Immunothérapie du cancer

Dans l'immunothérapie cellulaire passive, des cellules effectrices spécifiques sont directement perfusées et ne sont pas induites chez le patient.

Les cellules tueuses activées par des lymphokines (LAK, [lymphokine-activated killer cells]) sont produites à partir des cellules T ou des cellules NK du patient, qui sont extraites du sang et mises en culture où elles se développent en présence de la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Les lymphocytes LAK produits sont ensuite renvoyés dans la circulation sanguine du patient ou peuvent être injectés dans le cancer. Des études chez l'animal ont montré que les lymphocytes LAK sont plus efficaces contre les cellules cancéreuses que ne le sont les lymphocytes T endogènes, probablement du fait de leur plus grand nombre. Des essais cliniques de cellules LAK chez l'homme sont en cours, mais cette approche n'a pas été largement adoptée et est généralement considérée comme moins efficace que d'autres thérapies cellulaires (1, 2, 3, 4).

Les lymphocytes infiltrant la tumeur peuvent avoir une activité tumoricide plus importante que les lymphocytes LAK. Ces cellules sont cultivées de façon similaire aux lymphocytes LAK. Cependant, les progéniteurs se composent de lymphocytes T isolés de tissus tumoraux réséqués. Ce processus fournit théoriquement une lignée de lymphocytes T ayant une spécificité tumorale supérieure à celle des lymphocytes obtenus à partir du sang. Des essais cliniques ont montré des résultats prometteurs (5).

Les lymphocytes T génétiquement modifiés peuvent exprimer

• Des récepteurs des cellules T (TCR) qui reconnaissent les antigènes associés à la tumeur (AAT) avec une haute spécificité pour les cellules tumorales. Cette approche a généralement cédé la place aux cellules CAR-T (voir ci-dessous)

• Des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) qui reconnaissent des protéines spécifiques à la surface des cellules tumorales. Les lymphocytes CAR T sont utilisés pour traiter les lymphomes à cellules B, les leucémies lymphoblastiques aiguës et les myélomes plasmocytaires (6, 7, 8, 9, 10).

Contrairement aux lymphocytes T TCR, les lymphocytes CAR T ne reconnaissent que des protéines relativement grandes sur la surface des cellules tumorales. Par conséquent, les cellules CAR T et les cellules T TCR peuvent représenter des approches complémentaires au traitement du cancer.

L'utilisation concomitante d'interféron améliore l'expression des antigènes du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) et des antigènes associés aux tumeurs sur les cellules tumorales, augmentant ainsi le nombre de cellules tumorales tuées par les cellules effectrices injectées.

L'administration d'anticorps exogènes constitue une immunothérapie humorale passive. Bien que le sérum antilymphocytaire ait été utilisé dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique et dans les lymphomes à lymphocytes T et B, entraînant des baisses temporaires du nombre de lymphocytes ou de la taille des ganglions lymphatiques, de nouvelles modalités d'immunothérapie humorale ont été développées.

Les T-cell engagers sont des anticorps bispécifiques qui recrutent des lymphocytes T cytotoxiques pour tuer les cellules tumorales. Les engagers les plus fréquemment utilisés sont des anticorps ciblant un antigène tumoral et une molécule située sur les lymphocytes T (principalement CD3). Des anticorps ciblant deux antigènes tumoraux et CD3 sont testés. Les T-cell engagers sont efficaces chez les patients présentant une leucémie lymphoblastique aiguë à précurseurs des lymphocytes B et certains autres cancers hématologiques. L'efficacité dans les tumeurs solides est à l'étude (1, 2, 3).

Les conjugués anticorps-médicaments (ADC) peuvent être utilisés. Les anticorps monoclonaux antitumoraux peuvent également être conjugués à différents médicaments toxiques pour les cellules ou à des radio-isotopes, de sorte que les anticorps délivrent ces médicaments toxiques de manière sélective aux cellules tumorales. Par exemple, un essai de phase III d'un anticorps ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (human epidermal growth factor receptor 2) (HER2; ERB2B) conjugué à l'inhibiteur de la topoisomérase I a démontré des avantages cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2 positif (4). D'autres conjugués anticorps-médicaments comprennent le gemtuzumab ozogamicine (leucémie myéloïde aiguë), le brentuximab vedotin (lymphome de Hodgkin), l'inotuzumab ozogamicine (leucémie lymphoblastique aiguë, leucémie lymphoïde chronique) et le polatuzumab vedotin (lymphome non hodgkinien) (5, 6).

Induire une immunité cellulaire (qui implique des lymphocytes T cytotoxiques) chez un hôte qui n'a pas réussi à développer spontanément une réponse efficace implique généralement des méthodes visant à augmenter la présentation des antigènes tumoraux aux cellules effectrices de l'hôte. Il est possible d'induire une immunité cellulaire vis-à-vis d'antigènes spécifiques et bien définis. Plusieurs techniques peuvent être utilisées pour stimuler une réponse de l’hôte; ces techniques peuvent impliquer l’administration de peptides, d’ADN ou de cellules tumorales (de l’hôte ou d’un autre patient). Les peptides et l'ADN peuvent être administrés directement, par voie transcutanée, aux cellules myéloïdes ou dendritiques par électroporation ou injection avec des adjuvants, ou indirectement en utilisant des cellules présentatrices d'antigène (cellules dendritiques). Ces cellules dendritiques peuvent également être génétiquement modifiées pour sécréter d'autres agents stimulants de la réponse immunitaire (p. ex., le granulocyte-macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]).

Les vaccins à base de peptides utilisent des peptides d'antigènes définis associés aux tumeurs. Un nombre croissant d'antigènes associés aux tumeurs ont été identifiés comme les cibles des lymphocytes T chez les patients atteints de cancer et sont testés dans des essais cliniques. Des études récentes ont montré que les réponses les plus puissantes sont obtenues lorsque l'on administre des antigènes associés aux tumeurs présentés par des cellules dendritiques. Ces cellules proviennent du patient, sont chargées avec l'antigène associé aux tumeurs souhaité, puis réintroduites par voie intradermique; elles stimulent les cellules T endogènes pour qu'elles répondent à l'antigène associé aux tumeurs. Les peptides peuvent également être co-administrés avec des adjuvants immunogènes (1, 2).

Les vaccins à ADN utilisent de l'ADN recombinant qui code pour une protéine antigénique spécifique (définie). L'ADN est délivré directement par électroporation transcutanée, incorporé dans des virus qui sont injectés directement chez les patients, ou introduit dans des cellules dendritiques obtenues à partir des patients, qui leur sont ensuite réinjectées. L'ADN exprime l'antigène cible qui déclenche ou favorise la réponse immunitaire du patient. Les essais cliniques de vaccins à ADN ont montré des résultats prometteurs (3).

Des cellules tumorales allogéniques (cellules prélevées chez d'autres patients) ont été utilisées chez des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et de leucémie myéloïde aiguë. La rémission est obtenue par chimiothérapie et radiothérapie intensives. Ensuite, des cellules tumorales allogéniques irradiées qui ont été génétiquement ou chimiquement modifiées afin d'augmenter leur potentiel immunogène sont injectées au patient. Parfois, les patients reçoivent également du BCG (bacille Calmette-Guérin) ou d’autres adjuvants (une approche thérapeutique appelée immunothérapie non spécifique) pour améliorer la réponse immunitaire contre la tumeur. Des rémissions prolongées ou des taux de réinduction améliorés ont été signalés dans certaines séries mais pas dans la plupart (4).

Les vaccins à ARN messager (ARNm) ont été utilisés avec succès pendant la pandémie de SARS-CoV-2, ce qui a suscité un intérêt pour leur développement comme traitement immunothérapeutique du cancer (4).

Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire sont des anticorps qui ciblent les molécules impliquées dans l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Ces molécules cibles comprennent les suivantes:

• Protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques (Cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, CTLA4)

• La protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmée 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2)

• Autres

La cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4) à la surface des lymphocytes T inhibe l'interaction des lymphocytes T avec les cellules cancéreuses. Les anticorps anti-CTLA4 permettent aux lymphocytes T immunitaires de tuer les cellules cancéreuses. L'ipilimumab, un anticorps anti-CTLA-4, prolonge la survie dans le mélanome métastatique (1). Le trémelimumab, un autre anticorps anti-CTLA-4, est utilisé pour traiter le cancer du poumon non à petites cellules et d'autres tumeurs (2).

Les PD-1 et PD ligand 1 et 2 sont présents à la surface des cellules immunitaires, y compris les lymphocytes T, et inhibent la destruction des cellules cancéreuses. Les anticorps anti-PD-1 et PD-L1 ou PD-L2 bloquent cette inhibition et permettent la destruction des cellules cancéreuses. Le nivolumab et le pembrolizumab sont des inhibiteurs de PD-1 de type IgG4 qui augmentent l'activation des lymphocytes T et l'infiltration des tumeurs et prolongent la survie en cas de mélanome, de cancer du poumon non à petites cellules, de carcinome malpighien de la tête et du cou, de cancer du rein et de cancer de la vessie métastatiques, ainsi que de lymphome de Hodgkin (3, 4).

Le lymphocyte activator gene 3 (LAG-3) augmente l'activité régulatrice des lymphocytes T en interagissant avec le CMH sur les cellules tumorales. Le blocage de LAG3 par un anticorps monoclonal a démontré un fort intérêt clinique en cas de mélanome métastatique non résécable (5).

D'autres inhibiteurs ciblés à l'étude sont généralement à des stades plus précoces du développement clinique. Ceux-ci comprennent, par exemple,

• Le B- and T-cell lymphocyte attenuator (BTLA), qui diminue la production de cytokines et la prolifération des cellules CD4 (6)

• Le T-cell immunoglobulin and mucin domain 3 (TIM-3), qui tue les cellules Th1 auxiliaires (7)

• Le V-domain Ig suppressor of T-cell activation (VISTA), dont l'inhibition augmente l'activité des cellules T dans les tumeurs (8)

Des anticorps bispécifiques ciblant plusieurs de ces molécules ont été développés et sont actuellement testés dans des essais cliniques (9).

Des associations d'inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (p. ex., blocage de CTLA-4 et PD-1 dans le mélanome métastatique ou le cancer du rein avancé) sont à l'étude. Les essais cliniques ont démontré des avantages cliniques substantiels, mais les associations d'inhibiteurs du point de contrôle immunitaire sont associées à une toxicité plus élevée que la monothérapie (2).

L'association d'une immunothérapie et d'une chimiothérapie est une nouvelle approche du traitement du cancer. Elle a montré un certain succès (versus des contrôles historiques) dans des essais cliniques non randomisés de phase I et de phase II impliquant divers cancers, types de vaccins et de chimiothérapie. L'association de l'inhibiteur de point de contrôle pembrolizumab avec la chimiothérapie est utilisée comme traitement de première ligne du cancer du poumon malpighien non à petites cellules métastatique (10). L'association de l'inhibiteur de point de contrôle atézolizumab avec la chimiothérapie peut être utilisée pour traiter les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (11). L'inhibiteur de point de contrôle PD-L1 durvalumab en association avec la chimiothérapie a démontré son efficacité en cas de cancer du poumon à petites cellules et après chimiothérapie conventionnelle en cas de cancer du poumon non à petites cellules (10).

Les interférons (IFN-alpha, -bêta, -gamma) sont des glycoprotéines qui ont une activité antitumorale et antivirale. En fonction de la dose, les interférons peuvent stimuler ou diminuer la fonction immunitaire cellulaire et la fonction immunitaire humorale. Les interférons inhibent également la division cellulaire et certains processus de synthèse dans diverses cellules.

Les interférons ont une activité antitumorale dans divers cancers, dont la leucémie à tricholeucocytes, la leucémie myéloïde chronique, les néoplasmes myéloprolifératifs, le sarcome de Kaposi associé au SIDA, le lymphome non hodgkinien, le myélome multiple et le cancer de l'ovaire (1). Cependant, les interférons peuvent avoir des effets indésirables importants, tels qu'une fièvre, une sensation de malaise, une leucopénie, une alopécie, une myalgie, des effets cognitifs et dépressifs, des troubles du rythme cardiaque, une toxicité hépatique, et une hypothyroïdie.

Certains adjuvants bactériens (p. ex., bacille Calmette–Guérin [BCG] et dérivés, suspensions tuées de Corynebacterium parvum) ont des propriétés tumoricides. Ils ont été utilisés avec ou sans adjonction d'antigènes tumoraux pour traiter une grande variété de cancers, habituellement en association à une chimio ou radiothérapie intensive. Par exemple, l'injection directe de BCG dans les tissus tumoraux a entraîné une régression des mélanomes et une prolongation des rémissions dans le cancer superficiel de la vessie et permet de prolonger les rémissions induites par les médicaments dans la leucémie aiguë myéloblastique, le carcinome ovarien et les lymphomes non-hodgkiniens (2).

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2. Peterson C, Denlinger N, Yang Y: Recent Advances and Challenges in Cancer Immunotherapy. Cancers (Basel) 14(16):3972, 2022. Published 2022 Aug 17. doi:10.3390/cancers14163972