Médicaments de la thrombose veineuse profonde

Il existe plusieurs stratégies pour l'anticoagulation des patients présentant une thrombose veineuse profonde:

• Traitement initial par une héparine injectable (non fractionnée ou de faible poids moléculaire) suivie après plusieurs jours d'un traitement à long terme par un médicament oral (warfarine, un inhibiteur du facteur Xa ou un inhibiteur direct de la thrombine)

• Traitement initial et à long terme par une héparine de bas poids moléculaire

• Traitement initial et à long terme par certains inhibiteurs du facteur Xa par voie orale (rivaroxaban ou apixaban)

Les protocoles posologiques de traitement de la thrombose veineuse profonde diffèrent de ceux utilisés pour la prévention de la thromboembolie en cas de fibrillation auriculaire.

Certains des anticoagulants oraux directs, mais non tous, sont des alternatives à la warfarine en traitement de première ligne de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire et peuvent également être utilisés en monothérapie (voir tableau Anticoagulants oraux). Par rapport à la warfarine, ces médicaments ont été démontrés protéger de manière similaire de la thrombose veineuse profonde récurrente et comportent le même risque (ou dans le cas de l'apixaban, peut-être plus faible) d'hémorragie grave (1).

Leurs avantages sont qu'ils sont efficaces en quelques heures et ne nécessitent donc pas une période de traitement de chevauchement par l'héparine (traitement de transition), bien que l'edoxaban et le dabigatran nécessitent au moins 5 jours de prétraitement avec un anticoagulant injectable. En outre, ils sont administrés à dose fixe et donc, contrairement à la warfarine, ne nécessitent pas de tests de laboratoire au cours du traitement.

Le principal inconvénient est leur coût plus élevé par rapport à la warfarine et le coût élevé des agents d'inversion des anticoagulants oraux à action directe en cas de saignement ou de nécessité d'une intervention chirurgicale ou d'une procédure d'urgence.

La durée du traitement est variable. Le patient qui présente des facteurs de risque transitoires de thrombose veineuse profonde (p. ex., immobilisation, chirurgie) peut habituellement interrompre les anticoagulants après 3 à 6 mois. Le patient qui présente une thrombose veineuse profonde idiopathique (ou spontanée), une thrombose veineuse profonde sans facteurs de risque connus, ou une thrombose veineuse profonde récidivante doit recevoir des anticoagulants pendant au moins 6 mois et, chez certains patients, probablement à vie, sauf s'ils présentent un risque élevé de complications hémorragiques. Les patients qui ont une thrombose associée au cancer doivent recevoir au moins 3 mois d'anticoagulation. Le traitement est habituellement plus long si les patients reçoivent un traitement anticancéreux en cours et en cas de maladie métastatique avancée. Chez les patients qui présentent certains états hypercoagulables (p. ex., syndrome des antiphospholipides, carence en protéine C, protéine S ou en antithrombine), il convient également d'envisager une anticoagulation prolongée.

Les héparines de bas poids moléculaire (p. ex., énoxaparine, daltéparine, tinzaparine) constituent le traitement initial de choix parce qu'elles peuvent être administrées en ambulatoire. Les héparines de bas poids moléculaire sont aussi efficaces que les héparines non fractionnées en termes de réduction de la récidive de thrombose veineuse profonde, d'extension du caillot et de risque de décès par embolie pulmonaire (2). Comme les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire catalysent l'action de l'antithrombine (qui inhibe l'activité protéasique des facteurs de la coagulation), aboutissant à l'inactivation du facteur Xa et à un moindre degré du facteur IIa. Les héparines de bas poids moléculaire possèdent également certaines propriétés anti-inflammatoires médiées par l'antithrombine, qui facilitent l'organisation du caillot et la résolution des symptômes et de l'inflammation.

Les héparines de bas poids moléculaire sont généralement administrées par voie sous-cutanée sur base d'une posologie adaptée au poids (p. ex., énoxaparine 1,5 mg/kg en sous-cutané 1 fois/jour ou 1 mg/kg en sous-cutané toutes les 12 heures ou daltéparine 200 mg/kg en sous-cutané 1 fois/jour). Les patients qui présentent une insuffisance rénale peuvent être traités par des héparines non fractionnées ou des doses réduites d'héparine de bas poids moléculaire. La surveillance n'est pas fiable parce que les héparines de bas poids moléculaire ne prolongent significativement les résultats des tests globaux de coagulation. De plus, la réponse posologique est prévisible et il n'existe pas de corrélation claire entre l'effet anticoagulant de l'héparine de bas poids moléculaire et les hémorragies. Si la warfarine est utilisée après l'anticoagulation initiale, le traitement par les héparines de bas poids moléculaire est poursuivi jusqu'à ce qu'un anticoagulation complète soit obtenue par la warfarine (généralement environ 5 jours). La transition vers les agents oraux rivaroxaban ou apixaban peut être effectuée à tout moment sans chevauchement. La transition vers l'édoxaban ou le dabigatran nécessite au moins 5 jours de traitement par héparine de bas poids moléculaire, mais aucun chevauchement n'est nécessaire.

Les héparines de bas poids moléculaire et les anticoagulants directs sont une option de traitement de première intention en cas de thrombose veineuse profonde associée au cancer (3), y compris chez les patients qui ont un cathéter veineux central et qui développent une thrombose veineuse profonde. La warfarine est une alternative de 2e ligne en raison de son faible coût, mais son utilisation nécessite une surveillance attentive.

Les complications du traitement par héparines de bas poids moléculaire sont l'hémorragie, la thrombopénie, l'urticaire et, rarement, la survenue d'une thrombose et de réactions d'anaphylaxie. Il faut s'assurer chez le patient hospitalisé et probablement chez le patient en ambulatoire de l'absence d'hémorragie par la réalisation sériée de NFS et, le cas échéant, en recherchant une hémorragie occulte dans les selles.

Les héparines non fractionnées peuvent être utilisées au lieu des héparines de bas poids moléculaire chez le patient hospitalisé et en cas d'insuffisance ou de défaillance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 à 30 mL/min, (0,17 à 0,5 mL/s/m²) parce que les héparines non fractionnées ne sont pas éliminées par le rein. L'héparine non fractionnée est administrée en bolus et en perfusion pour obtenir une anticoagulation complète, (p. ex., temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) activé [aTCA] 1,5 à 2,5 fois celui du témoin). L'héparine non fractionnée 333 unités/kg en bolus initial, puis 250 unités/kg en sous-cutané toutes les 12 heures peut être substituée à l'héparine non fractionnée IV pour faciliter la mobilité; la dose n'a pas besoin d'ajustement basé sur le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) (aTCA). Si la warfarine est utilisée après l'anticoagulation initiale, les héparines non fractionnées sont poursuivies jusqu'à obtention d'une anticoagulation complète par la warfarine (environ 5 jours).

Les complications de l'héparine non fractionnée sont semblables à celles des héparines de bas poids moléculaire, si ce n'est que la thrombopénie induite par l'héparine, qui est rare et peut mettre en jeu le pronostic vital, est plus fréquente dans le cas des héparines non fractionnées. L'utilisation à long terme des héparines non fractionnées entraîne une hyperkaliémie, une élévation des enzymes hépatiques et une ostéopénie. Rarement, les héparines non fractionnées administrées en sous-cutané entraînent la survenue d'une nécrose cutanée. Les patients hospitalisés et éventuellement les patients ambulatoires à qui on administre des héparines non fractionnées doivent être dépistés à la recherche d'un saignement.

Le rivaroxaban et l'apixaban peuvent être commencés en monothérapie dès le diagnostic ou utilisés en transition d'une héparine injectable à tout moment sans chevauchement. La posologie du rivaroxaban est de 15 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 3 semaines, suivie de 20 mg par voie orale 1 fois/jour pendant un total de 3 à 6 mois. Le dosage de l'apixaban est de 10 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 7 jours, suivi de 5 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 3 à 6 mois.

Avant le début de l'édoxaban, un traitement initial de 5 à 7 jours par l'héparine de bas poids moléculaire ou héparine non fractionnée est nécessaire. Ensuite, l'edoxaban est administré à raison de 60 mg par voie orale 1 fois/jour. Lors de la transition à partir d'un anticoagulant injectable, l'inhibiteur du facteur Xa est généralement débuté dans les 6 à 12 heures après la dernière dose d'un protocole d'héparine de bas poids moléculaire 2 fois/jour et dans les 12 à 24 heures après un traitement par héparine de bas poids moléculaire à 1 fois/jour.

Il existe des preuves selon lesquelles l'apixaban, l'édoxaban et le rivaroxaban peuvent être utilisés chez certains patients atteints de thromboembolie veineuse associée au cancer comme alternative à la monothérapie par héparine de bas poids moléculaire (4, 5, 6).

Le fondaparinux, un inhibiteur parentéral sélectif du facteur Xa, peut être utilisé en alternative à l'héparine non fractionnée ou à l'héparine de bas poids moléculaire pour le traitement initial des thromboses veineuses profondes ou de l'embolie pulmonaire. Il est administré en une dose fixe de 7,5 mg en sous-cutané 1 fois/jour (10 mg chez les patients de > 100 kg, 5 mg chez les patients de < 50 kg). Il a l'avantage d'un dosage fixe et est moins susceptible de provoquer une thrombopénie.

Le dabigatran 150 mg par voie orale 2 fois/jour est administré uniquement après une durée initiale de traitement de 5 jours par héparines de bas poids moléculaire. Il est généralement débuté dans les 6 à 12 heures suivant la dernière dose d'un protocole d'héparine de bas poids moléculaire et dans les 12 à 24 heures après un traitement unidose.

Des inhibiteurs parentéraux directs de la thrombine (argatroban, bivalirudine, désirudine) sont disponibles mais n'ont pas de rôle dans le traitement préventif des thromboses veineuses profondes ou de l'embolie pulmonaire. L'argatroban peut être utile pour traiter la thrombose veineuse profonde chez les patients qui ont une thrombopénie induite par l'héparine.

La warfarine est une option thérapeutique en cas de thrombose veineuse profonde, hormis le cas des femmes enceintes. C'est également une option en cas de dysfonctionnement rénal sévère. La warfarine est également une option de seconde intention en cas de thromboembolie veineuse associée au cancer.

La warfarine 5 à 10 mg peut être démarrée immédiatement en même temps que l'héparine car il faut environ 5 jours pour atteindre l'effet thérapeutique désiré. Les personnes âgées et le patient qui présentent une affection hépatique ont généralement besoins de doses de warfarine plus faibles. L'objectif thérapeutique est l'obtention d'un INR compris entre 2,0 à 3,0. L'INR est contrôlé chaque semaine durant le 1er et le 2e mois de traitement par warfarine et chaque mois par la suite; la dose est augmentée ou diminuée de 0,5 à 3 mg pour maintenir l'INR à l'intérieur de cette plage. Le patient qui prend de la warfarine doit être informé de la possibilité d'interactions médicamenteuses y compris de celles avec les plantes médicinales délivrées sans prescription.

Rarement, la warfarine entraîne une nécrose cutanée en cas de déficit en protéine C ou de déficit en protéine S, héréditaires.

1. 1. Kearon C, Aki EA, Ornelas J, et al: CHEST Guideline and Expert Panel Report: Antithrombotic therapy for VTE disease. Chest 149:315–352, 2016. doi: https://doi.org/10.1016/j.chest.2015.11.026

2. 2. Segal JB, Streiff MB, Hofmann LV, Thornton K, Bass EB: Management of venous thromboembolism: a systematic review for a practice guideline [published correction appears in Ann Intern Med 2007 Mar 6;146(5):396. Hoffman, Lawrence V [corrected to Hofmann, Lawrence V]. Ann Intern Med 146(3):211–222, 2007. doi:10.7326/0003-4819-146-3-200702060-00150

3. 3. Schrag D, Uno H, Rosovsky R, et al: Direct Oral Anticoagulants vs Low-Molecular-Weight Heparin and Recurrent VTE in Patients With Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA 329(22):1924–1933, 2023. doi:10.1001/jama.2023.7843

4. 4. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, et al: Apixaban for the treatment of venous thromboembolism associated with cancer. N Engl J Med 382:1599–1607, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915103

5. 5. Raskob GE, van Es N, Verhamme P, et al: Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med Dec 12, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1711948

6. 6. Young AM, Marshall A, Thirlwall J, et al: Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol 36: 2017–2023, 2018. doi: 10.1200/JCO.2018.78.8034

De nombreux anticoagulants ont des agents d'inversion spécifiques. Si ceux-ci ne sont pas disponibles ou sont inefficaces, des facteurs de la coagulation, généralement sous forme de concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs ou parfois du plasma frais congelé, peuvent être administrés. Certains anticoagulants peuvent être éliminés par hémodialyse ou bien leur absorption est bloquée par le charbon activé.

Dans le cas des héparines, l'hémorragie peut être arrêtée ou ralentie par la protamine. Elle est le plus efficace sur les héparines non fractionnées que sur les héparines de bas poids moléculaire, car la protamine ne neutralise que partiellement l'inactivation des héparines de bas poids moléculaire du facteur Xa. La dose est de 1 mg de protamine pour 100 unités d'héparine non fractionnée administrées ou pour chaque milligramme d'héparine de bas poids moléculaire; la protamine est perfusée lentement en 10 à 20 min (dose maximale de 50 mg en 10 min). La dose est diminuée en fonction du temps écoulé depuis l'administration des héparines non fractionnées. Si une 2e dose est nécessaire, elle doit être de la moitié de la 1ère dose. Pour toute administration de protamine, il faut surveiller l'absence de survenue d'une hypotension et de réactions de nature anaphylactique. Puisque l'héparine non fractionnée par voie IV a une demi-vie de 30 à 60 min, la protamine n'est habituellement pas administrée à des patients qui ont reçu de l'héparine non fractionnée (p. ex., > 60 à 120 min à l'avance) ou est administrée à une dose réduite basée sur la quantité d'héparine estimée rester dans le plasma, en se basant sur la demi-vie de l'héparine non fractionnée.

L'anticoagulation par la warfarine peut être inversée par la vitamine K; la dose est de 1 à 2,5 mg par voie orale si l'INR est de 5 à 9, 2,5 à 5 mg par voie orale si l'INR est > 9 et 5 à 10 mg IV (administrés lentement pour éviter une anaphylaxie) en cas d'hémorragie active. Si l'hémorragie est sévère, un concentré de complexe prothrombinique doit être administré; du plasma frais congelé peut être utilisé si le concentré de complexe prothrombinique n'est pas disponible. Les patients sélectionnés présentant une anticoagulation excessive (INR 5 à 9) sans hémorragie ou qui ne risquent pas une hémorragie peuvent être traités en omettant 1 ou 2 doses de warfarine et en surveillant plus fréquemment l'INR, puis en administrant la warfarine à une posologie plus faible.

Dans le cas du dabigatran, un anticorps monoclonal humanisé, l'idarucizumab 5 g IV est un antidote efficace en cas de saignements. Si l'agent n'est pas disponible, le concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs 50 unités/kg IV peut être administré. L'hémodialyse peut également être utile car le dabigatran n'est pas fortement lié aux protéines. Le charbon activé oral est une option si la dernière dose de dabigatran a été absorbée au cours des 2 heures précédentes.

Dans le cas des inhibiteurs du facteur Xa, l'andexanet alfa est un antidote disponible aux États-Unis; cependant, son utilisation est limitée en partie en raison de son coût élevé (1). Si le patient est traité par de fortes doses d'un inhibiteur du facteur Xa (p. ex., rivaroxaban > 10 mg ou apixaban > 5 mg) ou si le patient a pris le médicament < 8 heures avant la présentation, une dose élevée d'andexanet alpha (800 mg IV à 30 mg/minute suivie de 960 mg IV à 8 mg/min) est administrée. Si le patient est traité par une faible dose d'un inhibiteur du facteur Xa ou a pris le médicament > 8 heures avant la présentation, une dose plus faible d'andexanet alpha (400 mg IV à 30 mg/min suivie de 480 mg IV à 8 mg/min) est administrée. L'anticoagulation par fondaparinux peut théoriquement être inversée par l'andexanet alfa, bien que cela n'ait pas été étudié dans des essais clinique. Si l'andexanet alpha n'est pas disponible, un concentré de complexe prothrombinique à 4 facteurs peut être envisagé. Le charbon activé oral est une option chez les patients qui ont pris un inhibiteur du facteur Xa oral dans les quelques heures suivant la présentation (8 heures pour le rivaroxaban, 6 heures pour l'apixaban et 2 heures pour l'édoxaban). L'hémodialyse ne permet pas d'éliminer les inhibiteurs oraux du facteur Xa.

Des antidotes pour les autres anticoagulants oraux directs sont actuellement en cours d'élaboration (p. ex., le ciraparantag).

Les facteurs de coagulation sont disponibles sous la forme de

• Concentré de complexe prothrombinique

• Plasma frais congelé

• Facteurs de coagulation individuels

Le concentré de complexe prothrombinique (PPSB) est disponible sous plusieurs formes. Le complexe prothrombique humain (PPSB) à trois facteurs contient des taux élevés de facteurs II, IX et X, et le PPSB à 4 facteurs ajoute le facteur VII; tous deux ont également des protéines C et S. Le complexe prothrombique humain (PPSB) peut être inactivé ou activé, dans lesquels certains des facteurs ont été clivés en la forme active. Le complexe prothrombique humain (PPSB) à 4 facteurs est préféré car il tend à être plus efficace pour inverser le saignement que le PPSB à 3 facteurs. Si le complexe prothrombique humain (PPSB) à 3 facteurs est utilisé, du plasma frais congelé peut également être administré parce que le plasma frais congelé contient du facteur VII, qui n'est pas contenu dans le PPSB à 3 facteurs. La dose typique est de 50 unités/kg IV. Les preuves du bénéfice étant incertaines et le risque de coagulation important, le complexe prothrombique humain (PPSB) doit être réservé aux hémorragies mettant en jeu le pronostic vital.

Le plasma frais congelé contient tous les facteurs de la coagulation, mais seulement à des taux plasmatiques normaux. Il n'est à présent généralement utilisé que si le complexe prothrombique humain (PPSB) n'est pas disponible; il n'y a aucune preuve qu'il soit efficace dans le saignement dû aux inhibiteurs du facteur Xa

Des facteurs de coagulation individuels tels que le facteur VII recombinant activé sont disponibles, mais ne sont pas considérés comme utiles pour les saignements liés aux anticoagulants.

Les agents antifibrinolytiques peuvent également être essayés, cependant leur utilisation n'a pas été étudiée pour inverser le saignement chez les patients sous anticoagulants. L'acide tranexamique 10 à 20 mg/kg IV en bolus suivi de 10 mg/kg IV toutes les 6 à 8 heures peut être utilisé. L'acide aminocaproïque peut être débuté à 2 g IV toutes les 6 heures.

Un diagnostic clinique est nécessaire pour décider d'arrêter ou d'abaisser définitivement la dose d'anticoagulant.

Si un patient a presque terminé son traitement anticoagulant et présente un épisode hémorragique sévère, l'anticoagulant peut être arrêté. Cependant, si un patient vient de commencer ou est à mi-parcours du traitement et a une hémorragie sévère, la décision d'arrêter ou de réduire la dose d'anticoagulant n'est pas aussi simple et doit être prise en consultation avec une équipe multidisciplinaire et en gardant à l'esprit les priorités du patient.

1. 1. Connolly SJ, Crowther M, Eikelboom JW, et al: Full study report of andexanet alfa for bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med 380:1326–1335, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814051

1. 1. Vedantham S, Goldhaber SZ, Julien JA, et al: Pharmacomechanical catheter-directed thrombolysis for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 377:2240–2252, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1615066