La maladie de von Willebrand est un déficit quantitatif héréditaire ou fonctionnel du facteur de von Willebrand, qui provoque un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les tests de dépistage retrouvent habituellement un taux de plaquettes normal et, parfois, un temps de céphaline activée (TCA) légèrement allongé. Le diagnostic repose sur de faibles taux de l'antigène du facteur de von Willebrand et d'activité du facteur de von Willebrand (activité cofacteur de la ristocétine). Le traitement comprend le contrôle des hémorragies par un traitement substitutif (concentré de facteur VIII de pureté intermédiaire, viralement inactivé) ou par la desmopressine.
Le facteur de von Willebrand (VWF) est synthétisé et sécrété par l'endothélium vasculaire pour intégrer la matrice périvasculaire. Le facteur de von Willebrand favorise la phase d'adhésion plaquettaire de l'hémostase par sa liaison avec un récepteur sur la membrane de surface plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX), qui relie les plaquettes à la paroi vasculaire. Le facteur von Willebrand se lie également au facteur VIII et est nécessaire pour maintenir des taux plasmatiques normaux de facteur VIII. Les taux de facteur de von Willebrand peuvent de manière transitoire augmenter en réaction à un stress, à un effort, à une grossesse, à une inflammation, ou à une infection. (Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)
La maladie de von Willebrand est classée en 3 grands types:
Type 1: un déficit quantitatif de facteur de von Willebrand, qui est la forme la plus fréquente et est une affection autosomique dominante. La concentration et l'activité du facteur de von Willebrand sont toutes deux réduites proportionnellement.
Type 2: une altération qualitative de la synthèse et de la fonction du facteur de von Willebrand qui peut résulter de diverses anomalies génétiques et est une affection autosomique dominante. L'activité du facteur de von Willebrand est plus réduite que la concentration du facteur de von Willebrand.
Type 3: un trouble autosomique récessif rare dans lequel les patients homozygotes n'ont pas de facteur de von Willebrand détectable.
Quatre sous-types différents de type 2 sont reconnus, se distinguant par différentes anomalies fonctionnelles de la molécule de VWF:
Dans le type 2A, le facteur de von Willebrand ne se lie pas aux plaquettes et il existe une réduction des multimères de facteur de von Willebrand de haut poids moléculaire.
Dans le type 2B, les plaquettes se lient avidement au facteur de von Willebrand de haut poids moléculaire, entraînant une augmentation de la clairance des plaquettes et de la clairance des multimères du facteur de von Willebrand de haut poids moléculaire.
Dans le type 2M, il existe une diminution de la liaison plaquettaire au facteur de von Willebrand et le taux de facteur de von Willebrand est réduit. La distribution des multimères du facteur de von Willebrand est préservée, mais le rapport entre l'activité du facteur de von Willebrand et la concentration est réduit.
Dans le type 2N, il existe une altération de la liaison du facteur de von Willebrand au facteur VIII et une réduction significative des taux de facteur VIII (c'est-à-dire à 1 à 5%) similaire à celle survenant dans l'hémophilie A.
Bien que la maladie de von Willebrand, comme l'hémophilie A, soit une maladie héréditaire qui peut causer un déficit en facteur VIII, le déficit en facteur VIII dans la maladie de von Willebrand n'est habituellement que modéré (c'est-à-dire, à 20 à 40%).
La maladie de von Willebrand acquise est rare et se caractérise par de faibles taux de facteur de von Willebrand par diminution de la production ou augmentation de la clairance du facteur de von Willebrand hors de la circulation. Elle survient en cas de troubles lymphoprolifératifs, myéloprolifératifs (en particulier la thrombocythémie essentielle) et auto-immuns.
Symptomatologie de la maladie de von Willebrand
Les manifestations hémorragiques de la maladie de von Willebrand de type 1 comprennent des ecchymoses, des saignements des muqueuses, des saignements de petites coupures cutanées pouvant s'arrêter et reprendre pendant plusieurs heures, des ménorragies, et parfois des saignements après des interventions chirurgicales (p. ex., extraction dentaire, amygdalectomie). Les plaquettes fonctionnent cependant suffisamment bien pour que des pétéchies et purpuras surviennent rarement.
Les événements hémorragiques chez les patients atteints de la maladie de type 2 peuvent être bénins, mais la plupart des patients sont plus sévèrement touchés que ceux atteints de la maladie de type 1, tout en l'étant moins que ceux atteints de la maladie de type 3.
Les patients qui ont une maladie de von Willebrand de type 3 peuvent également présenter des hémorragies spontanées sous-cutanées (hématomes) et sont particulièrement à risque d'hémorragie potentiellement mortelle en cas de diverses interventions chirurgicales mineures et majeures.
Diagnostic de la maladie de von Willebrand
Concentration plasmatique totale de l'antigène du facteur de von Willebrand (VWF)
Tests fonctionnels du facteur de von Willebrand
Taux plasmatique de facteur VIII
Temps de céphaline activée (TCA)
La maladie de von Willebrand est suspectée devant des troubles hémorragiques inexpliqués, notamment en cas d'antécédents familiaux de diathèses similaires. Les tests de coagulation montrent une numération plaquettaire normale, un rapport international normalisé (INR) normal, et parfois un temps de céphaline activée (TCA) légèrement allongé reflétant la diminution des taux de facteur VIII (1). Les mesures du temps de saignement ne sont pas fiables et ne sont plus pratiquées.
Le diagnostic nécessite la mesure de l'antigène facteur de von Willebrand plasmatique total, de la fonction du facteur de von Willebrand telle que déterminée par la capacité du plasma à permettre l'agglutination des plaquettes normales par la ristocétine (activité cofacteur de la ristocétine), et le taux de facteur VIII plasmatique. Les stimuli (tels que la grossesse et l'inflammation) qui augmentent de manière transitoire les taux de facteur de von Willebrand peuvent entraîner des faux négatifs en cas de maladie de von Willebrand de type I; il peut être nécessaire de répéter les tests après la résolution de ces stimuli.
Dans le type 1 de la maladie de von Willebrand les résultats sont concordants; c'est-à-dire que l'antigène facteur de von Willebrand (VWF), la fonction du facteur de von Willebrand et le taux de facteur VIII dans le plasma sont diminués de manière équivalente. L'importance de cette diminution varie entre environ 15 et 60% de la normale et détermine la gravité des saignements anormaux du patient. Les taux d'antigène du facteur de von Willebrand (VWF) peuvent également être abaissés à 40% de la normale chez les personnes saines de groupe sanguin O.
Les sous-types de type 2 sont suspectés si les résultats des tests sont discordants, c'est-à-dire si le taux d'antigène du facteur de von Willebrand (VWF) est plus élevé que prévu pour le degré d'anomalie de l'activité cofacteur de la ristocétine. Le taux d'antigène du facteur de von Willebrand est plus élevé que prévu parce que le défaut du facteur de von Willebrand de type 2 est qualitatif (perte de multimères de VWF de haut poids moléculaire) et non quantitatif. Le diagnostic est confirmé par la mise en évidence d'une concentration réduite des multimères de grande taille du facteur de von Willebrand à l'électrophorèse sur gel d'agarose. D'autres études fonctionnelles spécialisées de la fixation du VWF à haut poids moléculaire permettent l'identification des 4 sous-types spécifiques de type 2.
Les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3 n'ont pas de facteur de von Willebrand détectable et ont un déficit marqué en facteur VIII.
Chez la plupart des femmes atteintes de maladie de von Willebrand de type 1, les taux de VWF reviennent souvent à la normale pendant la grossesse.
Référence pour le diagnostic
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Traitement de la maladie de von Willebrand
Desmopressine
Remplacement du facteur de von Willebrand (VWF) selon les besoins
Acide tranexamique ou acide aminocaproïque
Les patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW) ne sont traités que s'ils présentent un saignement actif ou s'ils subissent un geste invasif (p. ex., chirurgie, extraction dentaire) (1).
Dans le cas des patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 1, la desmopressine, un analogue de la vasopressine (hormone antidiurétique) qui stimule la libération de VWF dans le plasma et peut augmenter les taux de facteur VIII, peut être utile. La desmopressine est habituellement inefficace dans la maladie de von Willebrand de type 2 et 3. Dans la maladie de von Willebrand de type 2B, la desmopressine peut aggraver la thrombopénie.
Pour s'assurer de la réponse adéquate à la desmopressine, on administre au patient une dose test et on mesure la réponse de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF). La desmopressine 0,3 mcg/kg dans 50 mL de sérum physiologique à 0,9% IV en 15 à 30 min, permet au patient de subir des interventions mineures (p. ex., extraction dentaire, chirurgie mineure) sans nécessiter un traitement substitutif. Si un traitement substitutif est indiqué, la desmopressine peut réduire la dose nécessaire.
Une dose de desmopressine est efficace pendant environ 4 à 6 h. Il faut environ 48 h pour que le facteur de von Willebrand s'accumule à nouveau, permettant à la 2e injection de desmopressine d'être aussi efficace que la dose initiale. Chez de nombreux patients, la desmopressine intra-nasale peut être aussi efficace que le traitement IV et permet souvent de prévenir les saignements pendant les interventions chirurgicales mineures. Une utilisation fréquente peut entraîner une hyponatrémie.
Chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 2, de type 3 ou de type 1 qui subissent des gestes plus invasifs, le traitement comprend le remplacement du facteur de von Willebrand par des perfusions de concentrés de facteur VIII de pureté intermédiaire contenant des composants du facteur de von Willebrand (appelé facteur de von Willebrand plasmatique [pdVWF]). Ces concentrés sont viralement inactivés et ne peuvent donc pas transmettre le VIH ou les virus des hépatites. Parce qu'ils n'entraînent pas d'infection post-transfusionnelle, ces concentrés sont préférables aux cryoprécipités. Les concentrés de facteur VIII de haute pureté sont préparés par immunochromatographie et ne contiennent pas de facteur de von Willebrand et ne doivent pas être utilisés. Les concentrés de facteur VIII sont efficaces et ne présentent pas de risques thrombotiques (2).
Le VWF recombinant (rVWF) a une demi-vie plus longue que le VWF d'origine plasmatique et contient davantage de multimères de haut poids moléculaire (améliorant l'effet hémostatique); cependant, les études n'ont pas montré une efficacité supérieure dans la réduction des saignements par rapport au VWF d'origine plasmatique chez les femmes enceintes (3, 4). Il peut s'avérer plus pratique, mais ne contient pas de facteur VIII.
Les femmes qui présentent des saignements menstruels abondants dus à la maladie de von Willebrand peuvent voir leurs saignements diminuer en augmentant les taux de facteur de von Willebrand par la desmopressine par voie intranasale ou en augmentant l'activité de coagulation globale par l'utilisation d'acide tranexamique ou d'acide aminocaproïque (qui réduisent la fibrinolyse des caillots). Ces traitements peuvent également être utiles chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 1 et de type 2 subissant des interventions chirurgicales mineures (p. ex., extraction dentaire, biopsie cutanée, biopsie-exérèse mammaire).
Références pour le traitement
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv. 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
2. Sidonio RF Jr, Boban A, Dubey L, et al. von Willebrand factor/factor VIII concentrate (Wilate) prophylaxis in children and adults with von Willebrand disease. Blood Adv. 2024;8(6):1405-1414. doi:10.1182/bloodadvances.2023011742
3. Connell NT. Treatment of von Willebrand disease. Blood Adv. 2026;10(3):794-801. doi:10.1182/bloodadvances.2025016487
4. Machin N, Ragni MV. Recombinant vs plasma-derived von Willebrand factor to prevent postpartum hemorrhage in von Willebrand disease. Blood Adv. 2020;4(14):3234-3238. doi:10.1182/bloodadvances.2020002046
Points clés
Les patients qui ont une maladie de von Willebrand présentent des ecchymoses et un purpura, habituellement muqueux, et rarement des saignements articulaires.
Les tests de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, un INR normal, et parfois un temps de céphaline activée (TCA) légèrement allongé.
Les tests de confirmation comprennent le taux d'antigène du facteur de von Willebrand (VWF) plasmatique total, la fonction du facteur de von Willebrand (évaluation du cofacteur de la ristocétine du facteur de von Willebrand) et le taux de facteur VIII plasmatique.
La desmopressine, ou parfois des concentrés de facteur VIII de pureté intermédiaire ou du facteur de von Willebrand recombinant, sont administrés en cas de saignement actif et avant un geste invasif.
L'acide tranexamique oral peut être utile en cas de saignements menstruels excessifs ou pour des interventions chirurgicales mineures.
