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Gestion des effets indésirables du traitement du cancer

Par

Robert Peter Gale

, MD, PhD,

  • Imperial College London

Dernière révision totale juil. 2018| Dernière modification du contenu juil. 2018
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Les patients traités pour un cancer souffrent fréquemment des effets indésirables. Leur prise en compte améliore la qualité de vie (voir aussi Revue générale du traitement des cancers.)

Nausées et vomissements

Les patients cancéreux ont fréquemment des nausées et des vomissements en rapport avec le cancer lui-même (p. ex., des syndromes paranéoplasiques) ou secondaires au traitement (p. ex., à la chimiothérapie ou à la radiothérapie cérébrale ou abdominale). Cependant, si les nausées et les vomissements persistent, des examens complémentaires incluant des examens de laboratoire de routine doivent être réalisés (ionogramme, bilan hépatique, amylase), ainsi que des rx pour rechercher une éventuelle occlusion intestinale ou des métastases intracrâniennes.

Les antagonistes des récepteurs de la sérotonine sont les médicaments les plus efficaces mais très coûteux. Il n'existe pratiquement pas de toxicité avec le granisétron et l'ondansétron, à l'exception de céphalées et d'hypotension orthostatique. Une dose d'ondansétron 0,15 mg/kg ou du granisétron 10 mcg/kg est administrée en IV 30 min avant la chimiothérapie. La dose d'ondansétron peut être administrée 4 puis 8 h après la 1ère dose. Leur efficacité est démontrée avec les médicaments très émétisants comme les sels de platine et peut être améliorée par l'adjonction de dexaméthasone 8 mg IV administrés 30 min avant la chimiothérapie avec des doses répétées de 4 mg IV toutes les 8 h.

L'aprépitant est un antagoniste du récepteur de la P/neurokinine-1, qui est susceptible de limiter les nausées et les vomissements en cas de chimiothérapie très émétisante. Le dosage est de 125 mg par voie orale 1 h avant la chimiothérapie le j1, puis de 80 mg par voie orale 1 h avant la chimiothérapie les j2 et j3.

D'autres antiémétiques comprenant les phénothiazines (p. ex., prochlorpérazine 10 mg IV toutes les 8 h, la prométhazine 12,5 à 25 mg par voie orale ou IV toutes les 8 h) et le métoclopramide 10 mg par voie orale ou IV administré 30 min avant la chimiothérapie avec des doses répétées toutes les 6 à 8 h, sont des alternatives réservées aux patients qui ont des nausées et des vomissements légers à modérés.

Le dronabinol (Δ-9-tétrahydrocannabinol [THC]) est une alternative thérapeutique en cas de nausées et de vomissements dus à la chimiothérapie. Le THC est le principal constituant psychoactif de la marijuana. Le mécanisme de son action anti-émétique est inconnu mais les cannabinoïdes se lient aux récepteurs des opiacés dans le prosencéphale et pourraient indirectement inhiber le centre des vomissements. Le dronabinol est administré à la dose de 5 mg/m2 par voie orale 1 à 3 h avant la chimiothérapie, avec des doses répétées toutes les 2 à 4 h après le début de la chimiothérapie (maximum de 4 à 6 doses/jour). Cependant, sa biodisponibilité par voie orale est variable et il n'est pas efficace contre les nausées et les vomissements dus aux chimiothérapies à base de platine. Les effets indésirables sont importants (p. ex., somnolence, hypotension orthostatique, sécheresse de la bouche, troubles de l'humeur, désorientation temporospatiale). Fumer de la marijuana peut s'avérer efficace. Dans certains pays, il est possible d'obtenir légalement la marijuana dans cette perspective, même si la loi fédérale en interdit toujours l'utilisation. Elle est peu utilisée du fait de ces problèmes de disponibilité et parce que certains patients ne peuvent fumer.

Les benzodiazépines, telles que le lorazépam 1 à 2 mg par voie orale ou IV, administrées 10 à 20 min avant la chimiothérapie en répétant les doses toutes les 4 à 6 h selon les besoins sont parfois efficaces contre les nausées et les vomissements réfractaires ou en prévention.

Cytopénies

Anémie, leucopénie et thrombopénie peuvent survenir pendant la chimiothérapie ou la radiothérapie. Les produits sanguins doivent être irradiés pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte induite par la transfusion.

Anémie

Les symptômes cliniques et une diminution de l'efficacité de la radiothérapie surviennent habituellement lorsque l'hématocrite est < 24% ou l'hémoglobine est < 8 g/dL et plus tôt en cas de coronaropathie ischémique ou d'artérite.

L'érythropoïétine recombinante peut être prescrite quand l'hémoglobine est < 10 g/dL, chez les patients présentant un taux d'érythropoïétine bas, en fonction des symptômes. Habituellement, 150 à 300 unités/kg en sous-cutané 3 fois/semaine (une dose habituelle chez l'adulte est de 10 000 unités) permettent de réduire les besoins transfusionnels. Les érythropoïétines à action prolongée nécessitent des administrations moins fréquentes (darbépoïetine-alpha 2,25 à 4,5 mcg/kg en sous-cutané toutes les 1 à 2 semaines). Toute utilisation inutile de l'érythropoïétine doit être évitée car elle augmente le risque de thrombose.

Des transfusions de globules rouges peuvent être nécessaires pour soulager les symptômes cardiorespiratoires aigus, mais ne doivent généralement pas être administrées aux patients asymptomatiques à moins qu'ils n'aient une maladie cardio-pulmonaire sous-jacente significative.

Thrombopénie

Une numération des plaquettes < 10 000/mcL, associée à des saignements, nécessite une transfusion plaquettaire.

La déleucocytation des produits sanguins peut prévenir l'allo-immunisation plaquettaire et doit être réalisée dans le cas des patients susceptibles de recevoir des transfusions plaquettaires répétées (chimiothérapies répétées) ou des patients programmés pour greffe de cellules hématopoïétiques. La déleucocytation réduit également le risque d'infection à cytomégalovirus.

Neutropénie

La neutropénie, est habituellement définie par des neutrophiles < 500/μL, elle favorise les infections graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Les patients neutropéniques mais apyrétiques doivent être surveillés de façon rapprochée en ambulatoire afin de déceler l'apparition d'une éventuelle fièvre. Ces patients doivent avoir reçu pour consigne d'éviter les contacts avec les personnes malades ou les endroits très fréquentés (p. ex., centres commerciaux, aéroports). Alors que pour la plupart des patients, la prise d'antibiotiques est inutile, il faut parfois administrer aux patients sévèrement immunodéprimés et du triméthoprime/sulfaméthoxazole (1 comprimé double dose/jour) en prévention de l'infection par Pneumocystis jirovecii. Chez les patients transplantés et ceux qui reçoivent une chimiothérapie à forte dose, une prophylaxie antivirale (acyclovir 800 mg par voie orale 2 fois/jour ou 400 mg IV toutes les 12 h) doit être envisagée si la sérologie du virus herpes simplex est positive.

Une fièvre> 38° C chez un patient présentant une neutropénie est une véritable urgence. Le bilan doit comprendre en urgence une rx thorax et des hémocultures, un examen bactériologique des crachats, des urines, un prélèvement de toute lésion cutanée suspecte et des coprocultures. L'examen clinique porte sur les sites potentiels d'abcès (p. ex., peau, oreilles, sinus, région péri-rectale), la recherche de lésions herpétiques sur la peau et les muqueuses, la rétine pour déceler des lésions vasculaires évocatrices d'embolies infectieuses et les abords par cathéters. Le toucher rectal et l'utilisation d'un thermomètre rectal doivent être évités.

Les patients neutropéniques fébriles doivent recevoir des antibiotiques à large spectre sélectionnés selon l'origine de l'infection la plus probable. Les protocoles habituels comprennent céfépime ou ceftazidime 2 g IV toutes les 8 h immédiatement après les prélèvements. En cas de présence d'infiltrats pulmonaires diffus, les crachats doivent être testés pour P. jirovecii, et, s'ils sont positifs, un traitement adapté doit être débuté. Si la fièvre disparaît dans les 72 h après le début de l'antibiothérapie empirique, elle est poursuivie jusqu'à atteindre un nombre de neutrophiles > 500/μL. Si la fièvre continue, un traitement par des antimycotiques doit être ajouté. À ce stade, un nouveau bilan de recherche d'une infection avec souvent une TDM du thorax et de l'abdomen, est effectuée.

Chez certains patients présentant une neutropénie secondaire à une chimiothérapie, notamment à forte dose, l'administration de G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) ou de GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor) peut permettre de diminuer la durée de la leucopénie (GM-CSF) et de raccourcir la période de neutropénie. Le G-CSF 5 mcg/kg en sous-cutané 1 fois/jour jusqu'à 14 jours et les formes à action prolongée (p. ex., pegfilgrastim 6 mg en sous-cutané dose unique 1 fois par cycle de chimiothérapie) peut être utilisé pour accélérer la remontée des GB. Ces médicaments ne doivent pas être administrés pendant les 24 premières heures suivant la chimiothérapie et pour le pegfilgrastim un délai d'au moins 14 jours avant la chimiothérapie suivante doit être respecté. Ces traitements sont à débuter en cas de fièvre ou de sepsis et chez les patients à haut risque apyrétiques quand les neutrophiles sont < 500/μL.

De nombreux centres traitent par G-CSF en ambulatoire les patients à faible risque de fièvre et de neutropénie. Néanmoins, les patients ne doivent pas présenter d'hypotension, de confusion mentale, de détresse respiratoire, de douleur incontrôlée ou de comorbidité significative telle qu'un diabète, une cardiopathie ou une hypercalcémie. Une surveillance journalière par une infirmière à domicile est nécessaire pour administrer l'antibiothérapie par perfusion à domicile. Certains protocoles impliquent la prise d'antibiotiques, tels que la ciprofloxacine 750 mg par voie orale 2 fois/jour plus amoxicilline/acide clavulanique 875 mg par voie orale 2 fois/jour ou 500 mg par voie orale 3 fois/jour. Si aucun programme institutionnel n'est défini pour le suivi et le traitement de la fièvre en ambulatoire chez un patient neutropénique, une hospitalisation est alors nécessaire.

Troubles digestifs

Les troubles digestifs sont fréquents chez les patients qui ont un cancer.

Lésions buccales

Les lésions buccales telles que les ulcères, les infections ou les inflammations sont fréquentes.

La candidose buccale est traitée par la nystatine en suspension orale 5 à 10 mL 4 fois/jour, le clotrimazole en comprimés 10 mg 4 fois/jour ou le fluconazole 100 mg par voie orale 1 fois/jour.

La mucite radio-induite provoque des douleurs et perturbe l'alimentation orale, entraînant alors une dénutrition et un amaigrissement. Les bains de bouche analgésiques et anesthésiques (lidocaïne visqueuse à 2% de 5 à 10 mL toutes les 2 h ou d'autres mélanges disponibles dans le commerce) avant les repas, une alimentation non épicée, qui ne comprend pas d'agrumes (fruits ou jus) et l'évitement des températures extrêmes peut permettre aux patients de manger et de maintenir leur poids. Si ces mesures restent insuffisantes, le recours à une sonde gastrique peut s'avérer efficace si du moins le fonctionnement du grêle est normal. En cas de mucite sévère, de diarrhée ou de trouble intestinal, une alimentation parentérale peut être souhaitable.

Diarrhée

Une diarrhée secondaire à la radiothérapie pelvienne ou à une chimiothérapie peut être traitée par des antidiarrhéiques (p. ex., kaolin/pectine en suspension 60 à 120 mL à la dose habituelle ou 30 à 60 mL en concentré, par voie orale, dès la première diarrhée et après chaque selle molle selon les besoins; lopéramide 2 à 4 mg par voie orale après chaque selle molle; ou diphénoxylate/atropine 1 à 2 comprimés par voie orale toutes les 6 h). Les patients qui ont subit une chirurgie abdominale ou un traitement antibiotique à large spectre au cours des 3 mois précédents doivent bénéficier d'un examen des selles à la recherche de Clostridium difficile.

Constipation

La constipation peut être due à la prise d'opiacés. La prise d'un laxatif stimulant tel que le séné, 2 à 6 comprimés par voie orale au coucher ou le bisacodyl, 10 mg par voie orale au coucher, doit débuter avant l'utilisation répétée d'opiacés. Une constipation chronique peut être traitée par de nombreux médicaments (p. ex., bisacodyl 5 à 10 mg par voie orale toutes les 12 à 24 h, lait de magnésie 15 à 30 mL par voie orale au coucher, lactulose 15 à 30 mL toutes les 12 à 24 h, citrate de magnésium 250 à 500 mL par voie orale 1 fois). Il convient d'éviter les lavements et les suppositoires en cas de neutropénie ou de thrombopénie.

Anorexie

L'appétit peut diminuer lors du traitement du cancer ou en cas de syndrome paranéoplasique. Les corticostéroïdes (p. ex., dexaméthasone 4 mg par voie orale 1 fois/jour, prednisone 5 à 10 mg par voie orale 1 fois/jour) et l'acétate de mégestrol, 400 à 800 mg 1 fois/jour sont les traitements les plus efficaces. Cependant, même si une reprise de l'appétit avec prise de poids est observée, ces traitements ne modifient pas la survie ou la qualité de vie.

Douleur

La douleur doit être traitée intensivement et avant son apparition. Comparé aux produits de même classe pharmacologique, l'association de produits de classe différente améliore le contrôle des douleurs en limitant la gravité des effets indésirables. L'aspirine et les AINS doivent être évités chez les patients atteints de thrombocytopénie.

Les opiacés sont la base du traitement, administrés tout au long de la journée à dose efficace, avec des doses supplémentaires en cas d'aggravation de la douleur. Le fentanyl est administré par voie transdermique, s'il n'est pas possible de l'administrer par voie orale. Des antiémétiques et les protocoles préventifs de la constipation sont souvent nécessaires en cas de prise d'opiacés.

La douleur neurologique peut être traitée par la gabapentine; la dose nécessaire est élevée (jusqu'à 1200 mg par voie orale 3 fois/jour) avec un début du traitement à faible dose (p. ex., 300 mg 3 fois/jour) puis une augmentation de la posologie en quelques semaines. Comme alternative, un antidépresseur tricyclique (p. ex., nortriptyline 25 à 75 mg par voie orale au coucher) peut être essayé.

Les traitements non médicamenteux contre la douleur font appel à la radiothérapie localisée, au bloc nerveux anesthésique et à la chirurgie.

Dépression

La dépression est souvent négligée. Elle peut être secondaire à la maladie (à ses symptômes et à l'anxiété concernant ses conséquences) et/ou aux effets indésirables des traitements. Les patients recevant de l'interféron peuvent développer une dépression. L'alopécie, effet indésirable de la radiothérapie ou de la chimiothérapie, peut contribuer au syndrome dépressif. Une discussion franche avec le patient peut aussi souvent soulager l'anxiété. La dépression peut souvent être traitée efficacement.

Syndromes de lyse tumorale et de libération de cytokines

Syndrome de lyse tumorale

Le syndrome de lyse tumorale peut faire suite à la libération des différents composants intracellulaires dans le flux sanguin lié à la destruction des cellules tumorales par la chimiothérapie. Il survient notamment au cours des traitements des leucémies aiguës ou des lymphomes non hodgkiniens, mais il peut également survenir au cours d'autres hémopathies malignes et plus rarement après traitement d'une tumeur solide. Il doit être suspecté en cas de masse tumorale importante et de lésion rénale aiguë apparaissant après le début du traitement. Des convulsions et des arythmies cardiaques peuvent survenir. Les T-vaccins cellulaires utilisés pour traiter les leucémies des cellules B peuvent déclencher une lyse tumorale et la libération de cytokines qui peuvent être mortelles, des jours à des semaines après l'administration du vaccin.

Le diagnostic sera confirmé par la présence des signes suivants:

  • Insuffisance rénale

  • Hypocalcémie (< 7 mg/dL)

  • Hyperuricémie (> 8 mg/dL)

  • Hyperphosphatémie (> 6,5 mg/dL)

  • Hyperkaliémie > 6 mEq/L

Il faut alors débuter l'administration de l'allopurinol 200 à 400 mg/m2 1 fois/jour, à une dose maximale de 600 mg/jour, et du sérum physiologique IV pour obtenir une diurèse > 2 L/jour, sous étroite surveillance cardiaque et biologique. Les patients porteurs d'une tumeur maligne à turnover élevé doivent recevoir de l'allopurinol pendant au moins 2 jours avant et pendant la durée de la chimiothérapie; en cas de forte prolifération cellulaire, le traitement sera poursuivi pendant 10 à 14 jours. Tous les patients doivent être hydratés par voie IV, afin de maintenir une diurèse d'au moins 100 mL/h avant le début du traitement. Certains praticiens préconisent l'administration de bicarbonate de sodium IV pour alcaliniser les urines et solubiliser l'acide urique, l'alcalinisation peut favoriser les dépôts de phosphate de calcium en cas d'hyperphosphatémie et il convient alors d'éviter un pH supérieur à 7.

La rasburicase, enzyme oxydant l'acide urique en allantoïne (molécule plus soluble) est une autre possibilité pour prévenir la lyse tumorale. La dose est 0,15 à 0,2 mg/kg IV en 30 min 1 fois/jour pendant 5 à 7 jours, en débutant généralement 4 à 24 h avant le début de la chimiothérapie. Les effets indésirables peuvent comprendre l'anaphylaxie, l'hémolyse, l'hémoglobinurie et la méthémoglobinémie.

Syndrome de libération des cytokines

Le syndrome de libération des cytokines (SSC) est lié au syndrome de lyse tumorale, mais en est distinct. C'est une complication fréquente des thérapies à base de cellules telles que les cellules CAR-T et de certains anticorps monoclonaux.

Les symptômes comprennent une fièvre, une fatigue, une perte d'appétit, des douleurs musculaires et articulaires, des nausées, des vomissements, une diarrhée, des éruptions cutanées, une respiration rapide, des céphalées, une confusion et des hallucinations.

Les signes comprennent une tachycardie, une tachypnée, une hypotension artérielle, des tremblements, une perte de coordination, des convulsions et une confusion.

Les examens de laboratoire et la surveillance clinique montrent une hypoxie, une pression différentielle augmentée, une augmentation du débit cardiaque (précoce), une diminution potentielle du débit cardiaque (tardive), des taux élevés d'urée dans le sang, une élévation du taux de D-dimères, une élévation des transaminases, un déficit en fibrinogène et une hyperbilirubinémie. Le syndrome de libération de cytokines se produit lorsqu'un grand nombre de globules blancs, dont les cellules B, les cellules T, les cellules tueuses naturelles, les macrophages, les cellules dendritiques et les monocytes sont activés et libèrent des cytokines inflammatoires.

Le syndrome de libération de cytokines est classé en fonction de la gravité des symptômes et des signes. En général, le traitement d'un syndrome de libération des cytokines léger est bénéfique et s'attaque aux symptômes tels que la fièvre, les douleurs musculaires ou la fatigue. Le syndrome de libération des cytokines modéré nécessite une oxygénothérapie et l'administration de liquides et d'un ou plusieurs médicaments antihypotenseurs pour augmenter la pression artérielle. En cas de syndrome de libération des cytokines modéré à grave, des médicaments immunosuppresseurs tels que les corticostéroïdes peuvent être nécessaires. Le tocilizumab, un anticorps monoclonal anti-IL6, est également utilisé dans les cas de syndrome de libération des cytokines sévère.

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