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Troubles de la coagulation dus à des anticoagulants circulants

Par

Joel L. Moake

, MD,

  • Professor Emeritus of Medicine
  • Baylor College of Medicine
  • Senior Research Scientist and Associate Director
  • J. W. Cox Laboratory for Biomedical Engineering, Rice University

Dernière révision totale janv. 2020| Dernière modification du contenu janv. 2020
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Les anticoagulants circulants sont habituellement des auto-Ac qui neutralisent in vivo les facteurs spécifiques de la coagulation (p. ex., un auto-Ac dirigé contre le facteur VIII ou le facteur V) ou qui inhibent in vitro les protéines associées à des phospholipides (Ac antiphospholipides). Parfois, ce dernier type d'auto-Ac provoque des hémorragies en se fixant in vivo aux complexes phospholipides-prothrombine.

La présence d'anticoagulants circulants doit être suspectée en cas d'hémorragie excessive associée à un allongement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) ou du temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) qui ne se corrige pas lorsque le test est répété avec un 1:1 mélange à volume égal de plasma normal et de plasma du patient.

Les auto-anticorps dirigés contre des complexes protéine/phospholipide provoquent généralement une thrombose artérielle et/ou veineuse (le syndrome des Ac antiphospholipides [APS]). La physiopathologie précise de la thrombose dans le syndrome des anticorps antiphospholipides est inconnue. Bien que les autoanticorps protéines-phospholipides se lient fréquemment à la bêta2-glycoprotéine-1, on ignore comment cette interaction affecte la thrombose. Cependant, chez un certain nombre de patients, les auto-Ac se lient aux complexes phospholipides-prothrombine induisant une hypoprothrombinémie et des hémorragies.

Anticoagulants du facteur VIII et du facteur IX

Des iso-Ac antifacteur VIII apparaissent chez près de 30% des patients atteints d'hémophilie A sévère comme complication de l'exposition répétée aux molécules de facteur VIII lors du traitement substitutif. Des Ac antifacteur VIII apparaissent également de façon occasionnelle en dehors de l'hémophilie, p. ex., au cours du post-partum, comme une manifestation d'une maladie auto-immune systémique ou d'une dérégulation immunitaire transitoire, ou chez le sujet âgé sans élément évident en faveur d'une affection sous-jacente. Les patients porteurs d'un anticoagulant antifacteur VIII peuvent développer des hémorragies mettant en jeu le pronostic vital.

De même, les patients atteints d'hémophilie B sévère peuvent développer des isoanticorps anti-facteur IX, bien que cela soit moins fréquent et ne survienne que dans environ 3% des cas.

Un plasma contenant un Ac antifacteur VIII entraîne une prolongation du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) qui ne se corrige pas lorsqu'un plasma normal ou une autre source de facteur VIII est mélangé à volume égal (1:1) avec le plasma du patient. Le test est effectué immédiatement après mélange puis après incubation. Des tests similaires sont effectués pour l'anticorps contre le facteur IX.

Traitement

  • Chez les patients non hémophiles, le cyclophosphamide, les corticostéroïdes ou le rituximab

  • En cas d'hémophilie, facteur VII recombinant activé

Le cyclophosphamide, les corticostéroïdes ou le rituximab (anticorps monoclonal contre CD20 sur les lymphocytes) peuvent supprimer la production des auto-Ac chez le patient non hémophile (p. ex., pendant le post-partum). Les auto-Ac peuvent disparaître spontanément.

Le traitement des hémorragies aiguës des hémophiles A ou B qui ont des isoanticorps anti-facteur VIII ou IX est actuellement le facteur VII recombinant activé.

L'émicizumab est un anticorps monoclonal bispécifique humanisé recombinant qui se lie à la fois au facteur IX et au facteur X et les relie à un complexe actif du type facteur Xase qui évite d'avoir recours au facteur VIII. L'émicizumab peut prévenir ou réduire la fréquence des saignements en cas d'hémophilie A avec présence d'inhibiteurs du facteur VIII.

Le fitusiran et le concizumab sont à l'étude dans le traitement des anticorps acquis anti-facteur VIII ou anti-facteur IX (1, 2).

De plus, il y a des essais cliniques d'une forme de facteur VIII porcin recombinant déplétée en domaine B (3) qui a une réactivité croisée réduite avec les inhibiteurs anti-anticorps humains du facteur VIII.

Références pour le traitement

  • 1. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, et al: An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med 21:492–497, 2015.

  • 2. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, et al: Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: A randomized first human dose trial. J Thromb Haemost 13:743–754, 2015.

  • 3. Kempton CL, Abshire TC, Deveras RA, et al: Pharmacokinetics and safety of OBI-1, a recombinant B domain-deleted porcine factor VIII in subjects with hemophilia A. Haemophilia 18:798–804, 2012.

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