Le déficit en 11bêta-hydroxylase (CYP11B1) consiste en une production déficitaire en cortisol, avec une accumulation de précurseurs minéralocorticoïdes, aboutissant à une hypernatrémie, à une hypokaliémie et à une hypertension et à une augmentation de la production d'androgènes surrénaliens, entraînant une virilisation. Le diagnostic repose sur le dosage du cortisol, de ses précurseurs et des androgènes surrénaliens, et parfois sur le dosage du 11-désoxycortisol après administration d'hormone adrénocorticotrope. Le traitement repose sur l'administration d'un glucocorticoïde.
Le déficit en 11-bêta-hydroxylase, la deuxième cause la plus fréquente d'hyperplasie congénitale des surrénales, représente jusqu'à 8% de tous les cas d'hyperplasie congénitale des surrénales (1, 2, 3, 4). Il est provoqué par des mutations du gène CYP11B1 (5). La conversion du 11-désoxycortisol en cortisol et de la désoxycorticostérone en corticostérone est partiellement bloquée, entraînant:
Augmentation des taux d'hormone adrénocorticotrope (ACTH)
L'accumulation de 11-désoxycortisol (qui a une activité biologique limitée) et de désoxycorticostérone (qui a une activité minéralocorticoïde)
La surproduction d'androgènes surrénaliens (déhydroépiandrostérone [DHEA], l'androstènedione et la testostérone)
Synthèse des hormones surrénaliennes
* Enzymes stimulées par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). |
11β = 11β-hydroxylase (P-450c11); 17α = 17α-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = aldostérone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = déhydroépiandrostérone; DHEAS = sulfate de DHEA; 3β-HSD = 3β-hydroxystéroïde déshydrogénase (3β2-HSD); 17β-HSD = 17β-hydroxystéroïde déshydrogénase (17β-HSD); SCC = side-chain cleavage (P-450scc); SL = sulfotransférase (SULT1A1, SULT1E1). |
Références générales
1. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
2. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
3. Breil T, Yakovenko V, Inta I, et al. Typical characteristics of children with congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency: a single-centre experience and review of the literature. J Pediatr Endocrinol Metab. 2019;32(3):259-267. doi:10.1515/jpem-2018-0298
4. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
5. Auer MK, Nordenström A, Lajic S, Reisch N. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet. 2023;401(10372):227-244. doi:10.1016/S0140-6736(22)01330-7
Symptomatologie du déficit en 11bêta-hydroxylase
Les nouveau-nés de sexe féminin peuvent présenter une ambiguïté sexuelle, associant une hypertrophie clitoridienne, une fusion postérieure des grandes lèvres et un sinus urogénital. Les nouveau-nés de sexe masculin semblent habituellement normaux, mais certains présentent une hypertrophie pénienne (voir aussi Virilisme surrénalien).
Les garçons et les filles peuvent se présenter plus tard avec une puberté précoce. Les femmes atteintes d'une forme plus légère de la maladie (avec une activité enzymatique résiduelle plus élevée) peuvent avoir des organes génitaux normaux et présenter plus tard des irrégularités menstruelles, de l'acné et un hirsutisme.
La rétention sodée avec hypernatrémie, l'HTA et l'alcalose hypokaliémique peuvent résulter de l'augmentation de l'activité minéralocorticoïde due à une augmentation des taux de désoxycorticostérone.
Diagnostic du déficit en 11bêta-hydroxylase
Taux plasmatiques de 11-désoxycortisol et d'androgènes surrénaliens
Le diagnostic anténatal est disponible bien que rarement effectué (1). Le diagnostic de déficit en 11bêta-hydroxylase chez les nouveau-nés est établi par l'augmentation des taux plasmatiques de 11-désoxycortisol et d'androgènes surrénaliens (déhydroépiandrostérone [DHEA], androstènedione et testostérone). L'activité rénine plasmatique est souvent freinée en raison d'une activité minéralocorticoïde accrue; la mesure de l'activité rénine plasmatique peut être utile chez les enfants plus âgés, mais est moins fiable chez les nouveau-nés. Si le diagnostic est incertain, les concentrations sériques du 11-désoxycortisol et des androgènes surrénaliens sont mesurées avant et 60 min après stimulation par l'ACTH (2). Chez les adolescents atteints, les concentrations plasmatiques de base du 11-désoxycortisol et des androgènes surrénaliens peuvent être normales, la stimulation par l'ACTH doit donc être utilisée.
Une hypertension survient chez environ les deux tiers des patients atteints d'un déficit en 11bêta-hydroxylase (causé par une mutation de CYP11B1) et permet de le distinguer du déficit en 21-hydroxylase (habituellement causé par une mutation de CYP21A2), qui provoque une hypotension. Étant donné que les déficits en 11bêta-hydroxylase et en 21-hydroxylase peuvent tous deux entraîner une augmentation des taux de 17-hydroxyprogestérone, qui est mesurée lors du dépistage néonatal systématique, les taux de 11-désoxycortisol doivent être mesurés chez les patients présentant une élévation légère à modérée de la 17-hydroxyprogestérone. Une hypokaliémie peut se produire, mais pas chez tous les patients.
Conseils et pièges à éviter
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Références pour le diagnostic
1. Motaghedi R, Betensky BP, Slowinska B, et al. Update on the prenatal diagnosis and treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 11beta-hydroxylase deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18(2):133-142. doi:10.1515/jpem.2005.18.2.133
2. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
Traitement du déficit en 11bêta-hydroxylase
Traitement glucocorticoïde substitutif
Parfois traitement antihypertenseur
Le traitement du déficit en 11bêta-hydroxylase consiste en un traitement substitutif par du cortisol, généralement par de l'hydrocortisone par voie orale 2 à 3 fois/jour, ce qui prévient la progression de la virilisation et atténue l'hypertension en diminuant les taux de 11-désoxycortisol, de désoxycorticostérone et d'androgènes surrénaliens stimulés par l'ACTH. Contrairement à la forme avec perte de sel du déficit en 21-hydroxylase, un traitement minéralocorticoïde substitutif n'est pas nécessaire, parce que l'homéostasie du sodium et du potassium est maintenue par les effets minéralocorticoïdes de la désoxycorticostérone.
La réponse au traitement doit être surveillée, typiquement en mesurant le 11-désoxycortisol et les androgènes surrénaliens sériques, et en surveillant la vitesse de croissance et la maturation osseuse. La pression artérielle doit être étroitement surveillée chez les patients qui ont présenté une hypertension. Les antihypertenseurs, tels que les diurétiques épargneurs du potassium ou les inhibiteurs calciques, peuvent être nécessaires (1).
Référence pour le traitement
1. Bulsari K, Falhammar H. Clinical perspectives in congenital adrenal hyperplasia due to 11β-hydroxylase deficiency. Endocrine. 2017;55(1):19-36. doi:10.1007/s12020-016-1189-x
Points clés
Les enfants qui ont un déficit en 11bêta-hydroxylase ont un excès d'activité minéralocorticoïde et une augmentation des androgènes surrénaliens, ce qui provoque une hypertension, une hypokaliémie et une virilisation.
Chez l'enfant de sexe féminin, l'excès d'androgène se manifeste généralement à la naissance par une ambiguïté des organes génitaux externes (p. ex., hypertrophie clitoridienne, fusion des grandes lèvres, sinus urogénital au lieu de deux orifices urétral et vaginal, distincts); plus tard, l'enfant peut présenter une puberté précoce ou un hirsutisme, une oligoménorrhée et une acné.
Les nourrissons de sexe masculin ont habituellement un aspect normal, mais peuvent présenter plus tard une puberté précoce.
Poser le diagnostic par le dosage des hormones stéroïdiennes, souvent après stimulation par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH).
Administrer un traitement substitutif par glucocorticoïdes et parfois des antihypertenseurs.
