I tumori al seno sono in genere tumori epiteliali che coinvolgono i dotti o i lobuli. La maggior parte delle pazienti si presenta con una massa asintomatica scoperta durante l'esame o la mammografia di screening. La diagnosi è fatta dalla biopsia. La terapia comprende la resezione chirurgica, spesso con radioterapia e associata o meno a chemioterapia adiuvante, terapia endocrina o entrambe.
Negli Stati Uniti, il cancro al seno è il tumore più comune nelle donne, ad eccezione dei tumori della pelle (1). Il cancro al seno è la seconda causa di morte per cancro (il più comune è il cancro del polmone) nella popolazione femminile, ma è la principale causa di morte per cancro nelle donne di colore. Le donne di colore hanno una maggiore probabilità di morte per cancro al seno rispetto a qualsiasi altra razza o etnia; le donne asiatiche e delle isole del Pacifico hanno il più basso tasso di mortalità per cancro al seno.
Nel 2023, nelle donne negli Stati Uniti, si stima che ci saranno
297 790 nuovi casi di carcinoma mammario invasivo
55 720 nuovi casi di cancro al seno in situ
43 700 morti per cancro al seno
Nel 2023, negli uomini negli Stati Uniti, si stima che ci saranno 2800 nuovi casi di cancro al seno invasivo e 530 decessi da esso (2). Manifestazioni, diagnosi e trattamento sono gli stessi nell'uomo e nella donna, anche se negli uomini tendono a presentarsi a uno stadio più avanzato.
Riferimenti generali
1. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. Consultato 4 maggio 2023.
2. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer in Men. Consultato 4 maggio 2023.
Fattori di rischio per il cancro al seno
Per le donne negli Stati Uniti, il rischio cumulativo nel corso della vita di sviluppare un cancro al seno è di circa il 13% (1 su 8 [1]). Il rischio maggiore si verifica dopo i 60 anni di età (vedi tabella Rischio di avere una diagnosi di carcinoma mammario invasivo). Il rischio di morte per cancro al seno è di circa il 10% a distanza di 5 anni dalla diagnosi (2).
I fattori che possono influenzare il rischio di cancro al seno sono i seguenti:
Età: l'incidenza è più alta nelle donne di età compresa tra 65 e 74 anni. L'età mediana alla diagnosi è di 63 anni (1).
Razza ed etnia: l'età mediana alla diagnosi è leggermente inferiore nelle donne di colore (60 anni) rispetto alle donne bianche di 63 anni (1). Le donne di colore hanno il più alto tasso di mortalità per cancro al seno rispetto ad altre razze o etnie; questo può essere dovuto in parte a un più alto tasso di cancro al seno triplo negativo (negativo per i recettori degli estrogeni e del progesterone e per l'human epidermal growth factor receptor [HER2] ]), che ha una prognosi peggiore rispetto ad altri tipi. Le donne bianche, asiatiche e delle isole del Pacifico hanno più probabilità di essere diagnosticate con un cancro al seno localizzato rispetto alle donne di razza nera, ispanica, indiana d'America e native dell'Alaska.
Anamnesi familiare: avere un parente di 1° grado (madre, sorella, figlia) affetto da carcinoma della mammella raddoppia il rischio di sviluppare la malattia, ma la familiarità in parenti più lontani aumenta il rischio solo di poco (3). Quando ≥ 2 parenti di 1° grado hanno un cancro della mammella, il rischio può essere maggiore di 3 o 4 volte.
Mutazioni dei geni nel carcinoma mammario: circa dal 5 al 10% delle donne affette da un cancro della mammella ha una mutazione in uno dei due geni noti del cancro della mammella, BRCA1 o BRCA2. Il rischio di sviluppare un cancro al seno entro gli 80 anni è di circa il 72% con una mutazione del BRCA1 e circa il 69% con una mutazione del BRCA2. Le donne con mutazioni BRCA1 hanno anche un rischio di circa il 44% nel corso della vita di sviluppare un cancro ovarico; rischio tra le donne con mutazioni BRCA2 è di circa il 17% (4, 5). Uomini che portano a le mutazioni BRCA2 hanno un rischio nell'arco di 1-2% di sviluppare un cancro al seno. Le mutazioni sono più frequenti tra le persone di origine ebraica Ashkenazita. Le donne con mutazioni di BRCA1 o BRCA2 richiedono una sorveglianza più attenta o misure preventive, come lo screening con mammografia e RM, l'assunzione di tamoxifene, o sottoporsi a mastectomia riduttiva del rischio.
Anamnesi personale di cancro al seno: aver avuto un carcinoma della mammella in situ o invasivo aumenta il rischio. Il rischio di sviluppare un cancro nella mammella controlaterale dopo mastectomia è di circa lo 0,4%/anno di follow up (6).
Carcinoma lobulare in situ: avere un carcinoma lobulare in situ aumenta il rischio di sviluppare un carcinoma invasivo in entrambe le mammelle di circa 7 a 12 volte (7); un carcinoma invasivo si sviluppa annualmente in circa l'1-2% dei pazienti con carcinoma lobulare in situ.
Anamnesi ginecologica: un menarca precoce o una menopausa tardiva aumentano il rischio. Il rischio aumenta con l'aumentare dell'età alla prima gravidanza (3).
Malattia benigna della mammella: l'anamnesi di una lesione che ha richiesto una biopsia è associata a un lieve aumento del rischio. Le donne con masse mammari multiple, ma senza una conferma istologica di un quadro istologico ad alto rischio, non devono essere considerate a rischio aumentato. Le lesioni benigne associate a un leggero aumento del rischio di sviluppare un tumore invasivo della mammella comprendono il fibroadenoma complesso, l'iperplasia moderata o florida (senza atipia), l'adenosi sclerosante e il papilloma. Il rischio è di circa 3 a 5 volte superiore alla media nelle pazienti con iperplasia duttale o iperplasia lobulare atipica (8).
Tessuto mammario denso: il tessuto mammario denso osservato sulla mammografia di screening è associato a un aumento del rischio di cancro al seno di 1,2-2,1 volte (9).
Uso di contraccettivi orali: i risultati degli studi variano per quanto riguarda l'uso di contraccettivi orali e il rischio di cancro al seno. Alcuni studi hanno trovato un piccolo aumento del rischio negli utenti attuali o recenti (10).
Terapia ormonale: nello studio randomizzato Women's Health Initiative, la terapia ormonale menopausale (estrogeni più un progestinico) ha aumentato il rischio modestamente dopo solo 3 anni di utilizzo (11). Dopo 5 anni di utilizzo, l'incremento del rischio è di circa 3 nuovi casi supplementari per 1000 donne per ogni anno di utilizzo (circa un aumento del 24% del rischio relativo). L'uso esclusivo di estrogeni non sembra aumentare il rischio di carcinoma mammario. I modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni (p. es., raloxifene) riducono il rischio di sviluppare un carcinoma della mammella.
Radioterapia: l'esposizione alla radioterapia del torace fino a 45 anni aumenta il rischio, con il più alto aumento per quelli esposti tra i 10 e i 14 anni (12). La radioterapia a mantello per linfoma di Hodgkin quadruplica il rischio di carcinoma della mammella per i successivi 20-30 anni.
Dieta: la dieta può contribuire allo sviluppo, alla crescita o alla prognosi di un cancro della mammella, ma mancano prove definitive sull'effetto di diete particolari (p. es., una dieta ricca in grassi).
Obesità: le donne in postmenopausa e obese sono ad aumentato rischio di cancro al seno; gli studi mostrano un aumento del rischio del 10% per ogni ulteriore 5 unità di indice di massa corporea al di sopra dell'indice di massa corporea normale (13).
Fumo e alcol: il fumo e l'uso di alcol sembrano essere associati a un aumento del rischio di cancro al seno; l'aumento con l'assunzione di alcol è dose-dipendente (14, 15).
Il Breast Cancer Risk Assessment Tool (BCRAT) o modello di Gail può essere utilizzato per calcolare il rischio di una donna di sviluppare il cancro al seno a 5 anni e nel corso della vita.
Riferimenti relativi ai fattori di rischio
1. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. Consultato 4 maggio 2023.
2. American Cancer Society: Survival Rates for Breast Cancer. Consultato 19/03/2023
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358(9291):1389-1399, 2001. doi:10.1016/S0140-6736(01)06524-2
4. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112
5. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948
6. Giannakeas V, Lim DW, Narod SA: The risk of contralateral breast cancer: a SEER-based analysis. Br J Cancer 125(4):601-610, 2021. doi:10.1038/s41416-021-01417-7
7. American Cancer Society (ACOG): Lobular Carcinoma in Situ (LCIS). Consultato 4 maggio 2023.
8. Collins LC, Baer HJ, Tamimi RM, et al: Magnitude and laterality of breast cancer risk according to histologic type of atypical hyperplasia: results from the Nurses' Health Study. Cancer 109(2):180-187, 2007. doi:10.1002/cncr.22408
9. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Committee opinion no. 625: Management of women with dense breasts diagnosed by mammography. Obstet Gynecol 125 (3):750–751, 2015. Reaffirmed 2020. doi: 10.1097/01.AOG.0000461763.77781.79 Consultato 4 maggio 2023.
10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Hormonal contraception and risk of breast cancer: Practice advisory. Pubblicato nel 2018, confermato nel 2022. Consultato 4 maggio 2023.
11. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288 (3):321–333, 2002. doi:10.1001/jama.288.3.321
12. John EM, Kelsey JL: Radiation and other environmental exposures and breast cancer. Epidemiol Rev 15(1):157-162, 1993. doi:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036099
13. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al: Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 375(8):794-798, 2016. doi:10.1056/NEJMsr1606602
14. Gram IT, Park SY, Kolonel LN, et al: Smoking and Risk of Breast Cancer in a Racially/Ethnically Diverse Population of Mainly Women Who Do Not Drink Alcohol: The MEC Study. Am J Epidemiol 182(11):917-925, 2015. doi:10.1093/aje/kwv092
15. Zhang SM, Lee IM, Manson JE, et al: Alcohol consumption and breast cancer risk in the Women's Health Study. Am J Epidemiol 165(6):667-676, 2007. doi:10.1093/aje/kwk054
Patologia del cancro al seno
La maggior parte dei carcinomi della mammella è costituita da tumori epiteliali (carcinomi) che si sviluppano dalle cellule che rivestono dotti o lobuli; meno comuni sono i tumori non epiteliali dello stroma di sostegno (p. es., angiosarcoma, sarcomi stromali primari, tumore filloide).
Gwen Shockey/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Le neoplasie maligne epiteliali sono suddivise in carcinoma in situ e in cancro invasivo.
Il carcinoma in situ è una proliferazione di cellule tumorali all'interno di dotti o lobuli ma senza invasione del tessuto stromale. Esistono 2 tipi:
Carcinoma duttale in situ: il carcinoma duttale in situ si riferisce a lesioni epiteliali neoplastiche confinate ai dotti mammari; le lesioni possono avere varie istologie e potenziali maligni. Viene solitamente rilevato solo dalla mammografia. Può interessare una piccola o vasta area del seno; se è coinvolta una vasta area, possono svilupparsi nel tempo foci invasivi microscopici. Il carcinoma duttale in situ rappresenta circa il 20% dei cancri del seno (1). Due studi randomizzati di carcinoma duttale in situ confrontando l'aggiunta di radiazioni e tamoxifene all'escissione locale hanno mostrato un basso rischio di morte per carcinoma duttale in situ, indipendentemente dall'opzione di trattamento scelta (2).
Carcinoma lobulare in situ: il carcinoma lobulare in situ è spesso multifocale ed è bilaterale in circa il 20-60% dei casi (3). Ve ne sono 2 tipi: classici e pleomorfi (le cellule sono più grandi e più atipiche). Il carcinoma lobulare in situ non è maligno, ma aumenta il rischio di sviluppare il carcinoma invasivo in entrambe le mammelle. Questa lesione non palpabile è di solito sospettata sulla presenza di calcificazioni o di una massa alla mammografia o all'ecografia e viene diagnosticata con biopsia. Il carcinoma lobulare in situ pleomorfico si comporta più come carcinoma duttale in situ; deve essere asportato per i margini negativi.
La malattia di Paget del capezzolo (da non confondere con la malattia metabolica dell'osso detta anche malattia di Paget) è una forma di carcinoma duttale in situ che si estende alla cute sovrastante il capezzolo e l'areola, manifestandosi con una lesione cutanea (p. es., eczematosa o psoriasiforme). Cellule maligne caratteristiche dette cellule di Paget sono presenti nell'epidermide. Le donne con malattia di Paget del capezzolo hanno spesso un sottostante cancro invasivo o in situ.
Il carcinoma invasivo è in genere un adenocarcinoma. Circa il 75% hanno un'istologia duttale infiltrante e il 10% dei casi rimanenti sono lobulari infiltranti (4).
I tumori epiteliali possono esprimere recettori ormonali (i tumori stromali non esprimono recettori ormonali, p. es., i tumori filloidi). Circa l'80% delle pazienti in postmenopausa e il 20% delle pazienti in premenopausa con carcinoma mammario hanno un tumore positivo ai recettori degli estrogeni (ER+) (5); circa il 70% circa di tutti i tumori al seno è progesterone recettore-positivo (6). Un altro recettore cellulare è la proteina dell'human epidermal growth factor receptor 2 (HER2; chiamato anche HER2/neu o ErbB2); la sua presenza è correlata con una prognosi peggiore a qualsiasi stadio del carcinoma. In circa il 15% dei pazienti con carcinoma mammario, i recettori HER2 sono sovraespressi (7). La maggior parte dei tumori al seno è positiva per i recettori ormonali e negativa per HER2 (circa il 70%); il 12% è triplo negativo (recettori ormonali negativi e HER2 negativo) (7,8).
I tipi istologici rari che sono solitamente associati a una prognosi favorevole comprendono i carcinomi midollari, mucinosi, cribriformi e tubulari (4). Il carcinoma mucinoso tende a svilupparsi in donne anziane e a essere a crescita lenta.
"Pazienti con cancro infiammatorio della mammella" da parte del servizio di epidemiologia e gestione chirurgica del cancro al seno del dipartimento ginecologico del Douala General Hospital (Scientific Figure on ResearchGate) sotto licenza Creative Commons 2.0. Disponibile presso: https://www.researchgate.net/figure/Patient-with-inflammatory-breast-cancer_fig2_234162338 [accessed 3 Oct, 2019].
I tipi rari che hanno tipicamente una prognosi sfavorevole comprendono il carcinoma mammario metaplastico e infiammatorio. Il carcinoma mammario infiammatorio è un tumore in rapida crescita, particolarmente aggressivo, e spesso fatale. Le cellule tumorali bloccano i vasi linfatici nella cute del seno; da ciò risulta che il seno appare infiammato e la pelle ispessita, assumendo l'aspetto a buccia d'arancia (peau d'orange). Di solito, il cancro mammario infiammatorio si diffonde ai linfonodi sotto l'ascella. I linfonodi sono percepiti come noduli duri. Tuttavia, spesso nessuna massa è percepita nel seno stesso, perché questo tipo di tumore è diffuso in tutto il seno.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Riferimenti
1. Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, et al: Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72(6):524-541, 2022. doi:10.3322/caac.21754
2. Wapnir IL, Dignam JJ, Fisher B, et al: Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 103(6):478-488, 2011. doi:10.1093/jnci/djr027
3. Wen HY, Brogi E: Lobular Carcinoma In Situ. Surg Pathol Clin 11(1):123-145, 2018. doi:10.1016/j.path.2017.09.009
4. American Cancer Society: Breast Cancer Facts & Figures. Consultato 4 maggio 2023
5. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(1):27-36. doi:10.1023/a:1020299707510
6. Li Y, Yang D, Yin X, et al: Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open 3(1):e1918160, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18160
7. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al: US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 106(5):dju055, 2014. Pubblicato il 28/04/2014 doi:10.1093/jnci/dju055
8. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program : Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Consultato 4 maggio 2023
Fisiopatologia del cancro al seno
Il cancro della mammella invade localmente e si diffonde attraverso i linfonodi regionali, il flusso sanguigno o entrambi. Il cancro mammario metastatizzato può interessare quasi ogni organo del corpo, in genere polmoni, fegato, osso, cervello e cute. La maggior parte delle metastasi cutanee si verifica nel sito del pregresso intervento chirurgico; le metastasi del cuoio capelluto non sono frequenti.
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Alcuni tumori al seno possono recidivare prima di altri; la recidiva può spesso essere prevista sulla base di marker tumorali. Per esempio, il carcinoma mammario metastatico può verificarsi entro 3 anni in pazienti che sono negativi per i marcatori tumorali o verificarsi > 10 anni dopo la diagnosi iniziale e il trattamento in pazienti che hanno un tumore positivo al recettore degli estrogeni.
Recettori ormonali
I recettori degli estrogeni e del progesterone sono recettori ormonali nucleari che promuovono la replicazione del DNA e la divisione cellulare quando gli ormoni appropriati si legano ad essi. Pertanto, i farmaci che bloccano questi recettori sono utili nel trattamento e nella prevenzione dei tumori che hanno i recettori.
Per i tumori in cui i recettori HER2 sono sovraespressi, i farmaci che bloccano questi recettori fanno parte del trattamento standard. I tumori con iperespressione di HER2 rispondono bene a questi farmaci poiché l'HER2 è un importante fattore di progressione delle cellule tumorali.
Geni del cancro al seno
Le mutazioni geniche di BRCA1 e BRCA2 aumentano il rischio di sviluppare il cancro al seno al 70% (1). La mastectomia profilattica bilaterale riduce il rischio di cancro al seno del 90% e deve essere proposta alle donne con mutazione del BRCA. Altre mutazioni genetiche che aumentano il rischio di sviluppare il cancro al seno. comprendono le mutazioni di CHEK2, PALB2, ATM, RAD51C, RAD51D, BARD1 e TP53, che di solito sono inclusi nei panel dei test genetici (2).
Riferimenti relativi alla fisiopatologia
1. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112
2. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948
Sintomatologia del cancro al seno
Molti tumori della mammella vengono scoperti come una massa dalla paziente o durante l'esame obiettivo o mammografico di routine. Raramente, il sintomo di presentazione è l'ingrossamento globale della mammella o un ispessimento indefinito della mammella. Un dolore al seno può essere presente, ma non è quasi mai l'unico sintomo di presentazione del cancro al seno.
Poche pazienti con cancro al seno si presentano con segni di malattia metastatica (p. es., frattura patologica, dolore addominale, ittero, dispnea).
Un reperto tipico all'esame obiettivo è la presenza di asimmetria o di una massa principale, una massa chiaramente distinta dal tessuto mammario circostante. Alterazioni fibrotiche diffuse in un quadrante della mammella, di solito il quadrante superiore esterno, sono più caratteristiche di affezioni benigne; un ispessimento lievemente più duro in una mammella e non nell'altra può essere il segno di un cancro.
Alcuni tipi di cancro al seno si manifestano con notevoli alterazioni cutanee:
La malattia di Paget del capezzolo è associata a un carcinoma in situ o invasivo sottostante e si manifesta con modificazioni della cute quali eritema, croste, desquamazione e secrezione; queste alterazioni sembrano di solito così benigne che la paziente le ignora, ritardando la diagnosi per un anno o più. Circa 50% delle pazienti con malattia di Paget del capezzolo ha una massa palpabile alla prima osservazione.
Il carcinoma mammario infiammatorio si manifesta come eritema e ingrossamento del seno, spesso senza massa, e la pelle può essere scolorita o apparire ispessita, simile alla buccia d'arancia (peau d'orange). Una secrezione del capezzolo è comune.
I tumori al seno più avanzati sono caratterizzati da uno o più dei seguenti segni di esame:
Fissazione della massa sulla parete toracica o sulla pelle sovrastante
Noduli satelliti o ulcere nella pelle
La presenza di linfonodi ascellari agglomerati o fissi è indicativa di diffusione tumorale, così come le linfoadenopatie sopraclavicolari o infraclaveari.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Diagnosi del cancro al seno
Identificazione iniziale con la mammografia e/o altre tecniche di imaging (tomosintesi mammaria, ecografia, RM) o esame clinico del seno
Biopsia, con analisi dei recettori degli estrogeni e del progesterone e per la proteina HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)
I sintomi, l'esame clinico della mammella o i risultati dei test di imaging possono richiedere una valutazione diagnostica per il cancro al seno.
Le pazienti che si presentano con sintomi al seno (p. es., dolore, secrezione dal capezzolo) o una massa mammaria palpabile o altre anomalie all'esame clinico del seno sono in genere valutate inizialmente con l'ecografia del seno. Se i risultati dell'ecografia sono anormali o indeterminati, viene eseguita la mammografia. Se i reperti di imaging suggeriscono un cancro, si esegue una biopsia.
Anche se i test di imaging sono negativi, una biopsia deve essere eseguita se una massa mammaria palpabile o altri reperti fisici suggeriscono un cancro. Se si sospetta un cancro avanzato in base all'esame obiettivo, la biopsia è spesso eseguita prima dell'imaging; tuttavia, una mammografia bilaterale prebiopsia può essere utile per evidenziare altre aree che devono essere biopsiate e serve come esame di confronto per i controlli successivi.
Per i pazienti con una mammografia di screening anormale, viene eseguita una biopsia guidata da immagini. Una RM anormale della mammella è in genere valutata con l'ecografia per determinare se la biopsia deve essere eseguita sotto guida con ecografia o RM.
Consigli ed errori da evitare
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Biopsia
L'agobiopsia attraverso la cute viene preferita alla biopsia chirurgica. La core biopsy (biopsia con ago aspirato) può essere sotto guida ecografica o con la palpazione (a mano libera). Per migliorare l'accuratezza si utilizzano la biopsia stereotassica (agobiopsia guidata dalla mammografia eseguita in 2 proiezioni e analizzata dal computer per produrre immagini 3D) oppure comunemente la biopsia ecoguidata. Dei clip vengono posizionati nella sede della biopsia in modo che possa essere identificata con la mammografia.
Se la core biopsy (biopsia con ago aspirato) non è possibile (p. es., la lesione è troppo posteriore), può essere eseguita una biopsia chirurgica; un filo guida o sementi metalliche di localizzazione vengono inseriti, utilizzando come guida l'ecografia, per aiutare a identificare il sito della biopsia.
La cute prelevata con il campione bioptico deve essere esaminata perché può mettere in evidenza cellule cancerose nei vasi linfatici del derma.
Il campione escisso deve essere radiografato e la RX confrontata con la mammografia prebiotica per accertarsi che tutte le lesioni siano state rimosse. Se la lesione originale conteneva microcalcificazioni, la mammografia viene ripetuta quando il seno non è più dolente, solitamente 6-12 settimane dopo la biopsia, per controllare microcalcificazioni residue. Se si programma una radioterapia, la mammografia dev'essere ripetuta prima dell'inizio della radioterapia.
Valutazione dopo la diagnosi di cancro
Dopo la diagnosi del cancro, viene solitamente effettuata una valutazione multidisciplinare per pianificare ulteriori test e trattamenti. L'equipe multidisciplinare di base comprende tipicamente un oncologo chirurgico al seno, un oncologo medico e un oncologo delle radiazioni.
Un campione bioptico positivo deve essere esaminato per i recettori degli estrogeni e del progesterone e per la proteina HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano).
Test genetici
Il National Comprehensive Cancer Network (NCCN) raccomanda che le pazienti con una storia attuale o personale di cancro al seno debbano essere testate per le mutazioni genetiche ereditarie che predispongono al cancro al seno, se soddisfano uno dei seguenti criteri (1):
Cancro del seno diagnosticato all'età ≤ 50 anni
Indicazioni terapeutiche per aiutare alle decisioni sugli inibitori di PARP (per il cancro metastatico) o l'olaparib (per i tumori ad alto rischio, HER2-negativi)
Cancro al seno triplo-negativo (il tumore non ha recettori per gli estrogeni ne per il progesterone o sovraespressione della proteina HER2)
Tumori primari multipli della mammella (sincroni o metacroni)
Cancro al seno lobulare più un'anamnesi personale o familiare di cancro gastrico diffuso
Cancro della mammella maschile
Origine ebraica ashkenazita
Anamnesi familiare (ossia, parenti di primo, secondo e terzo grado dello stesso lato della famiglia) con cancro al seno a ≤ 50 anni, cancro al seno maschile, cancro ovarico, cancro del pancreas, o cancro della prostata metastatico o ad alto rischio
Anamnesi familiare con ≥ 3 parenti con cancro al seno o alla prostata
Alcuni esperti hanno consigliato di offrire test genetici a tutte le pazienti con cancro della mammella (2).
Per questi test, l'approccio migliore consiste nell'indirizzare le pazienti a un consulente genetico, che può documentare una storia familiare dettagliata, consigliare la paziente circa i rischi e i benefici dei test genetici, scegliere i test più appropriati e aiutare a interpretare i risultati.
Valutazione per la malattia metastatica
Un esame emocromocitometrico completo e test di funzionalità epatica possono essere effettuati per verificare la presenza di malattia metastatica.
Un oncologo deve determinare se devono essere eseguiti la misurazione dell'antigene sierico carcinoembrionario, dell'antigene del cancro (CA) 15-3, o del CA 27-29 e se deve essere eseguita la scintigrafia ossea.
Per la scintigrafia ossea, le indicazioni frequenti sono le seguenti:
Dolore osseo
Livelli elevati di fosfatasi alcalina sierica
Cancro di stadio III o IV
Una TC addominale va eseguita se le pazienti presentano uno qualsiasi dei reperti seguenti:
Risultati anomali dell'esame epatico
Esame addominale o pelvico anormale
Cancro di stadio III o IV
Una TC al torace va eseguita se le pazienti presentano uno qualsiasi dei reperti seguenti:
Sintomi polmonari come la mancanza di respiro
Cancro di stadio III o IV
La RM viene spesso utilizzata dai chirurghi per il piano preoperatorio; essa può determinare con precisione dimensioni del tumore, coinvolgimento della parete toracica, e numero di tumori.
Classificazione e stadiazione
Il grading si basa sull'esame istologico del tessuto prelevato durante la biopsia. Il grado del tumore descrive come le cellule tumorali e i tessuti anomali appaiono al microscopio.
La stadiazione segue la classificazione (vedi tabella Stadiazione anatomica del cancro al seno) TNM (tumore, linfonodi, metastasi). La stadiazione è perfezionata durante l'intervento chirurgico, quando possono essere valutati i linfonodi regional perché l'esame clinico e l'imaging sono strumenti poco sensibili per valutare l'interessamento linfonodale. Tuttavia, se i pazienti hanno linfonodi ascellari anormali palpabili, possono essere effettuati in fase preoperatoria un agoaspirato ecoguidato o una core biopsy (biopsia con ago aspirato):
Se i risultati della biopsia sono positivi, la dissezione dei linfonodi ascellari è in genere eseguita durante la procedura chirurgica definitiva. Tuttavia, l'uso di chemioterapia neoadiuvante può rendere possibile la biopsia del linfonodo sentinella se la chemioterapia modifica lo stato del linfonodo da N1 a N0. (I risultati dell'analisi intraoperatoria della sezione congelata determinano se sarà necessaria la dissezione dei linfonodi ascellari.)
Se i risultati sono negativi, in alternativa può essere fatta una biopsia del linfonodo sentinella, procedura meno invasiva.
La classificazione della stadiazione questi modelli:
Il modello di stadiazione anatomica, che si basa sull'anatomia del tumore e che si utilizza nelle regioni del mondo in cui i biomarker non si possono ottenere di routine (vedi tabella Stadiazione anatomica del cancro al seno)
Il modello di stadiazione prognostica, basato sull'anatomia del tumore e sullo stato dei biomarker e utilizzato prevalentemente negli Stati Uniti
Preservazione della fertilità
Le pazienti con cancro della mammella non devono rimanere incinte mentre sono in trattamento per il cancro della mammella. Tuttavia, tutte le pazienti che desiderano preservare la fertilità devono essere indirizzate presso un endocrinologo riproduttivo, per discutere la preservazione della fertilità prima di iniziare la terapia sistemica.
Le opzioni per la preservazione della fertilità includono
Tecniche di riproduzione assistita con stimolazione ovarica e crioconservazione di ovociti od embrioni
Crioconservazione di tessuto ovarico o testicolare
Il tipo di cancro della mammella, il trattamento anticipato e le preferenze della paziente influenzano il tipo di preservazione della fertilità che si può utilizzare. La soppressione ovarica (p. es., con leuprolide) è stata utilizzata per ridurre al minimo la distruzione degli ovociti da parte della chemioterapia.
Riferimenti relativi alla diagnosi
1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Guidelines, Breast Cancer Version 4.2023.
2. Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al. Consensus Guidelines on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 26(10):3025-3031, 2019. doi:10.1245/s10434-019-07549-8
Trattamento del cancro al seno
Chirurgia
Radioterapia
Chemioterapia sistemica
Terapia endocrina adiuvante
Per informazioni più dettagliate sul trattamento, vedi National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.
Per la maggior parte dei tipi di cancro al seno, il trattamento prevede la chirurgia e la radioterapia; la terapia sistemica viene somministrata per il coinvolgimento dei linfonodi o per la malattia metastatica. La scelta del trattamento dipende dal tipo di tumore e dalle caratteristiche della paziente (vedi tabella Trattamento del cancro al seno per tipo). Le raccomandazioni per l'intervento chirurgico sono in continua evoluzione e comprendono l'invio precoce a un chirurgo plastico o di ricostruzione per la chirurgia oncoplastica (che combina la rimozione del cancro con la ricostruzione della mammella).
Chirurgia
L'intervento chirurgico coinvolge la mastectomia oppure la chirurgia conservativa della mammella.
La mastectomia è la rimozione di tutto il seno e comprende i seguenti tipi:
Mastectomia con risparmio della cute: risparmia i muscoli pettorali e risparmia abbastanza pelle per coprire la ferita, rendendo la ricostruzione del seno molto più facile, e risparmia linfonodi ascellari
Mastectomia con risparmio del capezzolo: come la mastectomia con risparmio di cute più risparmio del capezzolo e dell'areola
Mastectomia semplice: risparmia i muscoli pettorali e i linfonodi ascellari
Mastectomia radicale modificata: risparmia i muscoli pettorali e rimuove alcuni linfonodi ascellari
Mastectomia radicale: rimuove i linfonodi ascellari e i muscoli pettorali
La mastectomia radicale viene raramente eseguita a meno che il cancro abbia invaso il muscolo pettorale.
La chirurgia conservativa del seno comporta la determinazione della dimensione del tumore e dei margini richiesti (in base alla dimensione del tumore rispetto al volume del seno), quindi rimuovere chirurgicamente il tumore con i suoi margini. Vari termini (p. es., tumorectomia, ampia escissione, quadrantectomia) vengono usati per descrivere la quantità di tessuto mammario che viene rimosso.
Per le(i) pazienti con un cancro invasivo, le percentuali di sopravvivenza e di recidiva con la mastectomia non differiscono significativamente da quelle della chirurgia conservativa del seno associata alla radioterapia purché sia possibile rimuovere l'intero tumore (1).
Pertanto, la preferenza della paziente fa parte della decisione condivisa. Il vantaggio principale della chirurgia conservativa associata a radioterapia è che si tratta di una chirurgia meno estesa e di un'opportunità di conservare le mammelle. La necessità della totale asportazione del tumore con un margine libero da tumore supera le considerazioni estetiche. La consulenza di un chirurgo plastico sulla chirurgia oncoplastica può aiutare se i pazienti hanno un seno ptotico (cadente), ottenendo allo stesso tempo buoni margini di resezione.
Alcuni oncologi trattano con la chemioterapia neoadiuvante per ridurre le dimensioni del tumore prima di rimuoverlo e applicare la radioterapia; quindi alcune pazienti che altrimenti avrebbero richiesto una mastectomia possono sottoporsi a una chirurgia conservativa del seno.
Valutazione del linfonodo
Durante la mastectomia e la chirurgia conservativa del seno, i linfonodi ascellari in genere vengono valutati. I metodi comprendono
Dissezione dei linfonodi ascellari
Biopsia del linfonodo sentinella
La dissezione dei linfonodi ascellari è una procedura abbastanza ampia che prevede la rimozione di quanti più linfonodi ascellari possibili; gli effetti avversi, in particolare linfedema, sono comuni. Il rischio di linfedema è aumentato per le pazienti con un elevato indice di massa corporea preoperatorio (indice di massa corporea ≥ 30) e per coloro che hanno un significativo aumento di peso durante e dopo il trattamento del cancro al seno (2).
La maggior parte dei chirurghi attualmente esegue prima la biopsia del linfonodo sentinella a meno che la biopsia dei linfonodi clinicamente sospetti non riveli un cancro; il rischio di linfedema è inferiore con la biopsia del linfonodo sentinella. Interventi di dissezione dei linfonodi ascellari di routine non sono giustificati, perché il valore principale della rimozione dei linfonodi è diagnostico e non terapeutico, e la biopsia del linfonodo sentinella ha ≥ 95% di sensibilità per l'interessamento dei linfonodi ascellari.
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Per la biopsia del linfonodo sentinella si iniettano intorno al seno il blu e/o i colloidi radioattivi, e una sonda gamma (quando è utilizzato il colorante, un'ispezione diretta) per localizzare i linfonodi in cui il tracciante viene drenato per prima. Poiché questi linfonodi sono i primi a ricevere i traccianti, sono considerati quelli più probabili nel ricevere tutte le cellule metastatiche e quindi sono chiamati linfonodi sentinella.
Se uno qualsiasi dei linfonodi sentinella contiene cellule tumorali, può essere necessaria una dissezione dei linfonodi ascellari, sulla base di numerosi fattori quali
Stadio del tumore
Stato dei recettori ormonali
Numero di linfonodi coinvolti
Estensione extranodale
Caratteristiche del paziente (3)
Alcuni chirurghi fanno l'analisi sulle sezioni congelate durante la mastectomia con biopsia del linfonodo sentinella per ottenere un accordo preliminare per la dissezione dei linfonodi ascellari se i linfonodi sono positivi; altri aspettano i risultati della patologia tradizionale e fanno la dissezione dei linfonodi ascellari come una 2a procedura se necessario. L'analisi della sezione congelata non viene eseguita di routine con la tumorectomia.
La compromissione del drenaggio linfatico del braccio omolaterale avviene spesso dopo la rimozione del nodo ascellare (dissezione dei linfonodi ascellari o biopsia del linfonodo sentinella) o dopo radioterapia, che provoca, a volte un considerevole gonfiore dovuto al linfedema. L'entità dell'effetto è approssimativamente proporzionale al numero di linfonodi rimossi; pertanto, la biopsia del linfonodo sentinella causa meno linfedema della dissezione dei linfonodi ascellari. Il rischio di linfedema dopo la dissezione dei linfonodi ascellari è di circa il 25%. Tuttavia, anche con la biopsia del linfonodo sentinella, vi è un rischio di linfedema per tutta la durata della vita del 6% (4). Per ridurre il rischio di linfedema, i medici generalmente evitano di somministrare infusioni EV sul lato interessato. È importante indossare indumenti di compressione e prevenire l'infezione negli arti colpiti (p. es., indossando guanti durante il lavoro in cantiere). Qualche volta si raccomanda anche di evitare la misurazione omolaterale della pressione arteriosa e l'iniezione in vena, anche se l'evidenza è minima (5).
Se si sviluppasse il linfedema deve essere trattato da un terapista specializzato. Speciali tecniche di massaggio usate 1 volta/die o 2 volte/die potrebbero aiutare a drenare il liquido proveniente dalle aree congeste verso letti linfatici funzionanti; una fasciatura elastica viene applicata immediatamente dopo il drenaggio manuale, e le pazienti devono esercitarsi giornalmente come prescritto. Dopo la riduzione del linfedema, generalmente in 1-4 settimane, le pazienti continuano indefinitamente gli esercizi giornalieri e il bendaggio notturno dell'arto colpito.
Procedure ricostruttive
Le procedure ricostruttive comprendono:
Ricostruzione protesica: posizionamento di un impianto di silicone o salino, talvolta dopo l'utilizzo di un espansore tissutale
Ricostruzione autologa: creazione di un lembo muscolare (utilizzando il gran dorsale, il grande gluteo o il retto addominale inferiore) o di un lembo non muscolare
La ricostruzione del seno può essere fatta durante la mastectomia iniziale o la chirurgia conservativa della mammella o in seguito come procedura separata. La tempistica della chirurgia dipende dalle preferenze della paziente, nonché dalla necessità di terapie adiuvanti come la radioterapia. Tuttavia, eseguire la radioterapia limita in primo luogo i tipi di chirurgia ricostruttiva attuabili. Pertanto, si consiglia di consultare tempestivamente un chirurgo plastico durante la pianificazione del trattamento.
I vantaggi di ricostruzione del seno comprendono il miglioramento della salute mentale nelle pazienti che hanno una mastectomia. Gli svantaggi comprendono complicanze chirurgiche e possibili effetti negativi a lungo termine delle protesi.
Mastectomia profilattica controlaterale
La mastectomia profilattica controlaterale è un'opzione per alcune donne con cancro della mammella (p. es., quelle con una mutazione genetica che conferisce un alto rischio di cancro della mammella).
Nelle donne con carcinoma lobulare in situ in una mammella, il cancro invasivo ha la stessa probabilità di svilupparsi in entrambe le mammelle. Così, l'unico modo per eliminare il rischio di cancro della mammella per queste donne è la mastectomia bilaterale. Alcune donne, in particolare quelle ad alto rischio di sviluppare un carcinoma invasivo della mammella, scelgono questa opzione.
I vantaggi della mastectomia profilattica controlaterale comprendono
Diminuzione del rischio di carcinoma mammario controlaterale (soprattutto nelle donne con un'anamnesi familiare di carcinoma mammario o ovarico)
Miglioramento della sopravvivenza nelle pazienti con cancro della mammella con una mutazione genetica ereditaria (p. es., mutazione BRCA1 o BRCA2) e possibilmente nelle donne con diagnosi a un'età < 50 anni
Diminuzione dell'ansia in alcuni pazienti
Diminuzione della necessità di farraginosi esami di follow up
Gli svantaggi della mastectomia profilattica controlaterale comprendono
Un aumento di circa il doppio nel tasso di complicanze chirurgiche
La mastectomia profilattica controlaterale non è obbligatoria, neanche per le pazienti con il più alto rischio di sviluppare un cancro nella mammella controlaterale. Una stretta sorveglianza è un'alternativa ragionevole.
Radioterapia
La radioterapia dopo la chirurgia conservativa della mammella riduce significativamente l'incidenza delle recidive locali nella mammella e nei linfonodi regionali e può migliorare la sopravvivenza globale. Tuttavia, se i pazienti sono > 70 anni e hanno un carcinoma mammario ER+ precoce, l'aggiunta della radioterapia alla tumorectomia più il tamoxifene potrebbe non essere necessaria; l'aggiunta della radioterapia non riduce in modo significativo il tasso di mastectomia per la recidiva locale o l'insorgenza di metastasi a distanza né aumenta il tasso di sopravvivenza (6).
La radioterapia è indicata dopo la mastectomia in qualsiasi delle seguenti situazioni:
Il tumore primario è ≥ 5 cm.
I linfonodi ascellari sono coinvolti.
I margini dei tessuti resezionati sono positivi per il cancro.
In tali casi, la radioterapia dopo la mastectomia riduce significativamente l'incidenza delle recidive locali sulla parete toracica e nei linfonodi regionali e migliora la sopravvivenza globale.
Gli effetti avversi della radioterapia (p. es., affaticabilità, alterazioni cutanee) sono generalmente transitori e lievi. Effetti avversi tardivi (p. es., linfedema, plessopatia brachiale, polmonite da radiazioni, danni alle costole, tumori secondari, tossicità cardiaca) sono meno frequenti.
Per migliorare la radioterapia, i ricercatori stanno studiando diverse nuove procedure. Molte di queste procedure mirano a indirizzare le radiazioni verso il cancro in modo più preciso e a risparmiare il resto del seno dagli effetti delle radiazioni.
Terapia sistemica adiuvante
(See also National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.)
La terapia endocrina, la chemioterapia o la terapia diretta all'HER2 ritardano o prevengono le recidive in quasi tutte le pazienti e prolungano la sopravvivenza in alcune di esse. Il carcinoma ormonale positivo può essere valutato con Oncotype Dx, che permette di indicare la chemioterapia e la terapia endocrina alle popolazioni che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio. I carcinomi con recettori ormonali negativi e i carcinomi HER2 positivi sono trattati con chemioterapia e terapia mirata.
Le decisioni circa il tipo di terapia adiuvante sono prese in base alle caratteristiche del tumore, tra cui lo stato dei recettori degli estrogeni (ER) e dei recettori del progesterone (PR), la presenza della proteina human epidermal growth factor 2 (HER2), il grado e lo stadio (compreso il coinvolgimento dei linfonodi), e la stratificazione genomica del rischio. Alcune pazienti sono trattate con una combinazione di terapia endocrina e di chemioterapia.
La chemioterapia è di solito iniziata subito dopo l'intervento chirurgico. Se la chemioterapia sistemica non è richiesta, la terapia endocrina di solito inizia poco dopo l'intervento chirurgico e continua per 5-10 anni.
Nella malattia di stadio superiore, la chemioterapia neoadiuvante può essere iniziata prima dell'intervento chirurgico.
Terapia endocrina
Nelle pazienti con tumori ER+, in particolare con tumori a basso rischio, la terapia endocrina è in genere somministrato. Vengono sempre più utilizzati i test genomici predittivi del tumore primario alla mammella per stratificare il rischio delle pazienti e per determinare se siano indicate la chemioterapia combinata o la sola terapia endocrina. Test prognostici frequenti comprendono
Valutazione del punteggio recidiva del gene 21 (basato su Oncotype Dx)
Profilo dei 70 geni di Amsterdam (MammaPrint)
Punteggio recidiva del gene 50 (saggio PAM50)
Negli Stati Uniti la maggior parte delle donne con carcinoma mammario ha un carcinoma mammario ER+/PR+/HE2R- con linfonodi ascellari negativi. In queste donne, un punteggio basso o intermedio sul test di recidiva del gene 21 predice tassi di sopravvivenza simili con la chemioterapia associata alla terapia ormonale e con la sola terapia endocrina. Pertanto, in questo sottogruppo di donne con carcinoma mammario, la chemioterapia può non essere necessaria.
Con la terapia endocrina (p. es., tamoxifene, inibitori dell'aromatasi), il beneficio dipende dall'espressione dei recettori degli estrogeni e del progesterone; il beneficio è maggiore in caso di alto livello di espressione dei recettori ormonali (7). I farmaci usati per la terapia endocrina comprendono il tamoxifene e gli inibitori dell'aromatasi.
Il tamoxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni che si lega in modo competitivo con i recettori degli estrogeni. Il tamoxifene adiuvante riduce la mortalità per cancro al seno nelle donne con tumori che hanno recettori per gli estrogeni. La terapia con tamoxifene per 5 anni riduce le probabilità annuali di morte di circa il 25% nelle donne in pre-menopausa e in post-menopausa indipendentemente dal coinvolgimento dei linfonodi ascellari (8). Il trattamento per 10 anni sembra essere ancora più efficace; esso prolunga la sopravvivenza e riduce il rischio di recidiva rispetto al protocollo di 5 anni di trattamento (recidiva a 15 anni ridotta al 21% rispetto al 25%) (9). Il tamoxifene può indurre o aggravare i sintomi della menopausa ma riduce l'incidenza di un cancro alla mammella controlaterale e abbassa la colesterolemia. Il tamoxifene aumenta la densità ossea nelle donne in menopausa e può ridurre il rischio di fratture e di cardiopatia ischemica. Tuttavia, aumenta significativamente il rischio di sviluppare una neoplasia dell'endometrio; l'incidenza riportata è pari all'1% nelle donne in post-menopausa dopo 5 anni di utilizzo. Così, quando queste pazienti presentano perdite ematiche (spotting) o franca emorragia devono essere studiate per un carcinoma dell'endometrio. Ciononostante, la migliorata sopravvivenza per le donne con carcinoma mammario supera largamente il rischio aumentato di mortalità dovuto al cancro dell'endometrio. Anche il rischio di tromboembolismo è aumentato.
Gli inibitori dell'aromatasi (anastrozolo, exemestano, letrozolo) bloccano la produzione periferica di estrogeni nelle donne in menopausa. Più efficaci del tamoxifene, questi farmaci stanno diventando il trattamento preferito per i tumori in stadio precoce con recettori ormonali positivi in pazienti in post-menopausa. È possibile usare il letrozolo nelle donne in menopausa che hanno completato il trattamento con tamoxifene. La durata ottimale della terapia con inibitori dell'aromatasi è incerta. Un recente studio ha dimostrato che l'estensione del trattamento a 10 anni ha determinato un tasso più basso di recidiva del cancro al seno e un più elevato tasso di sopravvivenza libera da malattia. Non è stato rilevato alcun cambiamento nella sopravvivenza globale e un più alto tasso di fratture e osteoporosi in pazienti trattati per un tempo prolungato.
Le pazienti con carcinoma duttale in situ sono spesso trattate con tamoxifene orale somministrato quotidianamente.
La terapia preferita per le donne in premenopausa con carcinoma mammario ER+ è tipicamente il tamoxifene o la soppressione ovarica (di solito con leuprolide, un agonista del GnRH) in combinazione con un inibitore dell'aromatasi. Per le donne in menopausa, è preferito un inibitore dell'aromatasi. Gli inibitori dei CDK 4/6, come il palbociclib, il ribociclib e l'abemaciclib, sono utilizzati anche per le pazienti con carcinoma recettori ormonali positivi, HER-2 negativi. L'olaparib è usato nelle(nei) pazienti con mutazioni germinali di BRCA1 e 2 con carcinoma mammario HER2-negativo.
Chemioterapia adiuvante
Le indicazioni abituali per la chemioterapia sono una o più delle seguenti:
Recettori degli estrogeni (ER) e del progesterone (PR) negativi
Human epidermal growth factor 2 (HER2) oncogene positivo (HER2) oncogene-positivo (chemioterapia e terapia diretta con HER2 sono somministrate)
ER/PR+ e linfonodi positivi in una paziente in premenopausa
ER/PR e HER2- con elevato punteggio Oncotype Dx
Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la chemioterapia non è necessaria per molti piccoli tumori (< 0,5-1 cm) senza coinvolgimento linfonodale (in particolare nelle pazienti in postmenopausa) perché la prognosi è già eccellente (10).
Le pazienti in post-menopausa con tumori ER- traggono il massimo beneficio dalla chemioterapia adiuvante (vedi tabella Terapia adiuvante sistemica preferibile nel carcinoma mammario).
I regimi combinati di chemioterapia sono più efficaci di un singolo farmaco. Sono preferiti regimi ad alta densità di dose somministrati per 4-6 mesi; nei regimi ad alta densità di dose, il tempo tra le dosi è più breve di quello dei regimi a dosi standard. Ci sono molti regimi; quello comunemente usato è ATC (doxorubicina e ciclofosfamide seguite da paclitaxel). Gli effetti avversi acuti dipendono dal regime utilizzato ma, in genere, comprendono nausea, vomito, mucosite, astenia, alopecia, mielosoppressione, cardiotossicità e trombocitopenia. I fattori di crescita che stimolano il midollo osseo (p. es., filgrastim, pegfilgrastim) sono comunemente usati per ridurre il rischio di febbre e di infezione a causa della chemioterapia. Gli effetti avversi a lungo termine sono rari con la maggior parte dei protocolli; il decesso per infezione o sanguinamento è raro (< 0,2%).
Terapia mirata a HER-2
Se il tumore sovraesprime HER2 (HER2 +), possono essere utilizzati anticorpi monoclonali anti-HER2 (trastuzumab, pertuzumab). L'aggiunta dell'anticorpo monoclonale umanizzato trastuzumab alla chemioterapia porta benefici sostanziali. Il trastuzumab è solitamente continuato per un anno, sebbene la durata ottimale della terapia sia sconosciuta. Se i linfonodi sono coinvolti, l'aggiunta di pertuzumab a trastuzumab migliora la sopravvivenza libera da malattia. Un potenziale grave effetto avverso di entrambi questi farmaci anti-HER2 è una ridotta frazione di eiezione cardiaca.
Malattia metastatica
Ogni segno di metastasi deve stimolare un'immediata valutazione. Il trattamento delle metastasi aumenta la sopravvivenza mediana di 6 mesi o più. Questi trattamenti (p. es., chemioterapia), sebbene relativamente tossici, possono alleviare i sintomi e migliorare la qualità della vita. Quindi, la decisione di sottoporsi al trattamento è strettamente personale.
La scelta del trattamento dipende da quanto segue:
Stato dei recettori ormonali del tumore
Lunghezza dell'intervallo libero da malattia (dalla remissione al sintomo di metastasi)
Numero di siti metastatici e degli organi interessati
Stato menopausale della paziente
Per il trattamento della malattia metastatica sintomatica sono solitamente utilizzate la terapia endocrina o la chemioterapia sistemica. Inizialmente, ai pazienti con localizzazioni metastatiche multiple al di fuori del sistema nervoso centrale deve essere somministrata la terapia sistemica. Se le metastasi sono asintomatiche non esistono prove che il trattamento possa sostanzialmente aumentare la sopravvivenza, e non, al contrario, compromettere la qualità della vita.
Viene preferita la terapia endocrina alla chemioterapia per le pazienti con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche:
Tumori ER+
Un intervallo libero da malattia di > 2 anni
Malattia che non è immediatamente pericolosa per la vita
Nelle donne in premenopausa, il tamoxifene è spesso utilizzato per primo. Un'alternativa ragionevole è l'ablazione ovarica chirurgica, seguita da radioterapia e l'uso di agonisti del fattore rilasciante l'ormone luteinizzante (p. es., buserelina, goserelina, leuprolide). Alcuni esperti associano l'ablazione delle ovaie con il tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi. Nelle donne in post-menopausa, gli inibitori dell'aromatasi sono sempre più utilizzati come terapia endocrina principale. Se il cancro risponde inizialmente alla terapia endocrina ma progredisce mesi o anni più tardi, è possibile utilizzare forme aggiuntive di terapia endocrina (p. es., progestinici, antiestrogeno fulvestrant) in sequenza fino a quando non si osserva più alcuna risposta.
Gli agenti chemioterapici più efficaci sono la capecitabina, la doxorubicina (inclusa la formulazione liposomiale), la gemcitabina, i taxani paclitaxel e docetaxel e la vinorelbina. Il tasso di risposta a un'associazione di farmaci è superiore a quello a un singolo farmaco, ma la sopravvivenza non è migliorata mentre le reazioni tossiche aumentano. Così, alcuni oncologi utilizzano singoli agenti in maniera sequenziale.
Gli anticorpi monoclonali anti-HER2 (p. es., trastuzumab, pertuzumab) si utilizzano per trattare i tumori che sovraesprimono l'HER2. Questi farmaci sono efficaci nel trattamento e nel controllo delle metastasi viscerali. Il trastuzumab viene usato da solo o insieme alla terapia endocrina, alla chemioterapia o al pertuzumab. Il trastuzumab più chemioterapia più pertuzumab rallenta la crescita del carcinoma mammario metastatico HER2+ e aumenta la sopravvivenza più del trastuzumab più la chemioterapia (11).
Gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI)(p. es., lapatinib, neratinib) sono sempre più utilizzati nelle donne con tumori HER2+.
La radioterapia può essere utilizzata da sola per trattare lesioni ossee isolate e sintomatiche o le recidive cutanee locali non suscettibili di resezione chirurgica. La radioterapia è il trattamento più efficace per le metastasi cerebrali e ottiene, a volte, un controllo a lungo termine della malattia.
La mastectomia palliativa a volte è un'opzione per le pazienti con carcinoma mammario metastatico stabile.
I bifosfonati EV (p. es., pamidronato, zoledronato) diminuiscono il dolore osseo e la perdita ossea e prevengono o ritardano le complicanze scheletriche dovute a metastasi ossee. Circa il 10% delle pazienti con metastasi ossee infine sviluppa ipercalcemia, che può essere trattata con bifosfonati EV.
Riferimenti relativi al trattamento
1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347(16):1233-1241, 2002. doi:10.1056/NEJMoa022152
2. Jammallo LS, Miller CL, Singer M, et al: Impact of body mass index and weight fluctuation on lymphedema risk in patients treated for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 142 (1):59–67, 2013. doi: 10.1007/s10549-013-2715-7
3. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA 305 (6):569-575, 2011. doi: 10.1001/jama.2011.90
4. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11(10):927-933, 2010. doi:10.1016/S1470-2045(10)70207-2
5. National Lymphedema Network Medical Advisory Committee: Position Statement Paper: Lymphedema Risk Reduction Practices. May 2010. Consultato il 8/05/2023.
6. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351 (10):971-977, 2004. doi:10.1056/NEJMoa040587
7. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, et al: Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 19(4):931-942, 2001. doi:10.1200/JCO.2001.19.4.931
8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365(9472):1687-1717, 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)66544-0
9. Davies C, Pan H, Godwin J, et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):804] [published correction appears in Lancet. 2017 May 13;389(10082):1884]. Lancet 381(9869):805-816, 2013. doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1
10. Rosen PP, Saigo PE, Braun DW Jr, et al: Predictors of recurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma. Ann Surg 193(1):15-25, 1981. doi:10.1097/00000658-198101000-00003
11. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413513
Prognosi del cancro al seno
La prognosi a lungo termine dipende dallo stadio del tumore. Lo stato dei linfonodi (includendo il numero e la localizzazione dei linfonodi) è correlato alla sopravvivenza libera da malattia e con la sopravvivenza globale meglio di qualunque altro fattore prognostico.
Il tasso di sopravvivenza a 5 anni (dal National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program) dipende dallo stadio del cancro:
Localizzato (confinato al sito principale): 99,0%
Regionale (confinato ai linfonodi regionali): 85,8%
Distante (metastatizzato): 29,0%
Sconosciuto: 57,8%
Una prognosi peggiore è associata ai seguenti altri fattori:
Giovane età: la prognosi appare peggiore per le pazienti con diagnosi di cancro alla mammella durante i loro 20 e i 30 anni che per le pazienti che hanno una diagnosi durante la mezza età.
Razza: i tassi di mortalità per cancro al seno dal 2015 al 2019 sono stati più alti negli Stati Uniti nelle donne nere non ispaniche (28 per 100 000) rispetto alle donne bianche non ispaniche (19,9 per 100 000 [1]). Le donne di colore ricevono la diagnosi ad un'età inferiore rispetto alle donne bianche (mediana 60 contro 63 anni) e hanno maggiori probabilità di avere un tumore triplo negativo (2).
Tumore primario più grande: i tumori più grandi in genere hanno linfonodi positivi, ma essi determinano una prognosi peggiore indipendentemente dalle condizioni dei linfonodi.
Tumore di alto grado: le pazienti con tumori scarsamente differenziati hanno una prognosi peggiore.
Assenza di recettori per estrogeni e progesterone: le pazienti con tumori ER+ hanno una prognosi in un certo qual modo migliore e una maggiore probabilità di trarre beneficio dalla terapia endocrina. Anche le pazienti con recettori del progesterone sul tumore possono avere una prognosi migliore. Le pazienti con entrambi i recettori per gli estrogeni e per il progesterone sul tumore possono avere una prognosi migliore di quelle che hanno solo uno di questi recettori, ma questo vantaggio non è chiaro.
Presenza di proteina HER2: quando il gene HER2 (HER2/neu [erb-b2]) è amplificato, HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è overespresso, incrementando la crescita cellulare e la riproduzione e spesso esitando in cellule tumorali più aggressive. L'iperespressione di HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) è un fattore di rischio indipendente per una prognosi infausta; essa può essere associata anche a elevato grado istologico, a tumori ER−, maggiore proliferazione, maggiore dimensione del tumore, tutti fattori che determinano una prognosi infausta.
Presenza di mutazioni del gene : in ogni stadio, le pazienti con la mutazione del gene BRCA1 sembrano presentare una prognosi peggiore di quelle con tumori sporadici, forse perché hanno una maggiore percentuale di carcinomi di alto grado con recettori ormonali negativi. A parità di caratteristiche del tumore, le pazienti con mutazione del gene BRCA2 hanno probabilmente la stessa prognosi di quelle senza mutazione. Con entrambe le mutazioni genetiche, il rischio di un 2o cancro nel restante tessuto mammario è elevato (probabilmente fino al 40%).
Problematiche di fine vita
Per i pazienti con carcinoma mammario metastatico, la qualità della vita può deteriorarsi, e le possibilità che un ulteriore trattamento prolungherà la vita possono essere minime. La palliazione può successivamente diventare più importante che il prolungamento della vita.
Il dolore causato dal cancro può essere adeguatamente controllato con farmaci appropriati, tra cui analgesici oppiacei. Altri sintomi (p. es., costipazione, difficoltà di respirazione, nausea) devono essere trattati.
Deve essere offerta assistenza psicologica e spirituale.
Le pazienti con carcinoma mammario metastatico devono essere incoraggiati a preparare delle direttive avanzate, indicando il tipo di cura che esse desiderano nel caso in cui non siano più in grado di prendere tali decisioni.
Riferimenti relativi alla prognosi
1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures or African American/Black People 2022-2024. Consultato 4 maggio 2023.
2. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. Consultato 4 maggio 2023.
Punti chiave
Il cancro del seno è la seconda causa di decesso per carcinoma nelle donne; il rischio cumulativo di sviluppare un cancro al seno entro l'età di 95 anni è del 12%.
I fattori che aumentano notevolmente il rischio sono un cancro al seno nei parenti stretti (in particolare se è presente una mutazione del gene BRCA), iperplasia atipica duttale o lobulare, carcinoma lobulare in situ, e una significativa esposizione alla radioterapia del torace prima dei 30 anni.
I fattori che suggeriscono una prognosi peggiore sono l'età giovane, l'assenza di recettori per gli estrogeni e il progesterone e presenza di mutazioni della proteina HER2 o del gene BRCA.
Per la maggior parte delle donne, il trattamento richiede la rimozione chirurgica, il campionamento dei linfonodi, la terapia sistemica (endocrina o chemioterapia) e la radioterapia.
Trattare con la terapia endocrina (p. es., il tamoxifene, un inibitore dell'aromatasi) se i tumori hanno recettori ormonali.
Considerare di trattare la malattia metastatica per alleviare i sintomi (p. es., con la chemioterapia, terapia endocrina o, per le metastasi ossee, radioterapia o bifosfonati), anche se è improbabile che la sopravvivenza possa essere prolungata.
Per ulteriori informazioni
Le seguenti risorse in lingua inglese possono essere utili. Si noti che il Manuale non è responsabile per il contenuto di queste risorse.
NCCN Clinical Practice Guideline: Breast Cancer: il National Comprehensive Cancer Network fornisce linee guida per la diagnosi, la stadiazione e il trattamento del cancro al seno (e di altri tumori).
U. S. Preventive Services Task Force: tumore al seno: uso di farmaci per ridurre il rischio: questo sito web fornisce la motivazione per l'uso di farmaci per ridurre il rischio di cancro al seno nelle donne ad alto rischio e descrive i rischi dell'uso di questi farmaci.
National Cancer Institute: Breast Cancer: questo sito web discute la genetica dei cancri al seno e ginecologici e lo screening, la prevenzione e il trattamento del cancro al seno. Esso comprende anche informazioni basate sull'evidenza riguardo alle terapie di supporto e palliative.
