L'hypopituitarisme généralisé se caractérise par l'absence partielle ou totale de fonctionnement du lobe antérieur de l'hypophyse. Les symptômes cliniques dépendent des déficits hormonaux. Le diagnostic repose sur l'imagerie et les dosages hormonaux hypophysaires, en bases et dynamiques (après stimulation). Le traitement est fonction de l'étiologie mais repose généralement sur la chirurgie de la lésion hypophysaire et le traitement substitutif des déficits hormonaux.
(La structure et la fonction hypophysaires ainsi que les rapports entre l'hypothalamus et l'hypophyse sont traitées dans Revue générale du système endocrinien.)
L'hypopituitarisme est subdivisé en
Primaire: causé par des troubles qui affectent la glande pituitaire
Secondaire: causé par des dysfonctionnements de l'hypothalamus
Les différentes causes de l'hypopituitarisme primitif et secondaire sont répertoriées dans le tableau Causes d'hypopituitarisme.
Symptomatologie de l'hypopituitarisme généralisé
La symptomatologie est fonction de l'étiologie et des dysfonctionnements hormonaux. Le début est habituellement insidieux et peut passer inaperçu; parfois, les symptômes initiaux sont bruyants et aigus.
Le plus souvent, le déficit en hormone de croissance (GH) est le premier à apparaître, survient ensuite un déficit gonadotrope puis thyréotrope (TSH) et enfin corticotrope (ACTH). Le déficit en vasopressine (cause de déficit en arginine vasopressine) est rare dans les troubles pituitaires primitifs mais est fréquent dans les lésions de la tige pituitaire et de l'hypothalamus. Le fonctionnement de toutes les glandes cibles est altéré en cas d’altération antéhypophysaire globale (pan hypopituitarisme).
Le déficit en LH (luteinizing hormone) et FSH (follicle-stimulating hormone) chez l’enfant conduit à un retard pubertaire. Les femmes non ménopausées développent une aménorrhée, une baisse de la libido, une régression des caractères sexuels secondaires et une infertilité. Les hommes développent des troubles de l'érection, une atrophie testiculaire, une baisse de la libido, une régression des caractères sexuels secondaires, une diminution de la spermatogenèse occasionnant une infertilité.
Le déficit en GH peut contribuer à une diminution de l'énergie, à une composition corporelle anormale et à une dyslipidémie, mais il est habituellement asymptomatique et cliniquement indétectable chez l'adulte. Les effets du déficit en GH chez l'enfant sont traités ailleurs.
La carence en TSH conduit à l'hypothyroïdie, avec des symptômes tels qu'un gonflement du visage, une voix rauque, une bradycardie et une intolérance au froid.
Le déficit en ACTH induit une insuffisance corticotrope responsable d'une fatigue, d'une hypotension et d'une intolérance au stress et aux infections. L'insuffisance corticotrope (en ACTH) ne donne pas l'hyperpigmentation caractéristique de l'insuffisance surrénalienne périphérique. Le déficit en ACTH ne provoque pas d'hyponatrémie ou d'hyperkaliémie comme cela se produit dans l'insuffisance surrénalienne primitive parce que la voie rénine-angiotensine-aldostérone reste intacte.
Les lésions hypothalamiques, qui peuvent entraîner un hypopituitarisme, peuvent également perturber les centres qui contrôlent l'appétit, causant un syndrome similaire à l'anorexie mentale ou parfois une hyperphagie avec obésité massive.
Le syndrome de Sheehan, survenant dans le post-partum, est une nécrose hypophysaire due à un choc hypovolémie secondaire à un accouchement hémorragique. Après l'accouchement, il n'y a pas de montée laiteuse (pas d'allaitement possible), la patiente n'a pas de retour de couche. Secondairement apparaissent les signes d'insuffisance antéhypophysaire (asthénie, diminution de la pilosité pubienne).
L'apoplexie hypophysaire est une pathologie complexe secondaire à un infarctus hémorragique qui peut survenir sur une hypophyse normale ou, plus fréquemment, adénomateuse. Les symptômes immédiats comprennent des céphalées intenses, une rigidité de la nuque, de la fièvre, des anomalies du champ visuel et des paralysies oculomotrices. L'œdème qui en résulte peut comprimer l'hypothalamus, induisant une somnolence ou un coma. Des degrés divers d'hypopituitarisme peuvent se développer soudainement, et le patient peut présenter initialement un collapsus vasculaire en raison des déficits en ACTH et cortisol. L'analyse du liquide céphalorachidien révèle souvent une hémorragie méningée qui est confirmée par l'IRM.
Diagnostic de l'hypopituitarisme généralisé
IRM ou TDM
Taux hormonaux hypophysaires: TSH, prolactine, LH, FSH,
Taux hormonaux cibles par organe: taux de thyroxine libre (T4), de testostérone (chez l'homme) ou d'estradiol (chez la femme) et de cortisol plus test de provocation de l'axe hypophyso-surrénalien
Parfois, d'autres tests de stimulation
Les symptômes sont souvent non spécifiques et le diagnostic doit être établi avec certitude avant de débuter un traitement hormonal substitutif à vie. L'hypopituitarisme doit être distingué de l'anorexie mentale, d'une maladie hépatique chronique, d'une myotonie dystrophique, d'une polyendocrinopathie auto-immune (voir tableau Différenciation des hypopituitarismes généralisés d'autres troubles), et d'autres dysfonctionnements endocriniens. La sémiologie peut être difficile à analyser lorsque qu'il existe plusieurs déficits hormonaux. Des anomalies structurelles hypophysaires et des carences hormonales doivent être recherchées par l'imagerie et les examens de laboratoire.
Imagerie
Les patients doivent bénéficier d'une TDM à haute résolution ou d'une IRM avec injection de produits de contraste (pour éliminer des anomalies morphologiques, comme les adénomes hypophysaires). Une tomographie par émission de positrons (PET) est rarement prescrit dans certains centres. Lorsqu'aucun outil neuroradiologique moderne n'est disponible, une simple rx standard de la selle turcique de profil peut permettre d'identifier un macroadénome hypophysaire (diamètre > 10 mm). L'angiographie cérébrale n'est indiquée que lorsque l'imagerie évoque l'existence d'anomalies vasculaires ou d'anévrismes de la région sellaire.
Examens complémentaires
Le bilan initial doit comprendre le dosage de la TSH et de l'ACTH à la recherche d'un déficit, parce que les deux troubles sont potentiellement mortels. La recherche des autres déficits hypophysaires est décrite plus loin. Le test dynamique ou de provocation de la fonction hypophysaire est rarement effectué, sauf dans l'évaluation de l'insuffisance surrénalienne avec le test de stimulation à l'ACTH court et avec des tests pour diagnostiquer un déficit en GH. Les agents utilisés dans de nombreux tests, dont la thyrotropin-releasing hormone, l'hormone de croissance, la corticotropin--releasing hormone et la gonadotrophin-releasing hormone, ne sont pas disponibles ou sont en quantité limitée. Le test de tolérance à l'insuline pour rechercher une carence surrénalienne et en GH a été moins utilisé en raison de contre-indications, d'exigences de surveillance étroite et de remplacements favorables par d'autres agents. Les tests utilisés historiquement sont inclus ici pour référence.
La T4 libre et la TSH doivent être dosées. La TSH est généralement anormalement basse ou normale par rapport aux faibles taux de T4 circulante. La manifestation la plus fréquente de l'hypothyroïdie centrale est une TSH normale avec une T4 libre basse. En revanche, une augmentation de la TSH avec une diminution de la T4 libre oriente vers une anomalie primitive de la glande thyroïde.
L'injection de thyrotropin-releasing hormone synthétique (TRH), 200 à 500 mcg IV administré en 15 à 30 s, permet le diagnostic différentiel entre dysfonctionnement hypothalamique et hypophysaire, mais ce test n'est pas souvent effectué en raison du manque de disponibilité commerciale. Les taux plasmatiques de TSH sont généralement mesurés 0, 20 et 60 min après l'injection. Si la fonction hypophysaire est normale, le pic de TSH doit être > 5 mU/L, 30 min après l'injection. Une hausse retardée des taux de TSH peut survenir en cas de maladie hypothalamique. L'augmentation de la TSH peut cependant être différée chez certains patients présentant une maladie primitive de l'hypophyse.
Les taux sériques d'ACTH ne sont pas utiles dans le diagnostic du déficit en ACTH. De même, des taux sériques du cortisol seuls ne sont pas des indicateurs fiables de la fonction de l'axe ACTH-surrénales, bien qu'un taux de cortisol sérique très bas le matin (< 3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L] entre 7:30 et 9:00 du matin) suggère fortement un déficit en cortisol. L'un des nombreux tests de provocation doit être effectué, sauf en cas de taux du matin > 18 mcg/dL [500 nmol/L] obtenu en utilisant des dosages radio-immunologiques polyclonaux ou un taux du matin > 15 mcg/dL (415 nmol/L) en utilisant des anticorps monoclonaux ou une chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) élimine l'insuffisance surrénalienne.
Le test court à l'ACTH (ou test court au synacthène) est un examen sûr et plus facile à effectuer que l'hypoglycémie insulinique pour dépister un déficit en cortisol. Lors du test court à l'ACTH (ou test court au synacthène), on administre de l'ACTH synthétique 250 mcg IV ou IM (dose de test standard) ou 1 mcg IV (test faible dose) et la cortisolémie est dosée juste avant et 30 et 60 min après l'administration de l'ACTH synthétique. Le cortisol doit augmenter de manière significative; un pic < 18 mcg/dL (500 nmol/L) en utilisant des dosages à anticorps polyclonaux ou < 15 mcg/dL (414 nmol/L) en utilisant des dosages à anticorps monoclonaux ou la chromatographie liquide avec spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS) élimine l'insuffisance surrénalienne est anormal. Cependant, le test court à l’ACTH (ou test court au synacthène) est anormal en cas de déficit secondaire en cortisol évoluant depuis plus de 2 à 4 semaines après le début du déficit; avant cette date, les glandes surrénales ne sont pas encore atrophiées et répondent encore à une stimulation par l’ACTH exogène.
L'hypoglycémie insulinique est le test de référence pour le diagnostic des réserves en ACTH (de même que pour le déficit en GH), mais du fait de ses effets secondaires, ce test est plutôt réservé aux patients chez lesquels le cortisol n'augmente pas de manière significative lors du test de stimulation court par l'ACTH (si une confirmation est nécessaire) ou lorsque l'évaluation de la fonction corticotrope doit être effectuée dans les 2 à 4 semaines qui suivent le diagnostic d'une possible lésion hypophysaire. De l'insuline ordinaire à la posologie de 0,1 unité/kg de poids corporel est administrée par voie IV en 15 à 30 s. Les prélèvements sanguins sont effectués en base (avant administration d'insuline) puis à 20, 30, 45, 60 et 90 min plus tard pour le dosage de la GH, du cortisol et de la glycémie. Si la glycémie diminue à < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) ou si des symptômes d'hypoglycémie surviennent, la cortisolémie doit augmenter de > 7 mcg/dL (> 193 nmol/L) ou de > 18 mcg/dL (> 500 nmol/L). ATTENTION: ce test est dangereux en cas de panhypopituitarisme ou de diabète sucré sévère et chez les personnes âgées et est contre-indiqué en cas de coronaropathie ou d'épilepsie. Un professionnel de santé doit être présent pendant le test. Habituellement, seulement transpiration transitoire, tachycardie et nervosité. Si le patient se plaint de palpitations, perd connaissance ou a des convulsions, le test doit être arrêté rapidement et l'hypoglycémie présumée doit être traitée par l'administration de glucose IV.
Ni le test court à l'ACTH (ou test court au synacthène), ni le test d'hypoglycémie insulinique (test de tolérance au glucose) ne permettent de distinguer une insuffisance surrénalienne primaire (maladie d'Addison) d'une insuffisance surrénalienne secondaire (insuffisance corticotrope). Les examens permettant de faire cette différence et d'évaluer l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien sont décrits dans la maladie d'Addison.
Le test à la CRH (corticotropin-releasing hormone) est effectué pour faire la distinction entre les causes primitives, secondaires (hypophyse) et tertiaires (hypothalamus) de l'insuffisance surrénale. La CRH 1 mcg/kg IV est administrée en injection rapide. Les taux plasmatiques d'ACTH et de cortisol sont mesurés 15 min avant l'injection, puis au moment de l'injection et 15, 30, 60, 90 et 120 min après. Les effets indésirables comprennent des bouffées de chaleur transitoires, un goût métallique dans la bouche et une légère hypotension transitoire. L'utilisation de ce test est limitée par le coût et la disponibilité de la CRH. La facilité d'administration du test de stimulation à l'ACTH court a largement remplacé ce test.
Le taux de prolactine est systématiquement mesuré. Elle est souvent élevée, jusqu'à 5 fois la valeur normale en cas de tumeur hypophysaire volumineuse, même si celle-ci ne produit pas de prolactine. En effet, la tumeur peut comprimer la tige pituitaire, empêchant ainsi la dopamine, hypothalamique, qui inhibe la production et la libération de prolactine hypophysaire, d'atteindre l'hypophyse. Les patients qui présentent une hyperprolactinémie ont souvent un hypogonadisme hypogonadotrope.
La mesure des taux de base de LH et FSH est l'examen le plus utile pour dépister un hypopituitarisme chez la femme ménopausée non traitée par des œstrogènes exogènes et chez lesquelles les concentrations de gonadotrophines circulantes sont normalement élevées (> 30 mUI/mL [> 30 UI/L]). Chez la femme non ménopausée, l'anamnèse menstruelle est plus utile à la mesure des gonadotrophines pour déterminer la fonction hypophysaire. Bien que les taux les gonadotrophines aient tendance à diminuer chez les patients présentant un pan hypopituitarisme, on observe des chevauchements avec les valeurs normales. Les gonadotrophines doivent augmenter en réponse à l'injection intraveineuse de gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) synthétique (GnRH) à la dose de 100 mcg IV, avec un pic de LH vers la 30e min et de FSH vers la 40e min après l'injection de GnRH, mais les augmentations normales de la LH et de la FSH en réponse à la GnRH sont variables. Cependant, la réponse à la GnRH peut être normale, diminuée ou absente en cas de dysfonction hypothalamo-hypophysaire. L'administration de GnRH exogène ne permet pas de différencier les déficits hypothalamiques primitifs des déficits hypophysaires primitifs. Le test dynamique de l'axe gonadique est rarement indiqué chez l'adulte et est rarement utile pour distinguer les déficits de l'axe gonadique et le retard pubertaire chez l'adolescent. La GnRH n'est pas non plus largement disponible dans le commerce.
Le dépistage du déficit en GH n'est pas recommandé chez l'adulte à moins qu'on suspecte des lésions hypophysaires dues à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie et qu'un traitement par GH soit envisagé (p. ex., du fait d'une baisse de l'énergie du patient et d'une dégradation de la qualité de vie inexpliquées en cas d'hypopituitarisme pourtant bien compensé). Le déficit en GH est suspecté s'il existe ≥ 2 autres déficits antéhypophysaires mais peut être présente isolément chez les patients traités pour des masses hypophysaires. Le déficit en GH est une quasi-certitude en cas de ≥ 3 autres déficits hypophysaires et de taux d'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) sérique bas. Comme les taux de GH varient en fonction de plusieurs facteurs, dont le moment de la journée, et qu'ils sont difficiles à interpréter, le dosage de l'insulin-like growth factor 1 (IGF-1), qui reflète le déficit en GH, est utilisé; une valeur basse suggère un déficit en GH mais une valeur élevée ne l'exclut pas. Un test de stimulation de libération de la GH peut être nécessaire.
Traitement de l'hypopituitarisme généralisé
Traitement hormonal substitutif
Traitement de la cause (p. ex., tumeur)
Le traitement consiste à substituer les déficits des glandes périphériques par l'apport d'hormone exogène, comme décrit dans les chapitres correspondants de cette section et ailleurs dans LE MANUEL.
Le traitement des adultes présentant un déficit en GH est débuté par une faible dose de GH 1 fois/jour (0,3 mg par voie sous-cutanée chez la femme, 0,2 mg chez l'homme et 0,1 mg chez le patient âgé) et titrée pour atteindre un taux sérique moyen d'IGF-I. Les avantages du traitement comprennent une amélioration de l'énergie et de la qualité de vie, une amélioration du profil lipidique, une diminution des facteurs de risque cardiovasculaires, une augmentation de la masse musculaire et une diminution de la masse graisseuse. Chez les hommes atteints de panhypopituitarisme traité par GH, la mortalité diminue à des taux chez les sujets d'âge correspondant sans hypopituitarisme. Chez la femme atteinte de panhypopituitarisme traité par GH, la mortalité diminue mais n'atteint pas les niveaux normaux.
En cas d'apoplexie hypophysaire, les anomalies du champ visuel, les paralysies oculomotrices ou bien une somnolence évoluant vers le coma par compression hypothalamique nécessitent une intervention chirurgicale en urgence. Bien que les corticostéroïdes à forte dose et la prise en charge de l'état général puissent être suffisants dans certains cas, une décompression trans-sphénoïdale de la tumeur est généralement rapidement pratiquée.
Chez les patients qui ont subi une chirurgie ou une radiothérapie pour une tumeur hypophysaire, le traitement peut être suivi de la perte d'autres fonctions hormonales hypophysaires. Les patients traités par radiothérapie peuvent perdre lentement leur fonction endocrine au fil des ans. C'est pourquoi, après ce traitement, le statut hormonal doit être évalué régulièrement, idéalement à 3 mois, 6 mois, puis tous les ans pendant au moins 10 ans, et de préférence jusqu'à 15 ans après la radiothérapie. Ces examens doivent comporter au moins une évaluation des axes corticotrope et thyréotrope. Les patients peuvent également présenter des troubles visuels secondaires à une fibrose du chiasma optique. Une imagerie hypophysaire et l'examen du champ visuel doivent être pratiqués au moins tous les 2 ans pendant les 10 premières années, en particulier en cas de résidus adénomateux.
