Maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease])

La maladie stéatosique hépatique se développe pour de nombreuses raisons, implique de nombreux mécanismes biochimiques différents, et provoque différents types de lésions hépatiques. La physiopathologie implique l'accumulation de graisse (stéatose), une inflammation et, de manière variable, une fibrose. La stéatose hépatique résulte d'une accumulation de triglycérides. Les mécanismes possibles de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease]) et la MASH sont complexes; cependant, la résistance à l'insuline est un facteur clé de la pathogénie, entraînant une libération accrue d'acides gras libres dans le foie et à une lipogenèse hépatique de novo. D'autres mécanismes potentiels comprennent la réduction de la synthèse des lipoprotéines de très basse densité (VLDL), l'augmentation de la synthèse des triglycérides hépatiques, les facteurs génétiques avec manipulation des lipides et éventuellement des modifications de la production d'acide urique hépatique (1). L'inflammation continue peut stimuler les cellules stellaires hépatiques, entraînant une fibrose. À un stade avancé, la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH [Metabolic dysfunction–Associated SteatoHepatitis]) peut causer une cirrhose (parfois avec progression vers un carcinome hépatocellulaire) et une hypertension portale. La MASH peut également régresser vers une stéatose simple (2, 3).

La plupart des patients sont asymptomatiques, en particulier ceux qui ont une stéatose simple. Cependant, certains présentent une fatigue, une sensation de malaise, ou ressentent un inconfort au niveau de l'hypochondre droit de l'abdomen. Une hépatomégalie se développe chez environ 75% des patients atteints de MASH (1). Une splénomégalie peut se développer si une fibrose hépatique de stade avancé est présente et est habituellement le premier signe d'une hypertension portale. Les patients qui ont une cirrhose due à une MASH peuvent être asymptomatiques, peuvent ne pas présenter les signes habituels d'une hépatopathie chronique.

• Stéatose hépatique (par imagerie, biomarqueurs, ou biopsie)

• Au moins 1 facteur de risque cardiométabolique

• Antécédents de consommation d'alcool modérée (pas plus de 2 verres par jour chez les femmes ou 3 verres par jour chez les hommes)

• Sérologie pour exclure les hépatites B et C

Le diagnostic de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease]) doit être suspecté chez les patients qui ont un syndrome métabolique ou des facteurs de risque métaboliques (généralement l'obésité, le diabète de type 2 ou une glycémie à jeun élevée, l'hypertension et la dyslipidémie), des antécédents limités de consommation d'alcool et chez les patients qui ont des anomalies biologiques inexpliquées suggérant une maladie hépatique.

Le diagnostic formel de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease]) requiert la preuve d'une stéatose hépatique et au moins 1 facteur de risque cardiométabolique (1). Les facteurs de risque cardiométaboliques significatifs pour répondre aux critères diagnostiques incluent au moins 1 de ces 5 facteurs:

• IMC > 25 kg/m² (IMC > 23 dans les populations asiatiques) ou tour de taille > 94 cm (hommes) ou 80 cm (femmes)

• Glycémie à jeun > 100 mg/dL ou HgbA1c > 5,7% ou diabète de type 2 ou traitement actuel pour le diabète de type 2

• Pression artérielle > 130/85 mmHg ou actuellement traité avec antihypertenseurs

• Triglycérides > 150 ou actuellement traité avec thérapie hypolipémiante

• Cholestérol HDL 40 mg/dL (hommes) ou HDL 50 mg/dL (femmes) ou actuellement traité par des médicaments hypolipémiants (2)

Le diagnostic de MASH nécessite la preuve d'une inflammation hépatique ainsi que d'une stéatose, et nécessite une biopsie montrant des preuves histologiques de lésion et d'inflammation hépatocellulaires avec ou sans fibrose (1, 2). Une cirrhose peut être également présente.

Différencier la MASLD (Maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique) de la MASH peut être difficile et des enzymes hépatiques élevées ne sont pas un facteur prédictif sensible permettant d'identifier la MASH. Un syndrome métabolique (en particulier le diabète de type 2) ainsi qu'une élévation de la ferritine augmentent la probabilité qu'un patient ait une MASH plutôt qu'une stéatose simple. En outre, les systèmes de notation clinique tels que le score FIB4, le "MASLD fibrosis score calculator" ou le test de laboratoire FibroTest^TM (connu sous le nom de FibroSure® aux États-Unis) peuvent identifier les patients à risque de fibrose et donc ceux qui sont plus susceptibles d'avoir une MASH et d'être à risque de progression vers une cirrhose. Lorsque les enzymes hépatiques sont élevées, les anomalies biologiques les plus fréquentes sont des augmentations des aminotransférases. Contrairement à la maladie hépatique alcoolique, le rapport aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) dans la MASH est habituellement < 1. La phosphatase alcaline et la gamma-glutamyl transférase (GGT) sont parfois augmentées. Une hyperbilirubinémie, un allongement du temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), et une hypoalbuminémie sont rares.

Pour le diagnostic, des preuves (tels que des antécédents corroborés par des amis et parents) confirmant que la consommation d'alcool n'est pas excessive (p. ex., est < 20 g/jour chez les femmes et < 30 g/jour chez les hommes) sont nécessaires, et les tests sérologiques montrant l'absence d'infection par le virus de l'hépatite B et C (c'est-à-dire, antigène de surface de l'hépatite B négatif et anticorps contre le virus de l'hépatite C négatifs) sont utiles, bien que non obligatoires. La biopsie hépatique dans la MASH révèle de grosses gouttelettes graisseuses (infiltration graisseuse macrovésiculaire) dans plus de 5% des hépatocytes, des hépatocytes endommagés (« ballonisés ») et une inflammation chronique avec une prédominance lymphocytaire dans le lobule hépatique. Certains patients peuvent présenter une fibrose typiquement sous la forme d'un aspect de fibrose péricellulaire ou en « grillage ». Les indications de biopsie comprennent l'absence de clarté ou la divergence concernant le diagnostic ou la définition du stade ou les signes inexpliqués d'hypertension portale (p. ex., splénomégalie, cytopénie).

Les examens d'imagerie hépatique, dont l'échographie, la TDM, et en particulier l'IRM, peuvent identifier une stéatose hépatique. Des mesures non invasives de la fibrose telles que l'élastographie impulsionnelle (un test qui utilise à la fois des ultrasons et des ondes élastiques de basse fréquence), l'élastographie ultrasonore ou l'élastographie par IRM peuvent évaluer la gravité de la stéatose et estimer la fibrose, évitant ainsi la biopsie hépatique dans de nombreux cas (3, 4). L'élastographie impulsionnelle et l'élastographie échographique peuvent être gênées par la conformation corporelle (p. ex., les ondes ultrasonores peuvent ne pas pénétrer de manière adéquate chez un patient obèse), alors que l'élastographie IRM ne l'est pas. Cependant, ces tests ne permettent pas d'identifier l'inflammation typique de la MASH et ne permettent pas de différencier la MASH des autres causes de stéatose hépatique.

La source d'information suivante en anglais peut être utile. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de cette ressource.

1. MASHCAN.com. A collection of clinical calculators for the evaluation of MASLD status.

• Élimination des causes et contrôle des facteurs de risque

• Parfois, resmetirom (en cas de fibrose modérée à sévère)

La pierre angulaire du traitement de la plupart des patients repose sur l'élimination des causes potentielles et le contrôle des facteurs de risque métaboliques (1). Un tel objectif peut comprendre l'arrêt des médicaments ou des toxines, une perte de poids, et le traitement de la dyslipidémie ou un traitement de l'hyperglycémie. Les interventions de perte de poids peuvent réduire l'inflammation hépatique, la stéatose et la fibrose tant par les marqueurs de laboratoire qu'histologiquement (2, 3, 4). Des données préliminaires suggèrent que les thiazolidinediones et la vitamine E permettent de corriger les anomalies biochimiques et histologiques de la MASH, mais peuvent ne pas réduire la fibrose (1). En outre, la vitamine E à haute dose est contre-indiquée chez les diabétiques, ce qui limite son utilité. De nombreux autres traitements (p. ex., acide ursodésoxycholique, métronidazole, metformine, bétaïne anhydre, glucagon, perfusion de L-glutamine) ne se sont pas révélés d'une efficacité certaine.

Le resmetirom, un agoniste des récepteurs bêta thyroïdiens, peut être utilisé pour traiter les patients qui ont une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD [Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease]) et présentant une fibrose modérée à sévère (F2 et F3) (5). Dans un essai randomisé, l'utilisation de resmetirom a conduit à la régression de la stéatose et de la MASH chez 30% des patients et à l'amélioration de la fibrose d'au moins un stade chez 25% des patients (6). Les essais cliniques ont démontré une bonne tolérance et un bon profil d'effets indésirables (le plus souvent diarrhée et nausées). Il est recommandé de vérifier le bilan lipidique, les taux de TSH et les tests hépatiques (incluant les aminotransférases sériques) avant de commencer le traitement; la surveillance des tests hépatiques doit être répétée à 3, 6 et 12 mois.

Les thérapies émergentes de la MASLD qui ciblent plusieurs voies moléculaires différentes, dont le peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha), les glucagon-like peptide-1 (GLP-1) modulators et les farnesoid X receptor (FXR) ligands, sont prometteuses en ce qui concerne à la fois la résolution de la MASH et l'inversion de la fibrose préexistante. D'autres études sont en cours.

Le pronostic dépend du degré de fibrose, la seule mesure corrélée avec la mortalité liée au foie et la nécessité d'une transplantation hépatique (1, 2). La stéatose simple évolue vers la MASH chez 12 à 40% des patients (3). Le pronostic est difficile à prédire, bien que les patients qui ont une MASLD (Metabolic dysfunction–Associated Liver Disease) et qui ont une MASH à l'examen histologique avec des preuves de fibrose ont une charge plus élevée de morbidité et de mortalité (4). Il a été estimé que 10% des patients qui présentent une maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) évoluent vers la cirrhose sur une période de 20 ans (5). L'alcool ainsi que certains médicaments (p. ex., les médicaments cytotoxiques) et les troubles métaboliques (p. ex., insulinorésistance, hypertension, obésité) sont associés à une accélération de la MASH (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis). Par conséquent, même une consommation modeste d'alcool doit être évitée étant donné le risque de progression accélérée vers la fibrose. Le pronostic est souvent bon à moins que des complications (p. ex., une hémorragie variqueuse) ne se développent.