si verifica quasi esclusivamente nelle donne di età compresa tra i 35 e i 70 anni.

  • La cirrosi biliare primitiva progredisce tipicamente a una fase terminale in 15-20 anni.

  • Bisogna sospettare la cirrosi biliare primitiva se i pazienti hanno inspiegabili aumenti di fosfatasi alcalina e di gamma-glutamil transpeptidasi ma aminotransferasi minimamente alterate, soprattutto se hanno sintomi costituzionali o manifestazioni di colestasi (p. es., prurito, osteoporosi, carenza di vitamina D).

  • Misurare le IgM e gli anticorpi anti-mitocondrio, e approfondire con tecniche di imaging (per escludere un'ostruzione biliare extraepatica) e biopsia epatica.

  • Interrompere l'utilizzo di epatotossine (incluso l'alcol), e trattare con acido ursodesossicolico, che può ritardare la necessità di un trapianto.

  • Il trapianto è indicato per la malattia epatica scompensata (sanguinamento da varici non controllato, ascite refrattaria, prurito intrattabile, encefalopatia epatica).

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