La neurofibromatose correspond à un groupe de plusieurs troubles génétiques liés entre eux qui ont des manifestations cliniques qui se chevauchent. Elle provoque divers types de tumeurs bénignes ou malignes des nerfs centraux ou périphériques et provoque souvent des macules pigmentées de la peau et parfois d'autres manifestations. Le diagnostic est principalement clinique et repose sur des critères spécifiques. Les options de traitement pour les tumeurs bénignes comprennent l'intervention chirurgicale, les thérapies médicales ciblées (p. ex., les inhibiteurs de MEK et les inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire) et des soins de soutien multidisciplinaires. Les tumeurs malignes (qui sont moins fréquentes) peuvent être traitées par chimiothérapie.
La neurofibromatose désigne un groupe de syndromes neurocutanés génétiques caractérisés par le développement progressif de tumeurs bénignes et/ou malignes.
Épidémiologie et étiologie de la neurofibromatose
Il existe 3 principaux types de neurofibromatose:
Neurofibromatose de type 1 (NF1)
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2)
Schwannomatose non NF2
Noter que la schwannomatose liée à NF2 et la schwannomatose non-NF2 sont des terminologies recommandées par l'International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC) car elles reflètent mieux les critères à jour pour ces troubles qui incorporent des caractéristiques cliniques et celles des tests génétiques (1). (Voir aussi tableau .)
Neurofibromatose de type 1 (NF1)
La NF1 (maladie de von Recklinghausen) est le type le plus répandu. Elle représente environ 96% de toutes les neurofibromatoses (2). Dans une méta-analyse de données mondiales, l'incidence groupée de la NF1 à la naissance était d'environ 1 sur 2 600 patients (3).
La NF1 est causée par des variants pathogènes germinaux dans le gène NF1 (un gène suppresseur de tumeur) situé sur la bande 17q11.2, qui code pour la synthèse de la neurofibromine; > 1000 variants de ce type ont été identifiés. L'hérédité est autosomique dominante, et environ 50% des cas peuvent être causés par une mutation germinale de novo (4).
La NF1 provoque des manifestations neurologiques, cutanées et parfois osseuses ou des tissus mous. La variation phénotypique est importante (5).
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2)
La neurofibromatose de type 2 (NF2) représente environ 3% de toutes les neurofibromatoses (2). Dans une étude menée dans le nord-ouest de l'Angleterre, au Royaume-Uni, l'incidence de la NF2 à la naissance était de 1 sur 27 956 (6).
NF2 est un gène suppresseur de tumeur situé sur la bande 22q12.2 et code pour la synthèse de la merline (7); 200 variants ont été identifiés. Environ la moitié des patients atteints de NF2 héritent d'une mutation d'un parent atteint selon un mode autosomique dominant (8).
La NF2 se manifeste principalement par des schwannomes vestibulaires bilatéraux congénitaux (tumeurs de la branche vestibulaire du huitième nerf crânien).
Schwannomatose non-NF2
La schwannomatose non-NF2 (schwannomatose) est le type le plus rare de neurofibromatose. La schwannomatose était auparavant envisagée comme une variante de la NF2 car plusieurs schwannomes sont présents dans les deux affections ; cependant, elle a été reconnue par la suite comme un trouble génétiquement et cliniquement distinct.
Dans une étude menée dans le nord-ouest de l'Angleterre, au Royaume-Uni, l'incidence à la naissance de la schwannomatose était de 1 sur 68 956 (6). Dans 15 à 25% des cas, la schwannomatose est familiale et liée à une mutation germinale du gène SMARCB1 ou LZTR1, et l'hérédité est autosomique dominante (9). Ces deux gènes sont des gènes suppresseurs de tumeur et sont tous deux situés sur le chromosome 22q11.21-23 très proches du gène NF2 (1). Dans les autres cas, la base génétique n'est pas bien comprise, mais dans les tissus de certains patients, d'autres mutations du même gène sont impliquées.
Les schwannomes se développent dans les nerfs rachidiens et périphériques et peuvent parfois être assez douloureux. À la différence de la NF2, les schwannomes vestibulaires ne se développent généralement pas dans la schwannomatose.
Références pour l'épidémiologie et l'étiologie
1. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
2. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
3. Lee TJ, Chopra M, Kim RH, Parkin PC, Barnett-Tapia C. Incidence and prevalence of neurofibromatosis type 1 and 2: a systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):292. Published 2023 Sep 14. doi:10.1186/s13023-023-02911-2
4. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
5. Peduto C, Zanobio M, Nigro V, Perrotta S, Piluso G, Santoro C. Neurofibromatosis Type 1: Pediatric Aspects and Review of Genotype-Phenotype Correlations. Cancers (Basel). 2023;15(4):1217. Published 2023 Feb 14. doi:10.3390/cancers15041217
6. Evans DG, Bowers NL, Tobi S, et al. Schwannomatosis: a genetic and epidemiological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2018;89(11):1215-1219. doi:10.1136/jnnp-2018-318538
7. Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM®. Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number: 607379: July 26, 2023. World Wide Web URL: www.omim.org
8. Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al:. A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom. I. Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity. J Med Genet. 1992;29(12):841-846. doi:10.1136/jmg.29.12.841
9. MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2020 Jun 24]. Schwannomatosis; [updated 2017 Jan 1; reviewed 2018 Jun 01; cited 2025 Nov 11]; [about 5 p.]. Available from: Schwannomatosis: MedlinePlus Genetics.
Physiopathologie de la neurofibromatose
Le développement tumoral dans les neurofibromatoses est provoqué par la perte de fonction de gènes suppresseurs de tumeurs clés (NF1, NF2, SMARCB1, LZTR1), entraînant une dysrégulation des voies de signalisation cellulaire, des facteurs génétiques et microenvironnementaux supplémentaires modulant l'initiation, la croissance et la transformation maligne des tumeurs. La neurofibromine est une protéine suppresseur de tumeurs codée par le gène NF1, et la merline est une protéine suppresseur de tumeurs codée par le gène NF2; leurs mutations provoquent respectivement les neurofibromatoses de types 1 et 2.
Les principales voies de signalisation dérégulées à l'origine de tumeurs comprennent (1):
NF1 : la perte des fonctions de la neurofibromine entraîne l'activation des voies Ras/MAPK et PI3K/mTOR, conduisant à une prolifération cellulaire incontrôlée.
NF2: la perte de la merline perturbe l'inhibition par contact de la signalisation PI3K/AKT, Raf/MEK/ERK et mTOR et permet une prolifération incontrôlée des cellules de Schwann, entraînant des schwannomes vestibulaires bilatéraux
Schwannomatose non NF2: l'inactivation des deux gènes de schwannomatose SMARCB1 et LZTR1 ainsi que du gène NF2 est responsable du développement de multiples schwannomes non vestibulaires, ce qui contraste avec les schwannomes vestibulaires bilatéraux caractéristiques de la NF2.
Une hypothèse suggérée pour la schwannomatose familiale propose que le développement tumoral soit causé par 3 événements génétiques séquentiels:
Une mutation germinale dans le gène LZTR1 ou le gène SMARCB1
La perte d'hétérozygotie sur le chromosome 22q éliminant les allèles sauvages de LZTR1, SMARCB1 et NF2
Une mutation somatique inactivant l'allèle NF2 restant (2)
Cette cascade d'événements est finalement supposée entraîner l'inactivation biallélique de LZTR1, SMARCB1 et NF2.
Les tumeurs peuvent être périphériques ou centrales.
Les tumeurs périphériques sont plus fréquentes dans la NF1 et peuvent se développer n'importe où le long du trajet des nerfs périphériques. Les tumeurs sont histopathologiquement considérées comme des neurofibromes qui se développent à partir des gaines nerveuses et sont constitués de mélanges de cellules de Schwann, de fibroblastes, de cellules neuronales et de mastocytes. La plupart apparaissent pendant l'adolescence. Parfois, ils peuvent se transformer en tumeurs malignes périphériques de la gaine des nerfs. Il existe de multiples formes:
Les neurofibromes cutanés sont mous et charnus.
Les neurofibromes sous-cutanés sont fermes et nodulaires.
Les neurofibromes plexiformes nodulaires se développent aux dépens des racines rachidiennes, typiquement de part et d'autre du trou de conjugaison réalisant des masses intra- et extra-spinales (tumeur en sablier). La partie intrarachidienne de la tumeur peut entraîner une compression de la moelle épinière.
Les neurofibromes plexiformes diffus (tuméfactions sous-cutanées molles parfois associées à une hypertrophie des tissus avoisinants et à des lésions osseuses dysplasiques) peuvent être sources de déformations inesthétiques et de déficits en aval du neurinome. Les neurofibromes plexiformes diffus peuvent devenir malins et ils semblent être les précurseurs les plus courants des tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques chez les sujets qui ont une NF1.
Les schwannomes sont dérivés des cellules de Schwann, ils se transforment rarement en tumeur maligne et peuvent être observés dans les nerfs périphériques, n'importe où dans le corps. Comparativement aux autres tumeurs périphériques, les schwannomes sont rares dans la NF1.
Les tumeurs centrales ont plusieurs formes:
Gliomes optiques: ces tumeurs sont astrocytomes pilocytiques de bas grade, qui peuvent être asymptomatiques ou peuvent progresser suffisamment pour comprimer le nerf optique et provoquer une cécité. Ces tumeurs surviennent chez les jeunes enfants et peuvent généralement être identifiées avant l'âge de 5 ans, se développant rarement après l'âge de 10 ans. Ils se produisent chez les personnes atteintes de NF1.
Schwannomes vestibulaires (neurinomes de l'acoustique): ces tumeurs sont la caractéristique clé de la NF2. Elles peuvent causer des vertiges, une ataxie, une surdité, des acouphènes dus à la compression du 8e nerf crânien; elles provoquent parfois une faiblesse faciale due à la compression du 7e nerf crânien adjacent.
Méningiomes: ces tumeurs se développent chez certains sujets, en particulier ceux atteints de NF2.
Références pour la physiopathologie
1. Tamura R. Current Understanding of Neurofibromatosis Type 1, 2, and Schwannomatosis. Int J Mol Sci. 2021;22(11):5850. Published 2021 May 29. doi:10.3390/ijms22115850
2. Dhamija R, Plotkin S, Gomes A, Babovic-Vuksanovic D. LZTR1- and SMARCB1-Related Schwannomatosis. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; March 8, 2018.
Symptomatologie de la neurofibromatose
Neurofibromatose de type 1 (NF1)
La plupart des patients qui ont une neurofibromatose de type 1 (NF1) sont asymptomatiques. Certains présentent initialement des symptômes neurologiques ou des déformations osseuses. Chez de nombreux patients, des lésions cutanées caractéristiques peuvent être apparentes à la naissance ou se développer durant l'enfance.
Les lésions café-au-lait sont des macules brun clair (café-au-lait), ressemblant à des taches de rousseur, réparties le plus souvent sur le tronc, le pelvis et les plis de flexion des coudes et des genoux. Les enfants atteints de NF1 présentent ≥ 6 taches café-au-lait et souvent beaucoup plus. Ces macules sont de dimensions > 5 mm chez les enfants prépubères et de > 15 mm chez les patients postpubertaires (voir tableau ). Le nombre de ces macules à la naissance est directement corrélé à la probabilité d'avoir une NF1, s'élevant à 95% chez les patients présentant ≥ 5 macules (1). Les lésions café-au-lait surviennent dans d'autres maladies que la neurofibromatose, qui doivent être incluses dans le diagnostic différentiel (p. ex., syndrome de Legius, syndrome de McCune-Albright, syndrome de Noonan, complexe de la sclérose tubéreuse, anémie de Fanconi).
Les neurofibromes cutanés, qui apparaissent le long des petits nerfs périphériques, sont fréquents. Vers la fin de l'enfance, apparaissent ces tumeurs cutanées de taille et de forme variées, qui se comptent en quelques unités à des milliers. Elles peuvent être de couleur chair ou rose ou brun clair et sont généralement asymptomatiques.
Des neurofibromes plexiformes peuvent se développer et ont tendance à atteindre de grandes tailles, provoquant des déformations des structures qui sont irrégulièrement épaissies, parfois avec des déformations grotesques qui peuvent léser des nerfs et d'autres structures. Les neurofibromes plexiformes peuvent également toucher des nerfs crâniens, généralement le 5e, le 9e et le 10e.
Les symptômes varient en fonction du nombre et de la localisation des neurofibromes. Les neurofibromes de plus grande taille peuvent appuyer sur leur nerf d'origine et provoquer des paresthésies, des douleurs et une perte sensorielle ou une faiblesse distales, selon la fonction de ce nerf en cause. Les neurofibromes qui se forment le long des racines des nerfs spinaux, en particulier lorsque les racines nerveuses sont contenues par l'os, peuvent comprimer les racines nerveuses et provoquer une douleur radiculaire, une faiblesse ou une perte sensorielle généralisée dans cette distribution nerveuse. La compression des nerfs crâniens par des neurofibromes plexiformes se manifeste par des symptômes cliniques correspondant à l'atteinte des nerfs concernés (p. ex., douleur, déficits sensoriels, déficits moteurs).
Cette photo montre un neurofibrome unique, qui est une tumeur bénigne issue de la gaine fibreuse entourant les nerfs.
Cette photo montre un neurofibrome unique, qui est une tumeur bénigne issue de la gaine fibreuse entourant les nerfs.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des neurofibromes multiples (nodules brunâtres surélevés) et des taches café-au-lait sur le dos d'un patient atteint de neurofibromatose.
Cette photo montre des neurofibromes multiples (nodules brunâtres surélevés) et des taches café-au-lait sur le dos d'un
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre plusieurs neurofibromes chez un patient atteint de neurofibromatose.
Cette photo montre plusieurs neurofibromes chez un patient atteint de neurofibromatose.
MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des macules axillaires ressemblant à des taches de rousseur dans une NF1.
Cette photo montre des macules axillaires ressemblant à des taches de rousseur dans une NF1.
© Springer Science+Business Media
Cette photo montre un neurofibrome unique, qui est une tumeur bénigne issue de la gaine fibreuse entourant les nerfs.
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Cette photo montre des neurofibromes multiples (nodules brunâtres surélevés) et des taches café-au-lait sur le dos d'un patient atteint de neurofibromatose.
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Cette photo montre plusieurs neurofibromes chez un patient atteint de neurofibromatose.
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MEDICIMAGE/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette photo montre des macules axillaires ressemblant à des taches de rousseur dans une NF1.
Cette photo montre des macules axillaires ressemblant à des taches de rousseur dans une NF1.
© Springer Science+Business Media
Les anomalies osseuses comprennent:
Dysplasie de la grande aile du sphénoïde (paroi orbitaire postérieure) avec exophtalmie pulsatile secondaire
Kystes osseux sous-périostés
Aspect dentelé des vertèbres
Amincissement de la corticale des os longs (p. ex., incurvation tibiale)
Pseudarthrose
Cette image IRM coronale pondérée T2 montre une dysplasie de l'aile du sphénoïde et un volumineux neurofibrome plexiforme infiltrant le cuir chevelu gauche et les espaces masticateurs.
Living Art Enterprises/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Dans cette photo, le bras gauche du patient porte un névrome plexiforme qui s'étend de l'humérus proximal au deltoïde à la main. Son humérus est affecté par de multiples fractures diaphysaires associées à un amincissement de la corticale osseuse et à une pseudarthrose. Elle a également une scoliose, une petite taille et une hypertrophie du canal lombaire causée par une méningocèle antérieure.
Un gliome optique et des nodules de Lisch (hamartomes de l'iris) apparaissent chez certains patients. Les gliomes optiques sont généralement asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement à moins qu'ils augmentent progressivement de taille, ce qui peut entraîner une vision floue ou une perte de la vision périphérique, une diplopie et une douleur (2).
Les patients qui sont porteurs d'une NF1 peuvent également avoir des anomalies des parois artérielles qui peuvent conduire au syndrome Moyamoya (sténoses ou occlusions des artères dans et autour du cercle de Willis avec formation de petites artères collatérales), ou des anévrismes endocrâniens.
Certains enfants présentent des déficits cognitifs, des troubles d'apprentissage et une macrocéphalie.
Les nodules de Lisch de l'iris sont des hamartomes mélanotiques hyperpigmentés (flèches).
Les enfants et les adolescents atteints de NF1 peuvent développer des leucémies myélomonocytaires chroniques infantiles, des leucémies myélomonocytaires juvéniles, et des rhabdomyosarcomes. Les phéochromocytomes peuvent apparaître à tout âge.
Les tumeurs malignes sont beaucoup moins fréquentes, mais plus fréquentes que dans la population générale; elles comprennent les gliomes supratentoriels ou du tronc cérébral et la transformation des neurofibromes plexiformes en tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques. Ces tumeurs peuvent se développer à tout âge.
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2)
Dans la neurofibromatose de type 2 (NF2), des schwannomes vestibulaires bilatéraux se développent et deviennent symptomatiques pendant l'enfance ou à l'âge adulte. Elles provoquent une perte auditive bilatérale, des problèmes d'équilibre (p. ex., vertiges, instabilité) et parfois des céphalées ou une faiblesse faciale. Des masses bilatérales du 8e nerf crânien (vestibulocochléaire) peuvent être présentes.
Une cataracte sous-capsulaire ou corticale, un hamartome rétinien ou une membrane épirétinienne peuvent survenir pendant l'enfance ou le début de l'âge adulte.
D'autres membres de la famille peuvent présenter des gliomes (p. ex., épendymomes), des méningiomes ou des schwannomes.
Schwannomatose non NF2
Dans la schwannomatose, plusieurs schwannomes se développent sur les nerfs crâniens, spinaux et périphériques. Il est remarquable que les schwannomes vestibulaires ne se développent pas, et les patients ne développent pas de perte auditive. Les autres types de tumeurs qui surviennent parfois dans les troubles neurocutanés ne se développent pas non plus.
Le premier symptôme de la schwannomatose est généralement la douleur, qui peut devenir chronique et sévère. D'autres symptômes peuvent se développer en fonction de la localisation des schwannomes.
Références pour la symptomatologie
1. Santangelo A, Chelleri C, Tomasino M, et al. Café-Au-Lait Macules in Neurofibromatosis Type 1: Birthmark or Biomarker?. Cancers (Basel). 2025;17(9):1490. Published 2025 Apr 29. doi:10.3390/cancers17091490
2. Rasool N, Odel JG, Kazim M. Optic pathway glioma of childhood. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):289-295. doi:10.1097/ICU.0000000000000370
Diagnostic de la neurofibromatose
Principalement l'anamnèse et l'examen clinique
IRM ou TDM cérébrale
Parfois, tests génétiques
La NF1 est le plus souvent suspectée lors d'un examen clinique de routine (parfois motivé par des préoccupations esthétiques), ou lors d'une évaluation basée sur des antécédents familiaux positifs. Le diagnostic des 3 types est principalement clinique (voir tableau ) par un examen clinique détaillé axé sur les systèmes cutané, squelettique et neurologique. La NF1 doit être suspectée et surveillée chez les enfants qui ont plusieurs taches café-au-lait même s'ils n'ont pas d'autres caractéristiques ou d'antécédents familiaux de NF1 (p. ex., ceux atteints du syndrome de Legius) (1).
Une IRM cérébrale est réalisée chez les patients présentant des symptômes ou des signes neurologiques et, lorsque les tests visuels détaillés ne sont pas possibles, chez les jeunes enfants qui répondent aux critères cliniques de la NF1 et qui peuvent avoir un gliome des voies optiques. L'IRM en pondération T2 peut montrer un épaississement ou une tortuosité des nerfs optiques et des lésions parenchymateuses hyperintenses qui changent au fil du temps et sont en corrélation avec des petites structures kystiques dans la NF1; l'IRM peut permettre d'identifier les schwannomes vestibulaires ou les méningiomes dans la NF2 (2). Si un schwannome vestibulaire est suspecté, une TDM de la crête du rocher peut être pratiquée; elle montre typiquement un élargissement du conduit auditif.
Bien que le diagnostic puisse généralement être établi par les critères cliniques, les tests génétiques, en particulier l'identification d'un variant pathogène germinal dans NF1 et non d'un variant de signification incertaine, sont recommandés pour les patients chez qui on soupçonne une neurofibromatose mais qui ne répondent pas aux critères cliniques. Ces tests sont particulièrement utiles lorsque les signes cliniques sont incomplets chez les jeunes enfants ou lorsqu'il faut distinguer la NF1 d'affections phénotypiquement similaires comme le syndrome de Legius. Les tests peuvent comprendre l'analyse de séquence de l'ADN génomique et/ou de l'ADN complémentaire avec recherche de délétion ciblée. (Voir tableau .)
Diagnostic des neurofibromatoses
Type | Critères |
|---|---|
Neurofibromatose de type 1 (NF1) | Le diagnostic de NF1 est établi si ≥ 2 des caractéristiques suivantes sont présentes :
|
Schwannomatose liée à la NF2 (NF2) | Un des suivants:
OU Critères majeurs (2 des suivants):
OU Un critère majeur et 2 des critères mineurs suivants:
|
Schwannomatose non NF2 | La schwannomatose liée à SMARCB1- et à LZTR1 (1 des suivantes):
Schwannomatose liée au 22q (tous les éléments suivants):
Schwannomatose non autrement spécifiée (les deux suivantes, aucun test génétique effectué):
|
* Ces critères peuvent être comptés 2 fois (c'est-à-dire, 2 schwannomes distincts comptent comme 2 critères mineurs). | |
† Les méningiomes multiples sont considérés comme des critères majeurs. | |
‡ Ces critères ne peuvent être comptés qu'une seule fois (c'est-à-dire que les cataractes corticales bilatérales comptent comme 1 critère mineur). | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5, Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007, and from Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998. | |
Références pour le diagnostic
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med. 2021;23(8):1506-1513. doi:10.1038/s41436-021-01170-5
2. Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al. Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med. 2022;24(9):1967-1977. doi:10.1016/j.gim.2022.05.007
3. Friedman JM. Neurofibromatosis 1. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; October 2, 1998.
Traitement de la neurofibromatose
Dans le cas des neurofibromes symptomatiques dans la NF1, excision chirurgicale ou médicaments ciblés (p. ex., inhibiteurs de MEK) pour les tumeurs inopérables
Pour les tumeurs malignes, chimiothérapie
Pour les schwannomes vestibulaires, chirurgie et bevacizumab dans certains cas
Dans la schwannomatose non-NF2, principalement, prise en charge de la douleur
La prise en charge de la neurofibromatose est généralement multidisciplinaire, impliquant la neurologie, l'ophtalmologie, l'orthopédie et l'oncologie (1). Le traitement individualisé dépend du type spécifique (NF1, NF2 ou schwannomatose non NF2), des manifestations cliniques et de la gravité de la maladie (2).
Chez les patients qui ont une NF1, il peut être nécessaire de traiter par exérèse chirurgicale les neurofibromes isolés (cutanés ou plexiformes) causes de troubles sévères, ou s'ils sont petits, par laser ou électrocautérisation. En raison de leur profondeur, l'ablation chirurgicale des neurofibromes plexiformes peut détruire la fonction du nerf atteint, et ces neurofibromes ont tendance à réapparaître au niveau du site d'exérèse. Dans le cas des neurofibromes plexiformes symptomatiques mais inopérables de la NF1, les inhibiteurs sélectifs de la protéine kinase activée par les mitogènes (MEK) sont considérés comme le traitement de référence et comprennent le sélumétinib (pour les patients ≥ 1 an) et le mirdamétinib (pour les patients ≥ 2 ans). Ces médicaments peuvent réduire le volume tumoral ainsi que la douleur associée et peuvent améliorer la qualité de vie (3, 4).
La plupart des gliomes du nerf optique sont asymptomatiques. Chez les patients présentant une neurofibromatose confirmée, un suivi clinique pour le dépistage de gliomes optiques est conseillé tous les 6 à 12 mois jusqu'à l'âge de 8 ans (5); par la suite, un dépistage annuel est recommandé (6). Dans le cas des gliomes optiques progressifs et les lésions du système nerveux central devenues malignes, la chimiothérapie est le traitement de choix. De nouveaux traitements, en particulier d'autres inhibiteurs de MEK (p. ex., tramétinib, binimétinib), des inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., cabozantinib) et des inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (p. ex., bévacizumab), sont en cours d'évaluation pour le traitement des formes progressives ou réfractaires de la maladie (7, 8).
Le traitement des schwannomes vestibulaires est principalement chirurgical. Cependant, les tumeurs à croissance lente peuvent ne pas nécessiter d'intervention chirurgicale immédiate. Dans les schwannomes vestibulaires à croissance rapide, le bévacizumab a montré un bénéfice prometteur pour retarder la progression de la perte auditive et la nécessité d'une intervention chirurgicale (9, 10). La préservation et l'augmentation de l'audition sont également importantes dans la prise en charge optimale de ces patients; par conséquent, tous les patients atteints de schwannomatose liée à la NF2 doivent être adressés à un audiologiste.
Le traitement de la schwannomatose non-NF2 est principalement symptomatique avec une gestion de la douleur à long terme, incluant les médicaments analgésiques, la physiothérapie et les blocs nerveux. La résection chirurgicale des schwannomes est recommandée en cas de douleur non contrôlée ou si les schwannomes entraînent un déficit neurologique. Idéalement, ces patients sont pris en charge par une équipe multidisciplinaire ayant une expertise dans les différentes manifestations de la maladie.
Le conseil génétique est recommandé pour tous les types de neurofibromatose. Si l'un des parents souffre d'une neurofibromatose, le risque pour leurs enfants d'en être atteints est de 50 % ; si aucun des parents n'en est atteint, le risque pour les enfants suivants est incertain du fait de la grande fréquence des néomutations, en particulier dans la NF1.
Références pour le traitement
1. Miller DT, Freedenberg D, Schorry E, et al. Health Supervision for Children With Neurofibromatosis Type 1. Pediatrics. 2019;143(5):e20190660. doi:10.1542/peds.2019-0660
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Points clés
Il existe 3 types de neurofibromatose (NF) : la NF1, la schwannomatose liée à NF2 (NF2) et la schwannomatose non NF2 (schwannomatose), provoqués par des mutations génétiques.
La NF1 provoque généralement des anomalies cutanées, neurologiques et osseuses, mais peut affecter presque n'importe quelle partie du corps.
La NF2 provoque des schwannomes vestibulaires bilatéraux.
La schwannomatose provoque de multiples schwannomes non intradermiques; elle ne provoque pas de schwannome vestibulaire.
Le diagnostic est posé sur les critères cliniques; une neuroimagerie est pratiquée en cas d'anomalies neurologiques.
Les tests génétiques sont recommandés chez les patients chez qui on suspecte une neurofibromatose mais qui ne remplissent pas les critères cliniques.
Les neurofibromes qui provoquent des symptômes sévères peuvent être enlevés chirurgicalement.
Les tumeurs malignes peuvent nécessiter une chimiothérapie.
Les inhibiteurs de kinase ou les inhibiteurs du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire peuvent réduire le volume tumoral et améliorer la qualité de vie du patient.
Les schwannomes vestibulaires peuvent être enlevés chirurgicalement; les schwannomes à croissance rapide peuvent être traités avec le bevacizumab (un inhibiteur du facteur de croissance endothélial vasculaire) chez certains patients.
La schwannomatose non-NF2 nécessite un traitement symptomatique avec gestion de la douleur à long terme.
