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Endocrinologia della riproduzione maschile

Di

Irvin H. Hirsch

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Ultima modifica dei contenuti lug 2019
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Lo sviluppo della funzione sessuale e ormonale nel maschio dipende da un complesso circuito a feedback che coinvolge l'ipotalamo, l'ipofisi e i testicoli, modulati dal sistema nervoso centrale. La disfunzione sessuale nel maschio può essere secondaria a ipogonadismo, disturbi neurovascolari, farmaci o ad altre patologie.

Fisiologia

L'ipotalamo produce l'ormone di rilascio delle gonadotropine (gonadotropin-releasing hormone, GnRH), che è secreto in maniera pulsatile ogni 60-120 min. Il suo organo bersaglio, la ghiandola ipofisaria anteriore, risponde a ogni ondata di GnRH producendo una corrispondente onda di ormone luteinizzante (LH) e, in minore misura, di ormone follicolo-stimolante (FSH). Se gli impulsi GnRH non si verificano con ampiezza e frequenza appropriata e con la variazione diurna, si può instaurare l'ipogonadismo. (ipogonadismo ipogonadotropo idiopatico). La stimolazione continua (al contrario di quella pulsatile) da agonisti del GnRH (p. es., come un trattamento per il cancro della prostata avanzato) di fatto sopprime il rilascio ipofisario di ormone luteinizzante (LH) e FSH e quindi la produzione di testosterone.

Le cellule di Leydig del testicolo rispondono all'ormone luteinizzante (LH) producendo 5-10 mg di testosterone al giorno. I livelli di testosterone sono più alti nel primo mattino e più bassi durante le ore serali; in ogni modo negli anziani, questo pattern diurno può venir meno.

Il testosterone è sintetizzato dal colesterolo passando per numerose molecole intermedie, che comprendono il deidroepiandrosterone e l'androstenedione. Il testosterone circolante è per lo più legato a proteine per circa il 40%, fortemente legato alla globulina legante gli ormoni sessuali e per il 58% debolmente legato all'albumina. Pertanto, solo il 2% del testosterone circolante è biodisponibile come testosterone libero. Questo componente bioattivo del testosterone totale è responsabile delle caratteristiche maschili (vedi sotto), della libido, delle ossa e della massa muscolare.

Circa il 4-8% di testosterone viene convertito a livello dei tessuti bersaglio in un metabolita più potente, il diidrotestosterone, per mezzo dell'enzima 5 alfa-reduttasi. Il diidrotestosterone ha importanti effetti trofici sulla prostata e media l'alopecia androgenetica. Nei soggetti adulti, sono necessari adeguati livelli di testosterone intratesticolare per la spermatogenesi, ma il ruolo del diidrotestosterone nella spermatogenesi è poco chiaro.

Il testosterone e il diidrotestosterone Hanno effetti sia metabolici che su altri bersagli, tra cui

  • Stimolare l'anabolismo proteico (aumentare la massa muscolare e la densità ossea)

  • Stimolare la produzione renale di eritropoietina (aumento della massa dei globuli rossi)

  • Stimolare le cellule staminali del midollo osseo (che modulano il sistema immunitario)

  • Causare effetti cutanei (ossia, produzione di sebo, crescita dei capelli)

  • Causare effetti neurali (ossia, interessando la sfera cognitiva, aumentando la libido e, eventualmente, l'aggressività)

Anche il testosterone è convertito in estradiolo dall'enzima aromatasi; l' estradiolo media la maggior parte delle azioni del testosterone su organi come scheletro e cervello.

Testosterone, diidrotestosterone e estradiolo esercitano un feedback negativo sull'asse ipotalamo-ipofisario. Nei maschi, l' estradiolo è il principale inibitore della produzione di ormone luteinizzante (LH), mentre sia l' estradiolo che l'inibina B, un peptide prodotto dalle cellule testicolari di Sertoli, inibiscono la produzione di FSH. In presenza di testosterone, l'FSH stimola le cellule di Sertoli e induce la spermatogenesi. Nella spermatogenesi, ciascuna cellula germinale (spermatogonio), localizzata vicino alle cellule di Sertoli, subisce una differenziazione in 16 spermatociti primari, ognuno dei quali genera 4 spermatidi. Ogni spermatide matura in uno spermatozoo. La spermatogenesi dura da 72 a 74 giorni e fornisce circa 100 milioni di nuovi spermatozoi ogni giorno. Una volta maturi, gli spermatozoi sono rilasciati nella rete testis, da dove migrano verso l'epididimo e, infine, nei dotti deferenti. La migrazione necessita di altri 14 giorni. Durante l'eiaculazione, gli spermatozoi si mescolano alle secrezioni provenienti da vescichette seminali, prostata e ghiandole bulbouretrali.

Differenziazione sessuale, adrenarca e pubertà

Nell'embrione, la presenza di un cromosoma Y innesca lo sviluppo e la crescita dei testicoli, che iniziano a secernere testosterone e l'ormone anti-mülleriano a partire dalla 7a settimana di gestazione circa. Il testosterone virilizza il dotto wolffiano (che si sviluppa in epididimo, vasi deferenti e vescichette seminali). Il diidrotestosterone favorisce lo sviluppo dei genitali maschili esterni. I livelli di testosterone raggiungono un picco nel 2o trimestre e scendono quasi a zero alla nascita. La produzione di testosterone aumenta rapidamente durante i primi 6 mesi di vita, dopodiché i livelli di testosterone restano bassi fino alla pubertà. Il fattore inibitorio mülleriano provoca la regressione degli organi genitali femminili nel feto.

I livelli di ormone luteinizzante (LH) e di FSH sono elevati al momento della nascita, ma nel corso di pochi mesi vanno incontro a una notevole riduzione, mantenendosi bassi o indosabili per tutto il periodo prepuberale. Attraverso un meccanismo ignoto, i livelli ematici degli androgeni surrenalici deidroepiandrosterone e deidroepiandrosterone solfato cominciano ad aumentare diversi anni prima della pubertà. La loro conversione in piccole quantità di testosterone fa comparire la peluria pubica e ascellare (adrenarca). L'adrenarca può verificarsi già a 9 o 10 anni di età.

I meccanismi che danno inizio alla pubertà sono poco chiari, sebbene all'inizio della pubertà l'ipotalamo diventi meno sensibile agli effetti inibitori degli ormoni sessuali. Tale desensibilizzazione aumenta la secrezione di ormone luteinizzante (LH) e di FSH, corrispondendo a una secrezione pulsatile di ormone stimolante il rilascio delle gonadotropine (GnRH), stimolando la produzione di testosterone e spermatozoi. Nei ragazzi, l'aumento dei livelli di testosterone determina i cambiamenti puberali, il primo dei quali è la crescita dei testicoli e dello scroto. Successivamente aumentano la lunghezza del pene, la massa muscolare e la densità ossea; la voce diventa più profonda; i peli pubici ed ascellari diventano più densi e spessi (vedi figura Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili).

Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili

Le barre indicano i valori normali. Non è disponibile nessuna media per il cambiamento dell'habitus.

Pubertà, quando si sviluppano i caratteri sessuali maschili

Effetti dell'invecchiamento

Sia la secrezione ipotalamica di GnRH che la risposta delle cellule Leydig all'ormone follicolo-stimolante (FSH) e all'ormone luteinizzante (LH) diminuiscono con l'età. Negli anziani, le cellule di Leydig diminuiscono anche di numero. Iniziando all'età di 30 anni circa, i livelli di testosterone totale sierico nell'uomo decrescono dell'1-2% annualmente. Gli uomini di 70-80 anni hanno livelli sierici di testosterone che sono circa la metà o 2/3 di quelli degli uomini nel 3o decennio di vita. Inoltre, i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali aumentano con l'invecchiamento, determinando una riduzione anche maggiore della quota libera e biodisponibile di testosterone sierico. I livelli di FSH e di ormone luteinizzante (LH) tendono a essere normali o normali-alti. Queste variazioni età-relate sono descritte come andropausa, sebbene non ci siano bruschi cambiamenti nei livelli ormonali (e i sintomi relativi) come avviene nella menopausa. Il calo del testosterone può contribuire a una combinazione di sintomi che è stata chiamata carenza di androgeni del maschio anziano, che comprende

Se gli uomini hanno questi sintomi, in aggiunta a valori bassi di testosterone sierico, essi sono diagnosticati con ipogonadismo e sono eleggibili per il trattamento con supplementazione di testosterone.

La supplementazione di testosterone negli uomini con livelli di testosterone ai limiti inferiori della norma è ancora controversa. Alcuni esperti raccomandano di provare una terapia sostitutiva di testosterone negli uomini anziani con sintomi o segni di ipogonadismo e i cui livelli sierici di testosterone sono lievemente al di sotto del limite di normalità considerato. Non vi sono dati a favore di preparazioni di testosterone specifiche per maschi anziani con deficit di androgeni, sebbene le applicazioni transdermiche sembrino le più fisiologiche e meglio tollerate.

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