La macroglobulinémie est une affection plasmocytaire maligne dans laquelle les lymphocytes B produisent des quantités excessives de protéines M IgM. Les manifestations peuvent comprendre une hyperviscosité, des saignements, des infections récurrentes, des adénopathies généralisées et une hépatosplénomégalie. Le diagnostic nécessite un examen médullaire et l'identification de la protéine M. Le traitement comprend les échanges plasmatiques si nécessaire pour l'hyperviscosité et un traitement systémique par agents alkylants, corticostéroïdes, analogues des nucléosides, inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), venetoclax ou anticorps monoclonaux.
(Voir aussi Revue générale des troubles plasmocytaires.)
La macroglobulinémie, un cancer rare des lymphocytes B, est cliniquement plus proche d'une maladie lymphomateuse que du myélome multiple et des autres troubles plasmocytaires. La cause est inconnue, bien que certaines mutations géniques aient été associées à la maladie. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes. L'âge médian des patients est de 70 ans (1).
Après le myélome, la macroglobulinémie est la 2e affection maligne la plus fréquente associée à une gammapathie monoclonale. Des quantités excessives de protéines M IgM (protéine monoclonale d'immunoglobuline, qui peut être constituée de chaînes lourdes et légères ou rarement d'un seul type de chaîne) peuvent également s'accumuler dans d'autres troubles, provoquant des manifestations similaires à celles de la macroglobulinémie. Les patients qui ont un myélome présentent rarement une protéine monoclonale IgM, mais ces patients présentent les caractéristiques pathologiques et cliniques typiques du myélome. Il est important de noter que ces patients n'ont pas le marqueur MYD88 qui est spécifique de la macroglobulinémie. De faibles taux sériques d'IgM monoclonale sont observés chez environ 5% des patients atteints d'un lymphome B non hodgkinien; cette situation est appelée lymphome macroglobulinémique. En outre, des protéines M IgM sont parfois présentes dans les leucémies lymphoïdes chroniques ou d'autres troubles lymphoprolifératifs.
Les manifestations cliniques de la macroglobulinémie comprennent des saignements, des infections récidivantes, une adénopathie généralisée, une anémie, des symptômes neurologiques, et une hépatosplénomégalie. Moins souvent, les patients développent une hyperviscosité due à de grandes quantités de protéines IgM monoclonales de haut poids moléculaire circulant dans le plasma, mais la plupart des patients ne développent pas de problèmes liés à des taux élevés d'IgM. Certaines de ces protéines sont des anticorps dirigés contre les IgG autologues (facteur rhumatoïde) ou contre l'antigène I (agglutinines froides). Environ 10% sont des cryoglobulines. Une amyloïdose peut être observée dans 5% des cas.
Référence générale
1. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2015;169(1):81-89. doi:10.1111/bjh.13264
Symptomatologie de la macroglobulinémie
La plupart des patients sont asymptomatiques, mais certains présentent une anémie ou des manifestations du syndrome d'hyperviscosité (p. ex., fatigue, faiblesse, dépôts cutanés, saignements de la peau et des muqueuses, troubles visuels, céphalées, symptômes de neuropathie périphérique et autres manifestations neurologiques variables). L'augmentation du volume plasmatique peut entraîner une insuffisance cardiaque. Une sensibilité au froid, un syndrome de Raynaud ou des infections bactériennes récurrentes peuvent survenir.
L'examen clinique peut mettre en évidence des adénopathies, une hépatosplénomégalie et un purpura (ce qui rarement peut être la première manifestation). Un engorgement marqué et un rétrécissement localisé des veines rétiniennes, qui ressemblent à un chapelet de saucisses, suggèrent un syndrome d'hyperviscosité. La présence d'hémorragies rétiniennes, d'exsudats, de microanévrismes et d'un œdème papillaire est observée à un stade avancé de la maladie.
Pièges à éviter
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Diagnostic de la macroglobulinémie
Numération formule sanguine avec plaquettes, indices des globules rouges et frottis de sang périphérique
Électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique et urinaire, d'une quantification des taux d'immunoglobulines et des taux de chaînes légères libres sériques
Mesure de la viscosité du plasma
Examen de la moelle osseuse, y compris tests pour les mutations spécifiques telles que MYD88 et CXCR4
Parfois, biopsie ganglionnaire
La macroglobulinémie est suspectée chez les patients présentant des symptômes d'hyperviscosité ou d'autres symptômes typiques, en particulier si une anémie est présente. Cependant, elle est souvent diagnostiquée fortuitement lorsque l'électrophorèse des protéines révèle une protéine M qui se révèle être IgM lors de l'immunofixation.
Le bilan biologique comprend les examens utilisés pour évaluer les troubles plasmocytaires (voir Myélome multiple) ainsi que la mesure des cryoglobulines, du facteur rhumatoïde et des agglutinines froides; des examens de la coagulation; et un test à l'antiglobuline direct (test de Coombs).
Une anémie normochrome normocytaire modérée, une formation marquée de rouleaux (groupes de 3 à 12 globules rouges en piles), et une vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) très élevée peuvent se produire. Une leucopénie, avec une lymphocytose relative et une thrombopénie sont parfois observées. Des cryoglobulines, un facteur rhumatoïde ou des agglutinines froides peuvent être présents. En cas d'agglutinines froides, le test de Coombs direct est habituellement positif. Diverses anomalies de la coagulation et de la fonction plaquettaire peuvent survenir. Les résultats des examens sanguins de routine peuvent être faussés si des agglutinines froides, une cryoglobulinémie ou une hyperviscosité élevée est présente. Les immunoglobulines normales sont abaissées chez la moitié des patients.
L'électrophorèse et l'immunofixation des urines après concentration mettent souvent en évidence la présence d'une chaîne légère monoclonale (le plus souvent kappa [κ]), mais la présence d'une protéinurie de Bence Jones importante est rare.
L'examen médullaire montre une infiltration plus ou moins importante avec excès de plasmocytes, de lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytaires et de mastocytes. Des inclusions PAS (acide périodique Schiff) positives sont parfois présentes dans les cellules lymphoïdes. La biopsie des ganglions lymphatiques, effectuée si l'examen de la moelle osseuse est normal, est souvent interprétée comme un lymphome lymphocytaire diffus bien différencié ou plasmocytaire.
La viscosité du plasma est mesurée pour confirmer une suspicion d'hyperviscosité. En cas d'hyperviscosité, la viscosité plasmatique est habituellement > 4,0 milliPascal-seconde (normale, 1,4 à 1,8 milliPascal-seconde) (1). L'angiographie rétinienne à la fluorescéine peut également être utilisée pour mettre en évidence une hyperviscosité.
Référence pour le diagnostic
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Traitement de la macroglobulinémie
Echanges plasmatiques (seulement en cas d'hyperviscosité ou avant le rituximab en cas de taux élevés d'IgM)
Corticostéroïdes, alkylants, analogues des nucléosides, anticorps monoclonaux (en particulier rituximab)
Traitement médicamenteux d'association, en particulier l'agent alkylant bendamustine en association avec le rituximab
D'autres médicaments, dont les inhibiteurs du protéasome (bortézomib ou carfilzomib), les agents immunomodulateurs (thalidomide, pomalidomide ou lénalidomide), les inhibiteurs de la bruton tyrosine kinase (BTK) (p. ex., l'ibrutinib, l'acalabrutinib, le zanubrutinib) et le venetoclax, un inhibiteur de BCL2 (B-cell lymphoma-2) seuls ou en association avec le rituximab, les inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3) (p. ex., l'idelalisib) ou un inhibiteur du mammalian target of rapamycin (mTOR) (p. ex., l'évérolimus)
L'évolution est variable. La médiane de survie est de 7 à 10 ans. Un âge > 60 ans, une anémie et une cryoglobulinémie sont associés à une survie plus courte (pour une revue, voir [1]).
Souvent, les patients n'ont pas besoin de traitement pendant de nombreuses années (1).
En cas d'hyperviscosité, le traitement initial par échanges plasmatiques permet de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques. Les échanges plasmatiques doivent souvent être répétés.
Les corticostéroïdes peuvent être efficaces pour réduire la charge tumorale. Un traitement par des agents alkylants par voie orale peut être indiqué à des fins palliatives, mais une toxicité médullaire peut survenir. Les analogues nucléosidiques (fludarabine et 2-chloro-déoxy-adénosine) produisent des réponses chez de nombreux patients récemment diagnostiqués, mais ils ont été associés à un haut risque de myélodysplasie et de leucémie myéloïde.
Le rituximab peut réduire la charge tumorale sans supprimer l'hématopoïèse normale. Cependant, pendant les premiers mois, le taux d'IgM peut augmenter, nécessitant des échanges plasmatiques. L'association de cet anticorps monoclonal avec la bendamustine est très efficace.
Les inhibiteurs du protéasome bortézomib et carfilzomib et les agents immunomodulateurs thalidomide, lénalidomide et pomalidomide sont également efficaces dans la macroglobulinémie, en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association avec d'autres agents.
Les inhibiteurs de la BTK, dont l'ibrutinib, l'acalabrutinib et le zanubrutinib, ont montré des niveaux élevés d'activité. L'acalabrutinib et le zanubrutinib sont moins toxiques que l'ibrutinib. Le statut mutationnel de MYD88 et de CXCR4 peut prédire la probabilité de réponse à ces médicaments.
Le vénétoclax, un inhibiteur de BCL2 (régulateur de l'apoptose BCL-2), a montré une activité clinique significative (2).
Deux autres classes de médicaments, les inhibiteurs de la PI3 kinase tels que l'idélalisib, et les inhibiteurs de mTOR, dont l'évérolimus, ont été utilisés efficacement chez des patients déjà traités.
Références pour le traitement
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al: Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 40(1):63–71, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01194
Points clés
La macroglobulinémie est une affection plasmocytaire maligne dans laquelle les lymphocytes B produisent des quantités excessives de protéines M IgM.
La plupart des patients sont initialement asymptomatiques, mais beaucoup se présentent avec une anémie ou un syndrome d'hyperviscosité (fatigue, faiblesse, saignements cutanés et muqueux, troubles visuels, céphalées, neuropathie périphérique et d'autres manifestations neurologiques).
Effectuer une électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique et urinaire et d'une mesure quantitative des taux d'immunoglobulines.
Traiter l'hyperviscosité par des échanges plasmatiques qui permettent de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques.
Les corticostéroïdes, la fludarabine, le rituximab, les inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), les agents immunomodulateurs (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide), les inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), le vénétoclax (un inhibiteur de BCL-2), l'idélalisib, l'évérolimus ou l'association d'ibrutinib et de rituximab peuvent être utiles; d'autres agents alkylants peuvent être utilisés en palliation.
