Hémophilie

L'hémophilie est une affection héréditaire qui résulte de mutations, délétions ou inversions siégeant dans le gène du facteur VIII ou du facteur IX. Ces gènes étant localisés sur le chromosome X, l'hémophilie n'atteint, sauf rares exceptions, que les patients de sexe masculin. Les filles de père hémophile sont des porteuses obligatoires, mais les garçons sont normaux. Chaque enfant de sexe masculin d'un porteur a une probabilité de 50% d'avoir une hémophilie, et chaque enfant de sexe féminin a une probabilité de 50% d'être porteur.

Certaines femmes porteuses d'hémophilie A ou B deviennent symptomatiques lors de procédures invasives ou lors de l'accouchement. Dans ces cas, le chromosome X normal ou non affecté (qui porte le gène normal du facteur VIII ou IX) est préférentiellement inactivé. Ces femmes ont généralement des taux de facteur situés dans la même fourchette que les hommes atteints d'hémophilie légère (facteur VIII ou IX > 5% mais < 50%). Chez les patientes subissant une intervention chirurgicale, les taux de facteur VIII ou IX peuvent être insuffisants pour une hémostase normale.

L'hémostase est normale (voir Figure Voies de la coagulation) lorsque les taux de facteur VIII et IX sont ≥ 50% de la normale. Les anomalies génétiques de l'hémophilie sévère (taux de facteur < 1%) sont généralement de grandes délétions ou des inversions ou des mutations ponctuelles qui perturbent l'expression des gènes. En revanche, l'hémophilie légère ou modérée implique généralement des mutations ponctuelles qui entraînent une modification des acides aminés (mutation faux-sens).

Les cas sporadiques d'hémophilie A et B (dans lesquels la mère n'est pas porteuse) ne sont pas rares. Dans une étude, 55% des patients atteints d'hémophilie A sévère et 43% des patients atteints d'hémophilie B sévère étaient des cas sporadiques. Dans l'hémophilie A légère et modérée A et B, 30% des cas étaient sporadiques (1).

Voies de la coagulation

La plupart des patients hémophiles qui ont été traités au début des années 1980 ont été infectés par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C à la suite d'injections de plasma ou de concentrés de facteur VIII ou IX contaminés (avant la mise au point d'inactivateurs viraux efficaces). Certains patients ont développé une thrombopénie secondaire à l'infection par le VIH ce qui accentue la tendance hémorragique.

Les patients hémophiles saignent dans leurs tissus (p. ex., hémarthroses, hématomes musculaires, hémorragies rétropéritonéales). Les saignements peuvent être immédiats ou se produire lentement, suivant l'ampleur du traumatisme et la concentration plasmatique en facteur VIII ou IX. La douleur apparaît souvent au début du saignement, parfois même avant que tout symptôme hémorragique ne soit objectivable. Les hémarthroses chroniques ou récidivantes peuvent conduire à l'apparition d'une inflammation de la synoviale et d'une arthropathie. Tout traumatisme au niveau de la tête, même banal, peut déclencher une hémorragie intracrânienne. Les hémorragies de la base de la langue peuvent entraîner une obstruction des voies respiratoires engageant le pronostic vital.

Dans l'hémophilie modérée (taux de facteur VIII ou IX de 5 à 49% de la normale), on peut observer un saignement excessif après une chirurgie ou une extraction dentaire.

L'hémophilie modérée (taux de facteur VIII ou IX de 1 à 5% de la normale) se traduit habituellement par l'apparition de manifestations hémorragiques après des traumatismes minimes.

L'hémophilie sévère (taux de facteur VIII ou IX < 1% de la normale) se manifeste par des hémorragies graves tout au long de la vie. Elles débutent habituellement peu après la naissance (p. ex., hématome du cuir chevelu après accouchement ou hémorragies post-circoncision).

• Numération des plaquettes, temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle, dosages des facteurs VIII et IX

• Parfois, antigène facteur de von Willebrand (VWF) et activité du facteur de von Willebrand et composition des multimères

L'hémophilie est suspectée en cas de saignements récidivants, d'hémarthroses inexpliquées ou d'allongement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP). Si une hémophilie est suspectée, on mesure le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), le nombre de plaquettes et le taux des facteurs VIII et IX. Dans l'hémophilie, le temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) est allongé, mais le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]) et le taux de plaquettes sont normaux.

Les dosages spécifiques des facteurs VIII et IX détermineront le type et la gravité de l'hémophilie. Le taux de facteur VIII pouvant également être bas dans la maladie de von Willebrand, le dosage de l'activité du facteur de von Willebrand (VWF), de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF) et de sa composition multimérique doit aussi être effectué dans les hémophilies A de découverte récente, en particulier si la pathologie est modérée et que l'anamnèse familiale met en évidence une atteinte des deux sexes. Il est parfois possible de déterminer si une femme est porteuse du gène de l'hémophilie A en mesurant le taux plasmatique de facteur VIII. De même, la mesure du taux de facteur IX permet souvent d'identifier les porteuses du gène de l'hémophilie B. Le diagnostic de certitude nécessite un test génétique.

L'analyse par PCR (polymerase chain reaction) de l'ADN du gène du facteur VIII ou du facteur IX, disponible dans des centres spécialisés, peut détecter les porteurs d'hémophilie A ou B et en diagnostic prénatal de l'hémophilie A ou B par prélèvement de villosités choriales à la 12e semaine ou par amniocentèse à la 16e semaine. Ces procédures comportent un risque de 0,5 à 1% d'induction de fausse couche. Des études de l'ADN fœtal libre dans le sang maternel ont montré des résultats prometteurs en tant que méthode non invasive de dépistage de l'hémophilie.

Après une exposition répétée à des transfusions de facteur VIII ou IX, environ 30% des hémophiles A (1) sévères et 3% des hémophiles B (2) développent des iso-anticorps contre le facteur VIII ou le facteur IX (allo-anticorps) qui inhibent l'activité procoagulante de toute perfusion ultérieure de facteur VIII ou de facteur IX. Il faut donc rechercher la présence d'iso-anticorps (p. ex., en particulier avant toute intervention nécessitant un traitement substitutif, en mesurant le raccourcissement du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) immédiatement après mélange du plasma du patient avec un volume égal de plasma normal et en répétant ensuite cette mesure après 1 heure d'incubation). Si des iso-anticorps sont présents, leurs titres peuvent être mesurés en évaluant la dilution maximale du plasma du patient qui inhibe l'activité du facteur VIII ou du facteur IX contenu dans un plasma témoin.

• Remplacement du facteur déficient

• Parfois, antifibrinolytiques,

Si les symptômes évoquent une hémorragie, le traitement doit être initié immédiatement, avant même l'obtention des résultats des tests diagnostiques complémentaires. Par exemple, le traitement d'une céphalée qui peut révéler une hémorragie intracrânienne doit débuter avant de connaître les résultats de la TDM cérébrale.

La correction du facteur déficient constitue le traitement essentiel.

Dans l'hémophilie A, le taux de facteur VIII résiduel (c'est-à-dire, le taux de facteur VIII mesuré immédiatement avant la dose suivante) doit être augmenté à

• 50% de la normale pour prévenir les saignements après extraction dentaire ou interrompre une hémorragie articulaire débutante

• 50 à 80% de la normale en cas de saignement articulaire ou intramusculaire sévère

• 100% de la normale avant une chirurgie majeure ou en cas d'hémorragie intracrânienne, intracardiaque ou mettant la vie en danger

Des perfusions répétées de la dose initiale calculée doivent être administrées toutes les 8 à 12 heures pour maintenir les concentrations résiduelles à 50-80% de la normale pendant 7 à 14 jours après une intervention chirurgicale majeure ou une hémorragie potentiellement mortelle. Après une neurochirurgie ou une chirurgie cardiaque, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 3 premiers jours après la chirurgie. Un taux résiduel de 80 à 100% est ciblé au cours des jours post-opératoires 4 à 7 suivis d'un objectif de 50 à 80% au cours des jours post-opératoires 8 à 14. Après une hémorragie intracrânienne, le taux résiduel du facteur doit être maintenu à 100% de la normale pendant les 7 premiers jours. L'objectif doit être de 80 à 100% les jours 8 à 14 et de 50 à 80% les jours 15 à 21. Après une hémorragie intracrânienne, la prophylaxie factorielle à vie est recommandée. Chaque unité/kg de facteur VIII augmente les taux circulants d'environ 2%. Ainsi, pour augmenter le taux de 0 à 50%, environ 25 unités/kg sont nécessaires.

Le facteur VIII peut être administré sous forme de concentré de facteur VIII purifié plasmatique provenant de multiples donneurs. Il subit ensuite un processus d'inactivation virale, mais celui-ci peut ne pas être en mesure d'éliminer certains agents comme le parvovirus ou le virus de l'hépatite A. On privilégie habituellement l'utilisation de facteur VIII recombinant exempt de risque viral.

Dans l'hémophilie B, le facteur IX d'origine plasmatique ou recombinant peut être administré toutes les 12-24 heures. Les taux de facteur à obtenir pour corriger le déficit sont les mêmes que dans l'hémophilie A. Cependant, pour obtenir ces taux, la dose doit être plus élevée que dans l'hémophilie A, car le facteur IX a une taille plus faible que le facteur VIII et par rapport au facteur VIII, il diffuse plus intensément dans le compartiment extravasculaire. Chaque unité/kg de facteur IX augmente les taux de facteur IX de 1%. En raison de sa distribution extravasculaire, la dose initiale de facteur IX est généralement 25% plus élevée que les doses ultérieures.

Le plasma frais congelé contient les facteurs VIII et IX. Cependant, en l'absence d'échange plasmatique, des quantités suffisantes de plasma entier ne peuvent généralement pas être administrées aux patients qui ont une hémophilie grave afin d'augmenter le facteur VIII ou le facteur IX à des taux qui empêchent ou contrôlent l'hémorragie. Le plasma frais congelé ne doit donc être utilisé que si des concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Le cryoprécipité contient du facteur VIII et peut être utilisé comme produit de remplacement si les concentrés de facteur VIII ne sont pas disponibles. Chaque unité de cryoprécipité contient 80 unités de facteur VIII. Le plasma et les cryoprécipités n'étant généralement pas inactivés par le virus, ces produits sanguins ne doivent être utilisés qu'en cas d'urgence lorsque les concentrés de facteurs ne sont pas disponibles.

Une protéine de fusion recombinante du facteur VIII-Fc (1), une protéine de fusion recombinante du facteur IX-Fc (2), un facteur VIII recombinant lié au polyéthylène glycol (PEG) (3) et un facteur IX PEGylé (4) ont tous des périodes de permanence in vivo plus longues et ont été rapportés contrôler les saignements dans l'hémophilie A et B.

Dans le cas de l'hémophilie A, l'émicizumab, un anticorps monoclonal bispécifique humanisé recombinant qui se lie au facteur IX et au facteur X et les relie formant un complexe actif de type facteur Xase-like et évite le recours au facteur VIII, constitue un traitement efficace (5). L'émicizumab est administré par injection sous-cutanée toutes les 1, 2 ou 4 semaines. Il a une demi-vie de 28 jours.

Parmi les agents thérapeutiques faisant l'objet d'essais cliniques dans l'hémophilie A et B, on trouve le fitusiran et le concizumab (6, 7). Le fitusiran est un petit ARN inhibiteur qui inhibe la production de l'antithrombine, une protéine anticoagulante naturelle. Le concizumab est un anticorps monoclonal humanisé qui bloque l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (tissue factor pathway inhibitor, TFPI), une autre protéine anticoagulante naturelle ce qui augmente la production de thrombine dans les hémophiles A et B.

La thérapie génique par vecteurs adéno-associés (AAV) a été démontrée dans des essais cliniques induire une expression soutenue du facteur VIII et du facteur IX (8, 9). Un produit de thérapie génique par vecteur AAV pour l'hémophilie B est récemment devenu disponible. Une thérapie génique par vecteur AAV de l'hémophilie A est en cours d'évaluation (10).

Le facteur de von Willebrand et le facteur VIII sont stockés dans les corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales et ils sont sécrétés en réponse à la stimulation des cellules endothéliales (11). Le traitement adjuvant de l'hémophilie A légère comprend donc la stimulation in vivo des cellules endothéliales du patient par l'analogue synthétique de la vasopressine, le DDAVP (deamino-D-arginine vasopressine, également connu sous le nom de desmopressine). Comme décrit dans la maladie de von Willebrand, la desmopressine peut de manière transitoire élever le taux de facteur VIII. La réponse du patient à la desmopressine doit être testée avant son utilisation réelle en situation thérapeutique. Son utilisation après un traumatisme mineur ou avant une chirurgie dentaire élective peut éviter le recours à un traitement substitutif. La desmopressine ne doit être utilisée que dans l'hémophilie A modérée (taux basal du facteur VIII ≥ 5%) et chez des patients chez qui son efficacité a été démontrée.

Un agent antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) peut également être utilisé comme traitement adjuvant de l'hémophilie A ou B pour supprimer la fibrinolyse et prévenir les saignements tardifs après une extraction dentaire ou d'autres traumatismes de la muqueuse oropharyngée (p. ex., lacération de la langue).

Les membres de la famille porteurs doivent être identifiés de manière à pouvoir bénéficier d'un conseil génétique.

Pour prévenir les saignements, le patient hémophile doit éviter l'aspirine et les AINS qui altèrent tous deux les fonctions plaquettaires. Un suivi régulier de l'état dentaire est nécessaire afin d'éviter les extractions ou autres interventions invasives. Les médicaments doivent être administrés par voie orale ou IV; les injections IM peuvent provoquer des hématomes.

Les patients hémophiles doivent être vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B.