La maladie osseuse de Paget est une affection chronique du squelette adulte, au cours de laquelle le turnover osseux est accéléré dans certaines régions. La matrice normale est remplacée par de l'os hypertrophié et moins résistant. La maladie peut être asymptomatique ou entraîner des douleurs osseuses ou des déformations d'apparition progressive. Le diagnostic repose sur les radiographies. Le traitement comprend des mesures symptomatiques et souvent des médicaments, habituellement les bisphosphonates.
Environ 2 à 3% des adultes de > 55 ans aux États-Unis ont une maladie de Paget, avec une légère prédominance masculine (1). La prévalence augmente avec l'âge; cependant, la prévalence globale semble en voie de diminution. La maladie est plus fréquente au Royaume-Uni et dans les pays européens, y compris en Espagne, en France et en Italie, ainsi que dans les pays où vivent des immigrants européens (p. ex., Australie, Nouvelle-Zélande, États-Unis et Canada) (2, 3). La maladie de Paget est rare dans les pays scandinaves et en Asie.
Références générales
1. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and management of Paget's disease of bone in adults: a clinical guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi: 10.1002/jbmr.3657
2. Reid IR: Recent advances in understanding and managing Paget's disease. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-1485. Published 2019 Aug 22. doi:10.12688/f1000research.19676.1
3. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
Étiologie de la maladie osseuse de Paget
Environ 10% des patients atteints de la maladie de Paget ont des mutations du gène SQSTM1 (séquestosome-1), entraînant une augmentation de l'activité du facteur nucléaire kappa-B, qui augmente l'activité des ostéoclastes (1, 2). Plusieurs autres mutations affectant la voie de signalisation RANK (receptor activator of nuclear factor kappa-B), qui est critique pour la génération et l'activité des ostéoclastes, ont été associées à la maladie de Paget, incluant des mutations de RANK lui-même (3).
Une étiologie virale, telle que la rougeole, a été proposée parce que des inclusions nucléaires présentes dans les ostéoclastes malades similaires à celles observées dans les cellules infectées par les paramyxovirus ont été observées en microscopie électronique. Bien qu'aucune cause virale reste controversée, on suppose que chez les patients génétiquement prédisposés un virus non encore identifié déclenche une activité anormale des ostéoclastes.
Références pour l'étiologie
1. Laurin N, Brown JP, Morissette J, Raymond V: Recurrent mutation of the gene encoding sequestosome 1 (SQSTM1/p62) in Paget disease of bone. Am J Hum Genet 70:1582–1588, 2002. doi: 10.1086/340731
2. Rea SL, Walsh JP, Layfield R, et al: New insights into the role of sequestosome 1/p62 mutant proteins in the pathogenesis of Paget's disease of bone. Endocr Rev 34(4):501-24, 2013. doi: 10.1210/er.2012-1034
3. Albagha OM, Visconti MR, Alonso N, et al: Genome-wide association study identifies variants at CSF1, OPTN and TNFRSF11A as genetic risk factors for Paget's disease of bone. Nat Genet 42(6):520-524, 2010. doi:10.1038/ng.562
Physiopathologie de la maladie osseuse de Paget
N'importe quel os peut être touché dans la maladie de Paget. Les os les plus fréquemment touchés sont le bassin, le fémur et le crâne. Les autres os moins fréquemment atteints sont le tibia, les vertèbres, la clavicule et l'humérus.
Le turnover osseux est accéléré dans les sites concernés par l'affection. Les lésions pagétiques sont métaboliquement actives et très vascularisées. Les ostéoclastes hyperactifs sont généralement de grandes cellules renfermant de nombreux noyaux. L'activité ostéoblastique de réparation est également accélérée, produisant des travées épaisses irrégulièrement disposées. Cette structure anormale est responsable d'une moindre résistance de l'os, bien que celui-ci soit hypertrophié et la présence de zones de sclérose osseuse.
Symptomatologie de la maladie osseuse de Paget
La maladie de Paget de l'os est généralement asymptomatique. Lorsque les symptômes apparaissent, ils s'installent de manière insidieuse, consistant en douleur, raideur et déformation osseuse. La douleur osseuse est pénible, profonde, occasionnellement intense, avec parfois une recrudescence nocturne. La douleur peut également être liée à une compression nerveuse ou à une arthrose.
En cas d'atteinte du crâne, des signes peuvent comprendre un élargissement du crâne bitemporalement et frontalement (bosses frontales), une dilatation des veines du cuir chevelu et une surdité nerveuse dans une ou les deux oreilles. Les symptômes peuvent comprendre des vertiges, des céphalées et un déficit auditif. Des déformations peuvent apparaître en raison des incurvations des os longs ou des lésions arthrosiques. Les fractures pathologiques sont parfois les manifestations révélatrices. Une douleur d'apparition récente ou sévère au niveau d'un os pagétique doit faire évoquer un ostéosarcome.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
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Complications
La complication la plus fréquente de la maladie osseuse de Paget est
Une arthrose se produit chez jusqu'à 50% des patients et se développe au niveau des articulations adjacentes à l'os atteint (1). La fracture pathologique est également fréquente en raison des zones focales de l'os affaibli.
Les os hypertrophiés peuvent comprimer des nerfs et d'autres éléments qui passent dans un foramen étroit. Il peut en résulter une compression radiculaire ou une compression médullaire.
Les complications rares sont la transformation en ostéosarcome chez < 1% des patients. Lors d'une intervention orthopédique, les os très vascularisés peuvent saigner de manière excessive. Très rarement, une hypercalcémie se développe chez les patients immobiles; cependant, une hypercalcémie chez des patients ambulatoires suggère la coexistence d'une hyperparathyroïdie. Une insuffisance cardiaque à haut débit due à des lésions hypervasculaires nombreuses ou de grandes dimensions a été rapportée.
Référence pour la symptomatologie
1. Berg K, Dockrell D, Colvin L, et al: Causes of Musculoskeletal Pain in Paget's Disease of Bone. Calcif Tissue Int 115(5):533-541, 2024. doi:10.1007/s00223-024-01279-0
Diagnostic de la maladie osseuse de Paget
Radiographies
Phosphatase alcaline sérique élevée ou d'autres marqueurs du remodelage osseux
Scintigraphie osseuse pour établir l'étendue et la localisation de la maladie
La maladie de Paget doit être évoquée dans les circonstances suivantes:
Douleur osseuse ou déformation squelettique inexpliquées
Signes évocateurs sur les radiographies
Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines sériques, en particulier si la nucléotidase-5' hépatique ou les gamma-glutamyl-transpeptidases (GGT) sont normales
Si une maladie de Paget est suspectée, des radiographies et un dosage des phosphatases alcalines, de la 25-hydroxy-vitamine D, de la créatinine, du calcium et des phosphates sériques doivent être effectués (1, 2, 3).
Les signes biologiques caractéristiques comprennent des phosphatases alcalines sériques élevées (activité anabolique accrue de l'os), mais habituellement des taux sériques de gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT), de 5'-nucléotidase et de phosphate sérique normaux. La calcémie est habituellement normale, bien qu'elle puisse être augmentée chez les patients qui sont immobilisés. En cas d'hypercalcémie, le patient doit être évalué à la recherche d'une hyperparathyroïdie concomitante. Si la phosphatase alcaline n'est pas élevée ou s'il est incertain que l'augmentation de la phosphatase alcaline sérique soit d'origine osseuse (c'est-à-dire, si la GGT est augmentée proportionnellement à la phosphatase alcaline), la phosphatase alcaline spécifique de l'os peut être mesurée. Les marqueurs sériques du remodelage osseux, tels que le "procollagen type I intact N-terminal propeptide" (PINP) et les "C-telopeptide cross-links" (CTX), peuvent être élevés. Le taux sérique de 25-hydroxyvitamine D et la créatinine doivent être vérifiés avant de traiter les patients symptomatiques avec des bisphosphonates parce que les bisphosphonates ne sont pas recommandés pour les patients qui ont une clairance de la créatinine < 35 mL/min/1,73m2 (0,58 mL/s/m2) et la carence en vitamine D augmente le risque d'hypocalcémie après l'administration de bisphosphonates.
Une confirmation sur les radiographies est nécessaire pour poser le diagnostic. Les signes caractéristiques à la radiographie comprennent une architecture anormale avec des trabécules grossières, un épaississement cortical et une sclérose. L'os atteint peut être augmenté de volume, et les lésions pagétiques du tibia ou du fémur peuvent entraîner une courbure anormale. Lorsqu'une maladie de Paget est suspectée sur la base des résultats d'imagerie ou d'une élévation de la phosphatase alcaline d'origine osseuse, une scintigraphie osseuse aux phosphonates marqués au technétium doit être réalisée pour déterminer l'étendue de l'atteinte osseuse. En cas d'incertitude diagnostique, une biopsie doit être effectuée pour exclure une éventuelle maladie métastatique. Une nouvelle imagerie par TDM ou IRM et/ou une biopsie sont indiquées chez les patients qui ont une atteinte osseuse pagétique connue et qui ont une aggravation des symptômes au niveau du site affecté afin de rechercher un ostéosarcome ou une tumeur à cellules géantes de l'os, qui peut, bien que rarement, survenir dans l'os pagétique.
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Pièges à éviter
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Références pour le diagnostic
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al. Paget's disease of bone: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014;99(12):4408-4422. doi:10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Traitement de la maladie osseuse de Paget
Soins de support des symptômes et des complications
Bisphosphonates si la maladie oseuse est symptomatique ou active dans les os à risque de complications
Le traitement symptomatique de la maladie osseuse de Paget comprend des analgésiques ou des AINS pour la douleur. Les orthèses permettent de corriger les troubles de la marche dus à l'incurvation des membres inférieurs. Dans certains cas une intervention chirurgicale est nécessaire (p. ex., arthroplastie de la hanche ou du genou, levée d'une compression médullaire). Une activité physique en charge doit être encouragée, et le repos au lit doit être déconseillé.
Aucun traitement ne peut être nécessaire dans les formes localisées asymptomatiques.
Pharmacothérapie
Une thérapie pharmacologique est indiquée pour traiter la douleur purement liée au processus pagétique, et non à d'autres causes (p. ex., arthrose) En outre, certaines lignes directrices (1, 2, 3) recommandent un traitement afin de:
Prévenir ou ralentir l'évolution vers des complications (p. ex., surdité, déformations squelettiques, paraparésie ou paraplégie liée à une vertèbre pagétique, ou tout autre déficit neurologique), particulièrement chez un patient pour lequel la chirurgie n'est pas appropriée
Prévenir ou minimiser les saignements si une chirurgie orthopédique est prévue sur une lésion pagétique
Supprimer une activité ostéoclastique excessive lorsque le taux des phosphatases alcalines sériques (d'origine osseuse) est > 2 fois la normale, même si elle est asymptomatique
Bien que la progression de la maladie puisse être ralentie par des médicaments, les déficits existants (p. ex., déformation, arthrose, perte auditive, compression nerveuse) ne sont pas inversés.
Plusieurs agents antirésorptifs qui suppriment l'activité des ostéoclastes et diminuent la douleur osseuse sont disponibles pour traiter la maladie de Paget.
Les bisphosphonates sont la classe de médicaments de choix. Les amino-bisphosphonates (bisphosphonates qui ont un atome d'azote supplémentaire) suppriment de façon plus efficace les marqueurs de l'activité de la maladie et ont un effet plus prolongé. Parmi ceux-ci, l'acide zolédronique est recommandé comme traitement de première intention de la maladie osseuse de Paget dans les lignes directrices professionnelles (1, 2), alors que d'autres amino-bisphosphonates (tels que l'alendronate, le risédronate et le pamidronate) sont de 2e ligne et les bisphosphonates simples (bisphosphonates sans atome d'azote supplémentaire, tels que le tiludronate et l'étidronate) sont des traitements de 3e ligne. L'acide zolédronique et le pamidronate sont administrés par voie intraveineuse, tandis que tous les autres bisphosphonates sont des médicaments oraux. Une hypocalcémie après administration d'acide zolédronique a été rapportée chez les patients dont les taux sériques de 25-hydroxyvitamine D étaient ≤ 10 ng/mL (24,96 nmol/L), et un taux > 25 ng/mL (62,4 nmol/L) est suggéré pour réduire le risque d'hypocalcémie.
La calcitonine de saumon synthétique est une alternative aux bisphosphonates pour les patients qui ne les tolèrent pas ou y sont résistants. Des études de cas suggèrent que le dénosumab peut également être une alternative aux bisphosphonates (3); cependant, les données sont insuffisantes pour justifier son utilisation systématique.
Le turnover osseux étant augmenté, les patients doivent s'assurer d'un apport adéquat de calcium et de vitamine D, et des suppléments sont souvent nécessaires.
Références pour le traitement
1. Singer FR, Bone HG 3rd, Hosking DJ, et al: Paget's disease of bone: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(12):4408-22, 2014. doi: 10.1210/jc.2014-2910
2. Ralston SH, Corral-Gudino L, Cooper C, et al: Diagnosis and Management of Paget's Disease of Bone in Adults: A Clinical Guideline. J Bone Miner Res 34(4):579-604, 2019. doi:10.1002/jbmr.3657
3. Rendina D, Falchetti A, Diacinti D, et al: Diagnosis and treatment of Paget's disease of bone: position paper from the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism and Skeletal Diseases (SIOMMMS). J Endocrinol Invest 47(6):1335-1360, 2024. doi:10.1007/s40618-024-02318-1
Pronostic de la maladie osseuse de Paget
Le pronostic de la maladie de Paget est généralement favorable, et l'espérance de vie n'est pas affectée par la présence de la maladie de Paget (1), bien que l'arthrose, la déformation osseuse et la douleur osseuse soient fréquentes (1, 2). La douleur osseuse est soulagée par le traitement par l'acide zolédronique chez la majorité des patients (3), et les marqueurs biochimiques du remodelage osseux sont normalisés chez > 90% des patients. Bien que les études démontrant de manière concluante que le traitement prévient les complications à long terme telles que la déformation et l'arthrose fassent défaut, il est clair que la progression des lésions ostéolytiques et l'aggravation de la déformation surviennent chez les patients non traités (4).
Références pour le pronostic
1. Wermers RA, Tiegs RD, Atkinson EJ, Achenbach SJ, Melton LJ 3rd. Morbidity and mortality associated with Paget's disease of bone: a population-based study. J Bone Miner Res 2008;23(6):819-825. doi:10.1359/jbmr.080215
2. Seton M, Moses AM, Bode RK, Schwartz C. Paget's disease of bone: the skeletal distribution, complications and quality of life as perceived by patients. Bone 2011;48(2):281-285. doi:10.1016/j.bone.2010.09.021
3. Reid IR, Miller P, Lyles K, et al. Comparison of a single infusion of zoledronic acid with risedronate for Paget's disease. N Engl J Med 2005;353(9):898-908. doi:10.1056/NEJMoa044241
4. Siris ES, Feldman F. Natural history of untreated Paget's disease of the tibia. J Bone Miner Res 1997;12(4):691-692. doi:10.1359/jbmr.1997.12.4.691
Points clés
La maladie osseuse de Paget est une anomalie osseuse du métabolisme osseux souvent asymptomatique, particulièrement chez les sujets âgés.
Les complications peuvent comprendre une arthrose, les fractures, une compression nerveuse, un ostéosarcome et rarement une hypercalcémie.
La confirmation est habituellement obtenue par les radiographies qui montrent des signes tels qu'une sclérose osseuse, une trabéculation corticale grossière ou un épaississement cortical, et une flexion ou une augmentation de volume de l'os.
Le traitement de première intention repose sur les bisphosphonates, de préférence l'acide zolédronique.
