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Farmaci per la malattia infiammatoria intestinale

Di

Aaron E. Walfish

, MD, Mount Sinai Medical Center;


Rafael Antonio Ching Companioni

, MD

Ultima modifica dei contenuti gen 2022
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Acido 5 aminosalicilico (5-ASA, mesalazina)

L'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) blocca la produzione di prostaglandine e leucotrieni e ha altri effetti benefici sulla cascata infiammatoria. Dato che l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) è attivo solo endoluminalmente ed è rapidamente assorbito dalla parte prossimale del tenue, deve essere formulato per un assorbimento ritardato quando somministrato per via orale.

La sulfasalazina, l'agente originale di questa classe, ritarda l'assorbimento grazie alla formazione di un complesso tra l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) e un emisolfato, la sulfapiridina. Il complesso è scisso dalla flora batterica nell'ileo terminale e nel colon, rilasciando l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA). L'emisolfato, comunque, causa numerosi effetti indesiderati (p. es., nausea, dispepsia, cefalea), interferisce con l'assorbimento dell'acido folico e talvolta provoca gravi effetti avversi (p. es., anemia emolitica o agranulocitosi e, di rado, epatite, polmonite o miocardite). Una riduzione reversibile della conta e della motilità degli spermatozoi si può verificare fino all'80% degli uomini. Quando si usa la sulfasalazina questa deve essere somministrata con il cibo, inizialmente a basse dosi (p. es., 0,5 g per via orale 2 volte/die) e poi aumentata gradualmente per quantità e frequenza nell'arco di diversi giorni a 1-1,5 g 4 volte/die. I pazienti devono assumere quotidianamente supplementi di folati (1 mg per via orale) e controllare l'emocromo con formula e gli esami epatici ogni 6-12 mesi. La nefrite interstiziale acuta secondaria a mesalazina si manifesta di rado; è consigliabile un monitoraggio periodico della funzionalità renale dato che la maggioranza dei casi è reversibile se riconosciuta tempestivamente.

I farmaci che legano l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) ad altri veicoli sembrano altrettanto efficaci, ma hanno minori effetti avversi. L'olsalazina (un dimero dell'acido 5 aminosalicilico [5-ASA]) e la balsalazide (acido 5 aminosalicilico [5-ASA] coniugato a un composto inattivo) vengono scisse da azoreduttasi batteriche (come la sulfasalazina). Questi farmaci sono attivati principalmente nel colon e sono meno efficaci per la patologia del tenue prossimale. La posologia dell'olsalazina è di 1000 mg per via orale 2 volte/die, e quella del balsalazide è di 2,25 g per via orale 3 volte/die (in capsule) oppure 3,3 g per via orale 2 volte/die (in compresse). L'efficacia della formulazione in compressa del balsalazide nelle pazienti di sesso femminile non è stata dimostrata in studi clinici. L'olsalazina talora causa diarrea, specialmente nei pazienti con pancolite. Questo problema è ridotto da un graduale aumento della dose e dalla somministrazione con i pasti.

Altre formulazioni di acido 5 aminosalicilico (5-ASA) utilizzano rivestimenti a rilascio ritardato e/o prolungato. L'asacol HD® (dosaggio tipico 1600 mg per via orale 3 volte/die) e il delzicol® (800 mg per via orale 3 volte/die) sono delle forme di acido 5 aminosalicilico (5-ASA) a rilascio ritardato ricoperte da un polimero acrilico il cui pH di solubilità ritarda il rilascio del farmaco fino all'arrivo nell'ileo distale e nel colon. Il pentasa® (1 g per via orale 4 volte/die) è un acido 5 aminosalicilico (5-ASA) a rilascio prolungato incapsulato in microgranuli di etilcellulosa che rilascia il 35% del farmaco nel tenue. Il Lialda® (2400-4800 mg per via orale 1 volta/die) e l'Apriso® (1500 mg per via orale 1 volta/die) sono combinazioni a rilascio ritardato e a rilascio prolungato che possono essere somministrate 1 volta/die; il loro dosaggio meno frequente può migliorare l'aderenza. Tutte queste formulazioni di acido 5 aminosalicilico (5-ASA) sono terapeuticamente all'incirca equivalenti.

L'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) è disponibile anche in supposte (500 o 1000 mg prima di coricarsi o 2 volte/die) o in clismi (4 g prima di coricarsi o 2 volte/die) per la proctite e la malattia del colon sinistro. Questi preparati rettali sono efficaci sia per il trattamento acuto sia per il mantenimento a lungo termine nelle proctiti e nella proctosigmoidite e possono avere un'efficacia maggiore se usati in combinazione con l'acido 5 aminosalicilico (5-ASA) per via orale. I pazienti che non tollerano clisteri a causa dell'irritazione rettale devono essere trattati con acido 5 aminosalicilico (5-ASA) in formulazione di schiuma.

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono utili nelle riacutizzazioni della maggior parte delle forme di malattia infiammatoria cronica dell'intestino quando i composti del acido 5 aminosalicilico (5-ASA) sono inadeguati. Tuttavia, i corticosteroidi non sono adatti per il mantenimento.

Nelle forme gravi si utilizza l'idrocortisone EV 300 mg/die o il metilprednisolone 16-20 mg 3 volte/die; per le forme moderate possono essere usati il prednisone o il prednisolone per via orale 40-60 mg 1 volta/die. Il trattamento viene continuato finché i sintomi non regrediscono (solitamente 7-28 giorni) e poi viene scalato da 5 a 10 mg/settimana a 20 mg 1 volta/die. Il trattamento è poi ulteriormente diminuito di 2,5-5 mg alla settimana in base alla risposta clinica, mentre si inizia una terapia di mantenimento con acido 5 aminosalicilico (5-ASA) o immunomodulatori. Gli effetti avversi della terapia a breve termine con i corticosteroidi ad alte dosi comprendono l'iperglicemia, l'ipertensione, l'insonnia, l'iperattività e gli episodi psicotici acuti.

I clismi o le schiume di idrocortisone possono essere utilizzati nelle proctiti e nella patologia del colon sinistro; come clisma, si somministrano 100 mg in 60 mL di soluzione isotonica 1 volta/die o 2 volte/die. Il clisma va trattenuto nell'intestino il più a lungo possibile; l'irrigazione effettuata la sera a paziente disteso sull'anca sinistra e con le anche sollevate, può prolungare la ritenzione e l'estensione della distribuzione. Il trattamento, quando efficace, va continuato giornalmente per circa 2-4 settimane, poi a giorni alterni per 1-2 settimane e quindi gradualmente sospeso in 1-2 settimane.

La budesonide è un corticosteroide con elevato (> 90%) metabolismo epatico di primo passaggio; così, la somministrazione orale può avere un effetto significativo sulla malattia del tratto gastrointestinale ma con una minima soppressione surrenalica. La budesonide orale ha minori effetti avversi del prednisolone, ma non è così rapidamente efficace e in genere viene impiegata per le forme meno gravi della malattia. La budesonide può essere efficace nel mantenimento della remissione per 8 settimane ma non si è ancora dimostrata efficace per un mantenimento a lungo termine. Il farmaco è approvato per la malattia di Crohn del piccolo intestino, ed è disponibile una forma a rilascio ritardato a livello enterico per la colite ulcerosa. La posologia è di 9 mg 1 volta/die. Al di fuori degli Stati Uniti è disponibile anche sotto forma di clisma.

A tutti i pazienti trattati con corticosteroidi (compresa la budesonide) deve essere somministrato per via orale un apporto di 400 a 800 unità/die di vitamina D e 1200 mg/die di calcio. I corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con malattia epatica cronica inclusa la cirrosi Cirrosi La cirrosi è uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La cirrosi è caratterizzata da noduli di rigenerazione... maggiori informazioni perché la biodisponibilità e gli effetti clinici possono essere aumentati.

Farmaci immunomodulatori

Azatioprina e 6-mercaptopurina

L'azatioprina e il suo metabolita 6-mercaptopurina inibiscono la funzione delle cellule T e possono indurne l'apoptosi. Sono efficaci a lungo termine e possono ridurre il fabbisogno di corticosteroidi e mantenere la remissione per anni. Spesso questi farmaci necessitano di 1-3 mesi per essere efficaci e quindi i corticosteroidi non possono essere sospesi del tutto almeno fino al secondo mese di terapia. Il dosaggio dell'azatioprina normalmente è di 2,5-3,0 mg/kg per via orale 1 volta/die e quello della 6-mercaptopurina è di 1-1,5 mg/kg per via orale 1 volta/die, ma può variare a seconda del metabolismo individuale. La dose di azatioprina o di 6-mercaptopurina deve essere ridotta del 50% e adeguata di conseguenza in base alla risposta clinica e al monitoraggio ematologico nei pazienti che sono metabolizzatori intermedi.

I più frequenti effetti avversi sono nausea, vomito e malessere. Si devono monitorare i segni della mielosoppressione con una frequente conta dei globuli bianchi (2 volte/settimana per 1 mese, successivamente ogni 1-2 mesi). La pancreatite o la febbre alta si verificano nel 3-5% circa dei pazienti; entrambe sono controindicazioni assolute a un secondo tentativo terapeutico. L'epatotossicità è rara e se ne valuta l'insorgenza con gli esami ematici ogni 6-12 mesi. Questi farmaci sono associati ad aumento del rischio di linfomi e tumori della pelle non melanomatosi.

Prima di assumere questi farmaci, i pazienti devono essere testati per valutare l'attività della tiopurina metiltransferasi, un enzima che converte l'azatioprina e la 6-mercaptopurina nei loro metaboliti attivi 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina. I pazienti devono anche eseguire il test del genotipo per identificare l'eventuale presenza di varianti conosciute legate a bassa attività di questo enzima. Dopo l'avvio di queste cure, è utile misurare i livelli di 6-tioguanina e 6-metilmercaptopurina per contribuire a garantire dosaggi sicuri ed efficaci. L'efficacia terapeutica si correla a livelli di 6-TG tra le 230 e le 450 picomoli per 8 x 108 globuli rossi. La mielotossicità può verificarsi quando i livelli di 6-tioguanina sono > 450. L'epatotossicità può verificarsi quando i livelli di 6-metilmercaptopurina sono > 5700 picomoli per 8 x 108 globuli rossi. Le concentrazioni di metaboliti sono utili anche in pazienti non responsivi per distinguere tra la mancanza di aderenza e la resistenza.

Metotrexato

Il metotrexato, 15-25 mg per via orale o sottocutanea 1 volta/settimana, è utile in alcuni pazienti refrattari ai corticosteroidi o in quelli con malattia di Crohn corticosteroide-dipendente, anche in quelli che non hanno risposto all'azatioprina o alla 6-mercaptopurina.

Effetti avversi sono la nausea, il vomito e le alterazioni asintomatiche degli esami epatici. Il folato 1 mg per via orale 1 volta/die può ridurre alcuni degli effetti avversi. Sia le donne che gli uomini che assumono metotrexato devono assicurarsi che la compagna utilizzi un metodo contraccettivo efficace come un dispositivo intrauterino, un impianto contraccettivo o un contraccettivo orale. I metodi di contraccezione meno efficaci, come preservativi, spermicidi, diaframmi, capsule cervicali e astinenza periodica, devono essere scoraggiati. Inoltre, prima di tentare di concepire, le donne e, forse, anche gli uomini, devono sospendere il metotrexato almeno 3 mesi prima. Per i primi 3 mesi di terapia, e in seguito ogni 8-12 settimane, si devono controllare mensilmente l'emocromo con formula e i test di funzionalità epatica (compresa l'albumina). L'uso dell'alcol, l'epatite B e C, l'obesità, il diabete e forse anche la psoriasi sono fattori di rischio per l'epatotossicità. Preferibilmente, i pazienti con queste condizioni non devono essere trattati con metotrexato. Le biopsie epatiche prima del trattamento non sono raccomandate; possono essere svolte solo se i risultati di 6 su 12 esami del sangue effettuati nell'arco di 1 anno mostrano elevati valori di aspartato aminotransferasi (AST). Possono anche verificarsi mielosoppressione, tossicità polmonare e nefrotossicità durante la terapia con metotrexato.

Ciclosporina e tacrolimus

La ciclosporina, che blocca l'attivazione dei linfociti, è utile nei pazienti che hanno una colite ulcerosa che non risponde ai corticosteroidi e agli agenti biologici e che potrebbero altrimenti necessitare di una colectomia. La sola validità riconosciuta del suo utilizzo nella malattia di Crohn è per i pazienti con fistole refrattarie o con piodermite. La dose iniziale va da 2 a 4 mg/kg EV in infusione continua per 24 h; nei pazienti che rispondono bene si passa a una dose orale di 6-8 mg/kg 1 volta/die con una rapida introduzione di azatioprina o di 6-mercaptopurina. L'uso a lungo termine (> 6 mesi) è controindicato a causa dei molteplici effetti avversi (p. es., tossicità renale, epilessia, infezioni opportunistiche, ipertensione, neuropatia). Generalmente, i pazienti con colite ulcerosa grave che non risponde ai corticosteroidi e ai farmaci biologici non sono trattati con ciclosporina a meno che non vi sia un motivo per evitare l'opzione terapeutica più sicura della colectomia. Se il farmaco viene utilizzato, i livelli ematici minimi devono essere mantenuti tra 200 e 400 ng/mL (da 166 a 333 nmol/L) e la profilassi per Pneumocystis jirovecii deve essere considerata durante il periodo di concomitante trattamento con corticosteroidi, ciclosporina e antimetabolita.

Il tacrolimus, un immunosoppressore utilizzato anche nei pazienti trapiantati, sembra efficace quanto la ciclosporina e si può considerare l'uso nei pazienti con colite ulcerosa grave o refrattaria che non richiedono il ricovero in ospedale. I livelli ematici minimi devono essere mantenuti tra 10 e 15 ng/mL (12-25 nmol/L). Il tacrolimus può essere somministrato per il trattamento a breve termine delle fistole perianali e cutanee nella malattia di Crohn.

Agenti biologici

Farmaci anti-TNF

Infliximab, certolizumab, adalimumab e golimumab sono anticorpi fattore di necrosi tumorale (TNF). Infliximab, certolizumab, e adalimumab sono utili nella malattia di Crohn, in particolare nel prevenire o ritardare la recidiva postoperatoria. Infliximab, adalimumab e golimumab sono utili nella colite ulcerosa in caso di malattia refrattaria o corticosteroide-dipendente.

L'infliximab è approvato per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa e viene somministrato come infusione EV singola di 5 mg/kg per 2 h. È poi seguito da infusioni ripetute alle settimane 2 e 6. Successivamente, viene somministrato ogni 8 settimane. Per mantenere la remissione in molti dei pazienti, se non nella maggior parte, la dose deve essere aumentata, oppure l'intervallo deve essere ridotto all'incirca entro un anno. Il livello sierico terapeutico accettato è > 5 mcg/mL.

L'adalimumab è approvato per il morbo di Crohn e la colite ulcerosa. Viene somministrato con una dose di carico iniziale di 160 mg sottocute e poi 80 mg sottocute alla 2a settimana. Dopo tale dose, vengono somministrati 40 mg sottocute ogni 2 settimane. La dose deve essere aggiustata per raggiungere un livello sierico terapeutico > 7,5 mcg/mL. I pazienti che sono intolleranti o che hanno perso la loro risposta iniziale all'infliximab possono rispondere alla terapia con l'adalimumab.

Il certolizumab è approvato per la malattia di Crohn. Viene somministrato a dosaggio 400 mg sottocute ogni 2 settimane per tre dosi e poi ogni 4 settimane per il mantenimento. I pazienti che sono intolleranti o che hanno perso la loro risposta iniziale all'infliximab possono rispondere al certolizumab. Il livello sierico terapeutico accettato è > 20 mcg/mL.

Il golimumab è approvato per l'uso nei pazienti con colite ulcerosa. Viene somministrato con una dose di carico iniziale di 200 mg sottocute e poi 100 mg alla 2a settimana. Dopo tale dose, vengono somministrati 100 mg ogni 4 settimane. I pazienti che sono intolleranti o che hanno perso la loro risposta iniziale all'infliximab possono rispondere alla terapia con golimumab.

La monoterapia con agenti anti-TNF è chiaramente efficace sia per l'induzione sia per il mantenimento della remissione, ma alcuni studi suggeriscono migliori risultati quando gli agenti anti-TNF vengono iniziati in combinazione con una tiopurina (p. es., azatioprina) o metrotrexato. Tuttavia, dato il possibile incremento degli effetti avversi con la terapia di combinazione, le raccomandazioni per il trattamento devono essere personalizzate. La riduzione dei corticosteroidi può cominciare dopo 2 settimane. Gli effetti avversi durante l'infusione (reazione all'infusione) comprendono reazioni di ipersensibilità immediata (p. es., eruzione cutanea, prurito, a volte reazioni anafilattoidi), febbre, brividi, mal di testa e nausea. Si sono verificate anche reazioni di ipersensibilità ritardata. Farmaci anti-TNF somministrati per via sottocute (p. es., adalimumab) non provocano reazioni all'infusione, sebbene possano causare eritema locale, dolore e prurito (reazioni nella sede di iniezione).

Molti pazienti sono morti di sepsi dopo l'uso di agenti anti-TNF, e quindi questi farmaci sono controindicati quando coesiste un'infezione batterica non controllata. Inoltre, ai farmaci anti-TNF è stata attribuita la riattivazione della tubercolosi e dell'epatite B; perciò, è necessario uno screening per epatite B e tubercolosi latente Screening per la tubercolosi La tubercolosi è un'infezione micobatterica cronica, progressiva, spesso con un periodo di latenza che segue l'infezione iniziale. La tubercolosi interessa più frequentemente... maggiori informazioni  Screening per la tubercolosi (con i test cutanei alla tubercolina e/o col test di rilascio dell'interferone-gamma) prima del loro utilizzo. Si consiglia di documentare l'immunità alla varicella. Alcuni medici raccomandano anche test sierologici per il virus di Epstein-Barr e per il cytomegalovirus.

Il linfoma e possibilmente gli altri tumori (p. es., il tumore della pelle non melanomatoso), la malattia demielinizzante (p. es., la sclerosi multipla o la neurite ottica), l'insufficienza cardiaca e la tossicità epatica ed ematologica sono altri potenziali ostacoli al trattamento farmacologico con anti-TNF.

Altri agenti biologici

Molte interleuchine immunosoppressorie e anticorpi anti-interleuchine possono inoltre diminuire la risposta infiammatoria e sono stati studiati per la malattia di Crohn.

Il vedolizumab e il natalizumab sono anticorpi diretti contro le molecole di adesione dei leucociti. Il vedolizumab è stato approvato per la rettocolite ulcerosa di grado moderato e grave, e per la malattia di Crohn. La dose raccomandata di vedolizumab EV è 300 mg a 0, 2 e 6 settimane e successivamente ogni 8 settimane. Si pensa che il suo effetto sia limitato all'intestino, il che lo rende più sicuro rispetto al natalizumab, che viene utilizzato solo come farmaco di seconda scelta attraverso un programma prescrizione/restrizione per i casi più refrattari di malattia di Crohn. Il livello sierico terapeutico accettato di vedolizumab è > 20 mcg/mL.

L'ustekinumab, un anticorpo anti-IL-12/23, è approvato per i pazienti con malattia di Crohn da moderata a grave o con colite ulcerosa che hanno fallito la terapia convenzionale. La dose iniziale di carico è una singola dose EV in base al peso:

  • < 55 kg: 260 mg

  • Da 55 a 85 kg: 390 mg

  • > 85 kg: 520 mg

Dopo la dose di carico, ai pazienti viene somministrata una dose di mantenimento di 90 mg sottocute ogni 8 settimane.

Altre anticitochine, anti-integrina, agenti piccole molecole e fattori di crescita sono sotto studio, così come la leucoaferesi per eliminare immunociti attivati.

Agenti piccole molecole

Gli agenti a piccole molecole sono farmaci con peso molecolare < 1 kilodalton. Alcuni di questi sono ora in uso o in fase di sviluppo per la gestione della malattia infiammatoria cronica dell'intestino. Sono somministrati per via orale e non hanno l'immunogenicità associata agli anticorpi monoclonali.

Il tofacitinib è un agente a piccola molecola che inibisce le Janus chinasi da 1 a 3, ed è approvato per i pazienti adulti con colite ulcerosa da moderata a grave. Il dosaggio iniziale della forma a rilascio immediato è di 10 mg per via orale 2 volte/die per almeno 8 settimane, seguita da 5 o 10 mg per via orale 2 volte/die. La dose iniziale della formula a rilascio prolungato è di 22 mg per via orale 1 volta/die per almeno 8 settimane, seguita da 11 mg per via orale 1 volta/die. I potenziali effetti avversi comprendono elevati livelli di colesterolo, diarrea, cefalea, herpes zoster, aumento della creatinfosfochinasi ematica, rinofaringite, eruzioni cutanee e infezione delle vie aeree superiori. Altri effetti avversi non comuni comprendono il cancro e le infezioni opportunistiche. Inoltre, l'FDA (U.S. Food and Drug Administration) ha segnalato un aumento del rischio di embolia polmonare fatale e di morte nei pazienti con artrite reumatoide.

L'ozanimod è un modulatore del recettore 1-fosfato sfingosina (S1P) ed è utilizzato per gli adulti con colite ulcerosa attiva da moderata a grave. Il dosaggio iniziale è di 0,23 mg per via orale 1 volta/die nei giorni da 1 a 4, quindi 0,46 mg per via orale 1 volta/die nei giorni 5-7. Il dosaggio di mantenimento è 0,92 mg per via orale 1 volta/die a partire dal giorno 8. Se una dose viene saltata durante i primi 14 giorni di trattamento, il regime di titolazione con 0,23 mg per via orale 1 volta/die deve essere ripreso. Se una dose viene saltata dopo 14 giorni di trattamento, il trattamento deve essere continuato come raccomandato. L'ozanimod è controindicato nelle persone con infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o con altri problemi cardiaci come angina instabile o insufficienza cardiaca. Questo farmaco è anche controindicato nelle persone con i seguenti disturbi del sistema di conduzione cardiaco: blocco di 2o grado di tipo Mobitz II, blocco atrioventricolare di 3o grado, malattia del seno o blocco seno-atriale a meno che non abbiano un pacemaker funzionante. L'ozanimod deve essere evitato nelle persone che hanno avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio negli ultimi 6 mesi. L'ozanimod deve essere evitato anche nei soggetti con grave apnea del sonno non trattata e nei soggetti che assumono un inibitore della monoaminossidasi. L'ozanimod può aumentare il rischio di infezioni, causare bradiaritmia, ridurre il numero di linfociti e causare danni al fegato.

Antibiotici e probiotici

Antibiotici

Gli antibiotici possono essere utili nella malattia di Crohn, ma sono di uso limitato nella colite ulcerosa, eccetto che nella colite tossica Colite fulminante La colite ulcerosa è una malattia infiammatoria cronica e ulcerativa che origina nella mucosa del colon ed è caratterizzata il più delle volte da una diarrea ematica. Si possono... maggiori informazioni  Colite fulminante . Il metronidazolo, 500-750 mg per via orale 3 volte/die per 4-8 settimane, controlla le forme lievi della malattia di Crohn e aiuta a far guarire le fistole. Tuttavia, gli effetti avversi (in particolare la neurotossicità) spesso impediscono il completamento del trattamento. La ciprofloxacina, 500-750 mg per via orale 2 volte/die, appare meno tossica. Molti autori raccomandano l'associazione di metronidazolo e ciprofloxacina. La rifaximina, un antibiotico non assorbibile, alla dose di 200 mg per via orale 3 volte/die o 800 mg per via orale 2 volte/die può anche essere utile per il trattamento della malattia di Crohn attiva.

Probiotici

Microrganismi non patogeni vari (p. es., commensali quali Escherichia coli, Lactobacillus, Saccharomyces) somministrati giornalmente servono come probiotici e possono essere efficaci nel prevenire le pouchiti Chirurgia Chirurgia , ma altri effetti terapeutici devono essere ancora definiti in modo chiaro. È stata studiata un'infestazione terapeutica con il parassita Trichuris suis nel tentativo di stimolare l'immunità cellulare dei T2-helper, che si è dimostrata in grado di ridurre l'attività della malattia nella colite ulcerosa.

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