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Syndrome de Cushing

Par

Ashley B. Grossman

, MD, University of Oxford; Fellow, Green-Templeton College

Dernière révision totale sept. 2020| Dernière modification du contenu sept. 2020
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Le syndrome de Cushing est constitué par les anomalies cliniques secondaires à l'élévation chronique du cortisol ou autres corticostéroïdes. La maladie de Cushing est un syndrome de Cushing secondaire à une hyperproduction hypophysaire de l'hormone adrénocorticotrope, habituellement par un adénome hypophysaire. La symptomatologie typique comprend un faciès lunaire et une obésité tronculaire, une tendance aux ecchymoses et une amyotrophie des jambes et des bras. Le diagnostic repose sur l'anamnèse de l'administration de corticostéroïdes ou sur la découverte d'une cortisolémie élevée et/ou relativement autonome. Le traitement est celui de la cause.

Étiologie du syndrome de Cushing

L'hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut être ACTH-dépendant ou ACTH-indépendant.

L'hyperfonctionnement ACTH-dépendant peut être dû à

L'hyperfonctionnement ACTH-dépendant est habituellement dû à

  • Administration thérapeutique de corticostéroïdes

  • Adénomes ou carcinomes surrénaliens

Les causes rares d'hyperfonctionnement indépendant de l'ACTH comprennent la dysplasie nodulaire pigmentée primitive des surrénales (habituellement chez les adolescents) et la hyperplasie macronodulaire bilatérale (chez les patients âgés).

Alors que le terme de syndrome de Cushing désigne le tableau clinique secondaire à l'excès de cortisol quelle qu'en soit la cause, la maladie de Cushing est due à l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien en réponse à un excès d'ACTH hypophysaire. Les patients atteints de la maladie de Cushing ont souvent un adénome hypophysaire Lésions hypophysaires Les patients présentant des lésions hypothalamo-hypophysaires présentent généralement une association de Symptomatologie d'une lésion massive: maux de tête, altération de l'appétit, soif, anomalies... en apprendre davantage .

Symptomatologie du syndrome de Cushing

Les manifestations cliniques du syndrome de Cushing comprennent

  • Faciès lunaire avec aspect pléthorique

  • Obésité tronculaire avec coussinets adipeux proéminents supraclaviculaires et au niveau cervical postérieur (bosse de bison)

  • Habituellement, extrémités distales et doigts très minces

Manifestations du syndrome de Cushing

On observe souvent une amyotrophie et une faiblesse musculaire. La peau est fine et atrophique, et cicatrise mal avec des ecchymoses faciles. Des vergetures pourpres peuvent apparaître sur l'abdomen. Une HTA, des lithiases rénales, une ostéoporose, une intolérance au glucose, une sensibilité accrue aux infections et des troubles psychiques sont fréquents. L'interruption de la croissance staturale est caractéristique chez l'enfant.

Les femmes présentent habituellement des irrégularités du cycle menstruel. Chez la femme, une tumeur surrénalienne, peut entraîner une sécrétion accrue d'androgènes avec hirsutisme, calvitie temporale et d'autres signes de virilisation.

Diagnostic du syndrome de Cushing

  • Cortisol libre urinaire

  • Test de freination à la dexaméthasone

  • Taux de cortisol sériques ou salivaires à minuit

  • ACTH plasmatique; si détectable, test de stimulation

Le diagnostic est habituellement suspecté devant une symptomatologie caractéristique. La confirmation diagnostique (et le bilan étiologique) demande généralement des tests hormonaux et des examens d'imagerie.

Mesure du cortisol libre urinaire

Dans certains centres, les tests commencent par une mesure sur 24 heures du cortisol urinaire libre, qui est élevé > 120 mcg/24 heures (> 331 nmol/24 heures) chez presque tous les patients qui ont un syndrome de Cushing. Cependant, de nombreux patients qui ont des élévations du cortisol libre urinaire entre 100 et 150 mcg/24 heures (276 et 414 nmol/24 heures) ont une obésité, une dépression ou des ovaires polykystiques, mais pas de syndrome de Cushing. Les valeurs normales peuvent varier selon le dosage.

Un patient atteint d'un syndrome de Cushing présumé avec une importante élévation du cortisol libre urinaire (> 4 fois la limite supérieure de la normale) a presque certainement un syndrome de Cushing. Deux à 3 recueils normaux permettent habituellement d'exclure le diagnostic. Des taux modérément élevés nécessitent généralement des explorations supplémentaires, comme dans le cas de taux normaux et de forte suspicion clinique.

Une mesure de la valeur matinale de base du cortisol sérique doit également être effectuée (p. ex., 9 heures du matin).

Test de freination à la dexaméthasone

Une autre approche consiste à pratiquer un test de freination à la dexaméthasone qui consiste à administrer 1, 1,5 ou 2 mg de dexaméthasone par voie orale entre 23 heures et 0 heure suivie de la mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 8 heures ou 9 heures. Chez la majorité des sujets sains, la dexaméthasone freine la sécrétion de cortisol le matin à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), alors qu'en cas de syndrome de Cushing, le cortisol n'est pas (ou insuffisamment) freiné. Le test de freinage faible est plus spécifique mais de même sensibilité et repose sur l'administration de dexaméthasone 0,5 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 2 jours. En général, l'absence de freination du cortisol plasmatique lors du test de freination faible à la dexaméthasone établit le diagnostic de syndrome de Cushing, sauf s'il existe des raisons de suspecter une absorption ou un métabolisme anormal de la dexaméthasone.

Mesure du cortisol de minuit

Si les résultats des mesures de cortisol libre urinaire et du test de freination à la dexaméthasone ne permettent pas de trancher, le patient est hospitalisé afin de mesurer le cortisol sérique à minuit, ce qui est plus susceptible d'établir le diagnostic. Une alternative consiste à prélever des prélèvements de cortisol salivaire qui seront stockés dans un réfrigérateur à domicile. Normalement, le cortisol sérique varie de 5 à 25 mcg/dL (138 à 690 nmol/L) le matin (à 6 à 8 heures) et diminue progressivement jusqu'à < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à minuit. Parfois, les patients souffrant d'un syndrome de Cushing ont un taux de cortisol sérique normal le matin, mais ont une perte du rythme nycthéméral de sécrétion du cortisol, ainsi le taux de cortisol plasmatique à minuit reste élevé et la sécrétion totale de cortisol des 24 heures peut être augmentée.

Le cortisol plasmatique peut être faussement élevé chez les patients qui ont une augmentation congénitale de la globuline liant les corticostéroïdes (corticosteroid-binding globulin) ou chez ceux recevant des œstrogènes, mais le rythme nycthéméral reste normal chez ces patients.

Mesure de l'ACTH plasmatique

L'ACTH est dosée pour préciser l'étiologie du syndrome de Cushing. Des taux indétectables, à la fois en situation basale et particulièrement en réponse à la corticotropin releasing hormone (CRH), sont en faveur d'une origine surrénalienne. Des taux élevés évoquent une cause hypophysaire ou une source ectopique. Si l'ACTH est détectable, des tests dynamiques permettent de différencier une maladie de Cushing d'un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, qui est plus rare. En réponse au test de freinage fort à la dexaméthasone (2 mg par voie orale toutes les 6 heures pendant 48 heures), à 9 heures du matin le cortisol plasmatique diminue de > 50% chez la plupart des patients qui ont une maladie de Cushing mais ne diminue que rarement chez ceux présentant un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH. Inversement, l'ACTH augmente de > 50% et le cortisol augmente de 20% en réponse à l'injection de CRH (100 mcg IV ou 1 mcg/kg IV) chez la plupart des patients qui présentent une maladie de Cushing mais très rarement en cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH (voir tableau Tests diagnostiques du syndrome de Cushing Tests diagnostiques du syndrome de Cushing Le syndrome de Cushing est constitué par les anomalies cliniques secondaires à l'élévation chronique du cortisol ou autres corticostéroïdes. La maladie de Cushing est un syndrome de Cushing... en apprendre davantage Tests diagnostiques du syndrome de Cushing ).

Une approche alternative à la localisation, qui est plus précise mais plus invasive, est de sonder les deux veines pétreuses (qui drainent l'hypophyse) et de mesurer l'ACTH dans ces veines 5 min après un bolus de CRH de 100 mcg ou 1 mcg/kg (humain ou ovin). Un rapport ACTH central sur ACTH périphérique > 3 est en faveur d'une maladie de Cushing, alors qu'un rapport < 3 oriente vers une sécrétion ectopique.

Tableau
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Imagerie

L'imagerie hypophysaire est réalisée lorsque le taux d'ACTH et les tests dynamiques évoquent une cause hypophysaire; l'IRM avec injection de gadolinium est l'examen le plus précis, mais certains micro-adénomes sont visibles sur la TDM. Si les examens sont en faveur d'une cause non hypophysaire, l'imagerie repose sur la TDM à haute résolution du thorax, du pancréas et des surrénales; une scintigraphie ou PET scan à l'octréotide radio-marqué; ou, de préférence, le Gallium-68 dotatate et parfois un PET scan au fludéoxyglucose (FDG). Un prélèvement de sinus pétreux peut être nécessaire pour différencier les sources hypophysaires des sources ectopiques.

Chez l'enfant présentant une maladie de Cushing, les tumeurs hypophysaires sont très petites et peuvent ne pas être détectées sur l'IRM. Le cathétérisme des sinus pétreux est particulièrement utile dans cette situation. L'IRM est préférable à la TDM chez la femme enceinte pour éviter l'exposition du fœtus aux radiations.

Traitement du syndrome de Cushing

  • Apport élevé en protéines et administration de potassium (ou des médicaments épargneurs du potassium tels que la spironolactone)

  • Les inhibiteurs surrénaliens tels que la métyrapone ou le kétoconazole et rarement le mitotane

  • Chirurgie ou radiothérapie pour éliminer les tumeurs hypophysaires, surrénaliennes, ou ectopiques productrices d'ACTH

  • Parfois, analogues de la somatostatine, agonistes dopaminergiques ou la mifépristone, un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes

L'état général du patient doit tout d'abord être amélioré par un régime hyperprotidique et l'administration de potassium si nécessaire. Si les manifestations cliniques sont sévères, il peut être souhaitable de bloquer la sécrétion de corticostéroïdes avec de la métopirone 250 mg à 1 g par voie orale 3 fois/jour ou du kétoconazole 400 mg par voie orale 1 fois/jour, en augmentant jusqu'à un maximum de 400 mg 3 fois/jour. Le kétoconazole a probablement un début d'action plus lent et il est parfois hépatotoxique. L'étomidate parentéral (anesthésique intraveineux qui bloque également la production de cortisol) peut sauver la vie des patients présentant des symptômes fulminants; il est administré en perfusion intraveineuse: la dose initiale est habituellement de 1 à 2 mg/heure, augmenté si nécessaire, avec des évaluations fréquentes des taux de cortisol et la dose sera adaptée en conséquence.

Les tumeurs hypophysaires synthétisant de l'ACTH en excès sont opérées ou traitées par radiothérapie. Si aucune tumeur n'est visible sur l'imagerie mais que l'origine hypophysaire est très probable, une hypophysectomie subtotale peut être réalisée. Chez les patients jeunes, en cas d'échec de la chirurgie on peut proposer une radiothérapie de l'hypophyse, délivrant 45 gray. Cependant, chez l'enfant, l'irradiation affecte constamment la sécrétion d'hormone de croissance et induit parfois une puberté précoce. Dans des centres spécialisés, l'irradiation par faisceau de particules lourdes, fournissant environ 100 gray, est souvent couronnée de succès, comme l'est la radiothérapie à faisceau unique administrée à dose unique (radiochirurgie). Comme alternative, la thérapie par faisceau de protons peut être utilisée si elle est disponible. La réponse à l'irradiation est parfois retardée de plusieurs années, mais la réponse est plus rapide chez l'enfant.

Des études suggèrent que les cas bénins de maladie récurrente ou persistante, peuvent tirer profit d'un traitement par un analogue de la somatostatine, le pasiréotide. Cependant, l'hyperglycémie est un effet défavorable significatif. La cabergoline, un agoniste de la dopamine, peut aussi parfois être utile. Une alternative est le blocage des récepteurs des corticostéroïdes par la mifépristone. La mifépristone, un antagoniste des récepteurs du glucose, augmente le cortisol sérique, mais bloque les effets des corticostéroïdes et peut provoquer une hypokaliémie.

La surrénalectomie bilatérale est réservée aux patients présentant un hypercortisolisme qui ne répondent pas à l'exploration (avec une éventuelle adénomectomie) ou à l'irradiation hypophysaires ou aux patients chez qui la chirurgie n'a pas fonctionné ou chez qui la radiothérapie est contre-indiquée. La surrénalectomie bilatérale nécessite un traitement substitutif à vie.

Les tumeurs de la corticosurrénale sont traitées chirurgicalement. Une supplémentation par cortisol est nécessaire pendant et après l'intervention chirurgicale, car le cortex surrénalien non tumoral de ces patients est atrophique ou inactif. Les adénomes bénins sont opérés par voie laparoscopique. En cas d'hyperplasie multinodulaire des surrénales, une surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire. Même après une surrénalectomie supposée totale, on peut observer chez quelques patients une réactivation fonctionnelle.

Le traitement du syndrome de Cushing paranéoplasique repose sur l'exérèse de la tumeur non hypophysaire qui produit de l'ACTH. Dans certains cas cependant, la tumeur est très étendue et ne peut être enlevée. Les inhibiteurs des enzymes surrénaliennes, tels que la métopirone 500 mg par voie orale 3 fois/jour (et jusqu'à une dose totale de 6 g/jour) ou le mitotane 0,5 g par voie orale 1 fois/jour, augmenté jusqu'à un maximum de 3 à 4 g/jour, permettent habituellement de contrôler les troubles métaboliques graves (p. ex., hypokaliémie Hypokaliémie L'hypokaliémie est une concentration sérique du potassium 3,5 mEq/L ( 3,5 mmol/L) causée par un déficit des stocks de K corporels totaux ou par un déplacement anormal du potassium vers l'intérieur... en apprendre davantage ). Lorsque le mitotane est utilisé, la fonction surrénalienne doit être supplémentée par de forte dose d'hydrocortisone ou de dexaméthasone, rendant parfois peu fiable la mesure de la production de cortisol. Une hypercholestérolémie sévère peut également se développer. Le kétoconazole (400 à 1200 mg par voie orale 1 fois/jour) bloque également la synthèse de corticostéroïdes; il peut présenter une toxicité hépatique et occasionner une insuffisance surrénalienne. La mifépristone peut également être utile dans le traitement du syndrome de l'ACTH ectopique; cependant, parce qu'il bloque l'action du cortisol mais ne diminue pas les taux sériques, le suivi de son utilisation peut être problématique. En cas d'urgence, l'étomidate parentéral peut entraîner une chute rapide du cortisol sérique, mais son utilisation nécessite une surveillance attentive.

Parfois, les tumeurs sécrétant de l'ACTH répondent aux analogues de somatostatine à longue durée d'action (p. ex., octréotide et/ou autres), bien que l'administration pendant > 2 ans nécessite une surveillance étroite, en raison des risques de gastrite modérée, de calculs vésiculaires, d'angiocholite et de malabsorption.

Syndrome de Nelson

Le syndrome de Nelson se produit lorsque la glande pituitaire continue à se développer après une surrénalectomie bilatérale, ce qui provoque une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de ses précurseurs, ce qui entraîne de graves hyperpigmentations. Il survient chez 50% des patients après surrénalectomie. Le risque est peut-être moins important en cas d'irradiation hypophysaire préalable.

Bien que l'irradiation puisse prévenir la poursuite de la croissance de l'hypophyse, l'hypophysectomie reste nécessaire chez de nombreux patients. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire: une augmentation de taille telle qu'elle refoule les structures voisines, entraînant des anomalies du champ visuel, une compression de l'hypothalamus ou d'autres complications.

Une irradiation est souvent effectuée après hypophysectomie si elle n'a pas été réalisée antérieurement, en particulier lorsqu'une tumeur est clairement présente. La radiothérapie peut être retardée s'il n'y a pas de lésion évidente. En cas de radiochirurgie ou radiothérapie ciblée, l'irradiation est délivrée en une seule fraction lorsque la radiothérapie externe conventionnelle a déjà été réalisée, à condition que la lésion soit à une distance suffisante du nerf optique et du chiasma.

Points clés du syndrome de Cushing

  • Le diagnostic est habituellement fait devant des taux de cortisol sérique ou salivaire nocturnes élevés, ou un cortisol libre urinaire des 24 heures élevé, et par un test de suppression par la dexaméthasone au cours duquel le cortisol sérique n'est pas supprimé.

  • Les causes hypophysaires se distinguent des causes non pituitaires par les taux d'ACTH.

  • On effectue ensuite une imagerie pour identifier toute tumeur en cause.

  • Les tumeurs sont généralement traitées par chirurgie ou radiothérapie.

  • De la métyrapone ou du kétoconazole peuvent être administrés pour supprimer la sécrétion de cortisol avant le traitement radical.

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