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Revue générale de l'hémostase

Par

Joel L. Moake

, MD,

  • Professor Emeritus of Medicine
  • Baylor College of Medicine
  • Senior Research Scientist and Associate Director
  • J. W. Cox Laboratory for Biomedical Engineering, Rice University

Dernière révision totale mars 2020| Dernière modification du contenu mars 2020
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L'hémostase, l'arrêt d'une hémorragie secondaire d'une lésion vasculaire nécessite l'activité combinée des facteurs suivants

  • Facteurs vasculaires

  • Plaquettes

  • Facteurs de coagulation plasmatique

Des mécanismes régulateurs contre-balancent la tendance à former des caillots. Des troubles de l'hémostase peuvent être responsables d'hémorragie ou de thrombose.

Facteurs vasculaires de l'hémostase

Les facteurs vasculaires réduisent les pertes sanguines du vaisseau lésé dues à une vasoconstriction locale (une réaction immédiate à la lésion) et par la compression du vaisseau secondaire à l'extravasation du sang dans les tissus attenants. La lésion de la paroi vasculaire déclenche l’adhésion et l’activation des plaquettes et la production de polymères de fibrine à partir du fibrinogène; les plaquettes et la fibrine se combinent pour aboutir à la formation du caillot.

Plaquettes

Différents mécanismes, dont la production d'oxyde nitrique et de prostacycline par les cellules endothéliales, favorisent la fluidité du sang en empêchant l'agrégation des plaquettes et en dilatant les vaisseaux sanguins intacts. La production de ces médiateurs est interrompue lorsque l'endothélium vasculaire est lésé. Dans ces conditions, les plaquettes adhèrent au sous-endothélium et forment des agrégats. L'adhésion plaquettaire initiale a lieu sur les longues chaînes du facteur von Willebrand (VWF), sécrété préalablement par, et ancré, sur des cellules endothéliales stimulées. Le facteur von Willebrand se fixe sur des récepteurs de la membrane plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX). L'adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire entraîne leur activation. Au cours de l'activation, les plaquettes libèrent des médiateurs de l'agrégation, notamment de l'adénosine diphosphate (ADP) à partir des granules de stockage.

Les autres anomalies biochimiques résultant de l'activation, comprennent les suivantes:

  • Hydrolyse des phospholipides de membrane

  • Inhibition de l'adénylate cyclase

  • Mobilisation du calcium intracellulaire

  • Phosphorylation de protéines intracellulaires

L'acide arachidonique est transformé en thromboxane A2; cette réaction nécessite l'action de la cyclo-oxygénase qui est inhibée de façon irréversible par l'aspirine et de façon réversible par de nombreux AINS.

L'ADP, le thromboxane A2, et d'autres médiateurs induisent une activation et l'agrégation de plaquettes supplémentaires sur l'endothélium lésé. Les récepteurs plaquettaires de l’ADP comprennent le récepteur P2Y12, qui envoie des signaux de suppression de l’adénylate cyclase, diminue les taux d' adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et favorise l’activation du récepteur de la glycoprotéine IIb/IIIa (assemblé sur la membrane de surface des plaquettes activée à partir des glycoprotéines IIb et IIIa). Le fibrinogène se lie à la glycoprotéine IIb//IIIa des plaquettes adjacentes, les reliant ainsi entre elles.

Les plaquettes procurent des surfaces pour l'assemblage et l'activation de complexes moléculaires de la coagulation et la production de thrombine. La thrombine transforme le fibrinogène en monomères de fibrine et les monomères de fibrine se polymérisent en polymères de fibrine qui relient les plaquettes agrégées en bouchons hémostatiques composés de plaquette-fibrine.

Facteurs de coagulation plasmatique

Les facteurs de coagulation interagissent avec les surfaces des plaquettes et des cellules endothéliales pour produire de la thrombine, qui convertit le fibrinogène en fibrine. En se formant au niveau du clou plaquettaire ancré à la paroi, la fibrine renforce le caillot.

Par la voie intrinsèque, le facteur XII, le kininogène de haut poids moléculaire, la prékallikréine et le facteur XI activé (facteur XIa) interagissent pour produire le facteur IXa à partir du facteur IX. Le facteur IXa se combine alors avec le facteur VIIIa et des phospholipides procoagulants (présents à la surface des plaquettes activées, des cellules endothéliales et des cellules tissulaires) pour former un complexe qui active le facteur X.

Par la voie extrinsèque, le facteur VIIa et le facteur tissulaire activent directement le facteur X et peut-être aussi le facteur IX, voir figure Voies de la coagulation et le tableau Composants des réactions de la coagulation sanguine).

De nombreuses protéines (ou la plupart) de la coagulation sont produites dans les cellules endothéliales vasculaires, dont dans les cellules endothéliales qui tapissent les sinusoïdes hépatiques. Certaines protéines de la coagulation peuvent également être produites par d'autres types cellulaires (p. ex., le facteur tissulaire par les fibroblastes).

Voies de la coagulation

Voies de la coagulation
Tableau
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Composants des réactions de la coagulation sanguine

Nom ou numéro du facteur

Synonyme

Objectif

Facteurs plasmatiques

Fibrinogène

Un précurseur des monomères de la fibrine (et des polymères)

II

Prothrombine

Le précurseur de la thrombine

La thrombine convertit le fibrinogène en fibrine; active les facteurs V, VIII, XI et XIII solubles; et se lie à la thrombomoduline pour activer la protéine C

Est vitamine K–dépendant

Proaccélérine

Est activé en facteur Va, un cofacteur de l'enzyme Xa dans le complexe Xa/Va/phospholipides qui clive la prothrombine en thrombine

Est présent dans les granules plaquettaires alpha

Le facteur Va inactivé par la complexe protéine C activée/protéine S libre

VII

Proconvertine

Se lie au facteur tissulaire et est alors activée pour former la composante enzymatique du complexe facteur VIIa/facteur tissulaire qui active les facteurs X et probablement le facteur IX

Est vitamine K–dépendante

VIII

Facteur antihémophilique

Est activé en facteur VIIIa, qui est un cofacteur du facteur IXa, enzyme du complexe IXa/VIIIa/phospholipides qui active le facteur X

Est un cofacteur protéique de grande taille (comme l'est le facteur V)

Est sécrété lié aux multimères du facteur de von Willebrand à partir des corps de Weibel-Palade des cellules endothéliales (le facteur VIII circule également associé au facteur de von Willebrand)

En tant que facteur VIIIa, est inactivé par le complexe protéine C activée-protéine S libre (comme l'est le facteur Va)

IX

Facteur Christmas

Est activé en facteur IXa, l'enzyme du complexe IXa/VIIIa/phospholipides qui active le facteur X

Est vitamine K–dépendant

Facteur Stuart-Prower

Est activé en facteur Xa, l'enzyme du complexe Xa/Va/phospholipides qui clive la prothrombine en thrombine

Est vitamine K–dépendant

XI

Précurseur de la thromboplastine plasmatique

Est activé en facteur XIa, qui peut activer le facteur IX

Prékallikréine

Facteur Fletcher

Participe à une réaction réciproque dans laquelle elle est activée en kallikréine par le facteur XIIa

La kallikréine catalyse la réaction d'activation du facteur XII en XIIa

Elle circule sous forme d'un complexe moléculaire avec le kininogène de haut poids moléculaire

Kininogène de haut poids moléculaire

Facteur de Fitzgerald

Il circule sous forme d'un complexe avec la prékallikréine

XII

Facteur Hageman

Lorsqu'il est activé en facteur XIIa par le contact avec une surface, la kallikréine ou d'autres facteurs, il active la prékallikréine et le facteur XI, activant la voie intrinsèque de la coagulation in vitro

XIII

Facteur stabilisant la fibrine

Lorsque activé par la thrombine, il catalyse la formation de liaisons peptidiques entre les monomères de fibrine adjacents, renforçant et stabilisant ainsi le caillot de fibrine

Protéine C

Est activée par la thrombine liée à la thrombomoduline liée à la surface (CD141); puis dégrade et inhibe (en présence de la protéine S et de phospholipides libres) l'activité des cofacteurs VIIIa et Va

Est vitamine K–dépendante

Protéine S

Circule dans le plasma sous forme de protéine S libre et sous forme liée à la C4b-binding protein du système du complément

Agit sous la forme libre comme cofacteur de la protéine C activée

Est vitamine K–dépendante

Facteurs cellulaires de surface

Facteur tissulaire

Thromboplastine tissulaire

Est une protéine qui est présente sur la membrane des cellules de certains tissus, dont les fibroblastes périvasculaires, les cellules endothéliales, les cellules de la barrière épithéliale (p. ex., cellules épithéliales de la peau, amniotiques, des tractus gastro-intestinaux et génito-urinaires), et les cellules gliales du système nerveux, les monocytes, les macrophages et certaines cellules tumorales

Elle est exposée à du sang qui s'écoule en cas de blessure ou d'inflammation, se lie au facteur VIIa et initie la voie de la coagulation extrinsèque

Phospholipides procoagulants

Des phospholipides acides (principalement de la phosphatidyl sérine) sont produits à la surface des plaquettes activées, des cellules endothéliales et d'autres cellules tissulaires

Est un composant du complexe phospholipide VIIIa/facteur IXa, qui active le facteur X, et le complexe phospholipide Va/facteur Xa, qui active la prothrombine

Thrombomoduline

CD141

Est un site de liaison à la surface de la cellule endothéliale pour la thrombine, qui, lorsqu'elle est liée à la thrombomoduline, active la protéine C

L'activation des voies intrinsèque ou extrinsèque aboutit à l'activation de la voie commune, qui permet la formation du caillot de fibrine. Trois étapes interviennent dans l'activation de la voie finale commune:

  • La prothrombase est générée à la surface des plaquettes activées, des cellules endothéliales et des cellules tissulaires. La prothrombinase est un complexe associant une enzyme, le facteur Xa et un cofacteur, le facteur Va, sur une surface phospholipidique procoagulante.

  • La prothrombinase clive la prothrombine pour produire de la thrombine.

  • La thrombine génère des monomères et des polymères de fibrine à partir du fibrinogène et active le facteur VIII et le facteur XI solubles. La thrombine active également le facteur XIII, une enzyme qui catalyse la formation de liaisons covalentes entre les molécules de fibrine.

Des ions calcium sont nécessaires dans la plupart des réactions impliquées dans la formation de thrombine et des agents chélatants le calcium (p. ex., comme le citrate et l'acide éthylène diamine tétra-acétique) sont donc utilisés in vitro en tant qu'anticoagulants). Les facteurs de la coagulation vitamine K–dépendants (facteurs II, VII, IX et X) se fixent normalement sur les surfaces phospholipidiques par des ponts calcium pour participer à la coagulation. Les réactions de coagulation ne peuvent pas se produire correctement en l'absence de vitamine K. Les protéines régulatrices de la coagulation vitamine K-dépendantes comprennent la protéine C, la protéine S et la protéine Z.

Bien que la connaissance des voies de la coagulation soit utile à la compréhension des mécanismes et à la réalisation d'examens de laboratoire explorant les troubles de la coagulation, la coagulation in vivo n'implique pas le facteur XII, la prékallikréine ou le kininogène de haut poids moléculaire. Les personnes présentant une déficience héréditaire en ces facteurs ne présentent aucune anomalie de saignement. Les personnes qui présentent un déficit constitutionnel en facteur XI peuvent présenter des manifestations hémorragiques légères ou modérées. In vitro, le facteur XI soluble peut être activé par la thrombine. Il n'y a, cependant, aucune relation cohérente entre les taux plasmatiques de facteur XI et la probabilité ou l'importance des saignements. Le facteur IX soluble peut être activé in vitro à la fois par les complexes de facteur XIa et de facteur VIIa/facteur tissulaire.

In vivo, l'activation de la voie extrinsèque se produit lorsqu'une lésion vasculaire permet la mise en contact du sang avec le facteur tissulaire présent à la surface des cellules situées autour et dans la paroi vasculaire, au niveau de la lésion. Ce contact avec le facteur tissulaire génère des complexes de facteur tissulaire/facteur VIIa qui activent le facteur X (et éventuellement le facteur IX). Le facteur IXa, associé à son cofacteur, le facteur VIIIa, fixés à la surface d'une membrane phospholipidique génère aussi du facteur Xa. L'activation du facteur X par les complexes IXa/VIIIa est nécessaire à une hémostase normale. Cette nécessité de la présence des facteurs VIII et IX est la raison pour laquelle les hémophilies de type A (déficit en facteur VIII) ou de type B (déficit en facteur IX) provoquent des saignements. L'activation du facteur X par des complexes facteur VIIa/facteur tissulaire dans la voie de la coagulation extrinsèque ne génère pas suffisamment de thrombine (et de fibrine) pour prévenir les saignements chez les patients atteints d'hémophilie A ou B.

Réglementation de la coagulation

Plusieurs mécanismes inhibiteurs évitent que l'activation de la coagulation ne s'intensifie de façon incontrôlée et n'entraîne une thrombose localisée ou extensive ou une coagulation intravasculaire disséminée. Ces mécanismes comprennent

  • Inactivation des facteurs procoagulants

  • Fibrinolyse

  • Clairance hépatique des facteurs de coagulation activés

Inactivation des facteurs de la coagulation

Les inhibiteurs des protéases plasmatiques (antithrombine, inhibiteur du facteur tissulaire, alpha-2-macroglobuline, cofacteur II de l' héparine) inactivent les enzymes de la coagulation. L'antithrombine inhibe la thrombine, le facteur Xa, le facteur XIa et le facteur IXa.

Deux protéines vitamine K–dépendantes, les protéines C et S libres, forment un complexe qui inactive les facteurs VIIIa et Va par protéolyse. La thrombine, lorsqu'elle est fixée à un récepteur des cellules endothéliales (appelé thrombomoduline [CD141]), active la protéine C. La protéine C activée se combine avec ses cofacteurs, la protéine S libres et des récepteurs des cellules endothéliales de la protéine C, pour protéolyser et désactiver les facteurs VIIIa et Va.

Outre les inactivateurs normalement présents, il existe un certain nombre de médicaments anticoagulants qui potentialisent l'inactivation des facteurs de coagulation (voir figure Anticoagulants et leurs sites d'action).

L'héparine augmente l'activité de l'antithrombine. La warfarine est un antagoniste de la vitamine K. Elle inhibe la régénération de la forme active de la vitamine K et, par conséquent, elle inhibe la génération des formes fonctionnelles des facteurs de la coagulation vitamine K–dépendants II, VII, IX et X (ainsi que les protéines C et S). L'héparine non fractionnée et les héparines de bas poids moléculaire améliorent l'activité de l'antithrombine pour inactiver les facteurs IIa (thrombine) et Xa. Les héparines de bas poids moléculaire comprennent l'énoxaparine, la daltéparine et la tinzaparine. Le fondaparinux, une petite molécule synthétique contenant la partie essentielle pentasaccharidique de la structure de l'héparine favorise l'inactivation du facteur Xa mais pas du facteur IIa (thrombine). Les inhibiteurs parentéraux directs de la thrombine comprennent l'argatroban et la lépirudine. Les nouveaux anticoagulants oraux directs comprennent l'inhibiteur de la thrombine (dabigatran) et les inhibiteurs du facteur Xa (apixaban, rivaroxaban, edoxaban). L'utilisation de ces médicaments, ainsi que les risques, les avantages et les agents d'inversion, sont abordés dans les sections du Manuel sur la fibrillation auriculaire, la thrombose veineuse profonde, et l'embolie pulmonaire.

Anticoagulants et leurs sites d'action

TF = facteur tissulaire (tissue factor).

Anticoagulants et leurs sites d'action

Fibrinolyse

Le dépôt et la lyse de la fibrine sont normalement équilibrés afin de conserver temporairement puis éliminer l'obstruction de la brèche vasculaire par le caillot pendant la réparation de la paroi vasculaire lésée. Le système fibrinolytique dégrade la fibrine par le biais de la plasmine, une enzyme protéolytique. La fibrinolyse est activée par les activateurs du plasminogène libérés par les cellules endothéliales vasculaires. Les activateurs du plasminogène et le plasminogène (plasmatique) se fixent à la surface de la fibrine, permettant l'activation du plasminogène par ces activateurs (voir figure Voie de la fibrinolyse.). La plasmine génère des produits de dégradation de la fibrine qui sont solubles et rejoignent la circulation et métabolisés par le foie.

Voie de la fibrinolyse

Le dépôt de fibrine et la fibrinolyse doivent être équilibrés pendant la réparation de la lésion vasculaire. Les cellules vasculaires endothéliales lésées libèrent les activateurs du plasminogène (l'activateur tissulaire du plasminogène, l'urokinase), qui activent la fibrinolyse. Les activateurs du plasminogène catalysent le clivage du plasminogène, générant ainsi la plasmine, qui dégrade le caillot. La fibrinolyse est contrôlée par des inhibiteurs de l'activateur du plasminogène (p. ex., PAI-1) et des inhibiteurs de la plasmine (p. ex., alpha-2-antiplasmine).

Voie de la fibrinolyse

Il existe plusieurs activateurs du plasminogène:

  • L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) synthétisé par les cellules endothéliales, est peu efficace à l'état libre, mais son action est majorée lorsqu'il est fixé à la fibrine à proximité de plasminogène.

  • L'urokinase existe sous des formes monocaténaire et bicaténaire, chacune possédant des propriétés fonctionnelles différentes. L'urokinase à chaîne unique ne peut pas activer le plasminogène libre, mais, comme le tPA, peut facilement activer le plasminogène lié à la fibrine. Des traces de plasmine clivent l'urokinase à chaîne unique en urokinase à double chaîne, qui active le plasminogène en solution ainsi que le plasminogène lié à la fibrine. Les cellules épithéliales qui bordent les canaux excréteurs de l'organisme (p. ex., tubules rénaux, canaux galactophores) libèrent également de l'urokinase, qui est l'activateur physiologique déclenchant la lyse de tout dépôt de fibrine ayant pu se former dans ces canaux.

  • La streptokinase, un produit bactérien non présent dans l'organisme à l'état normal, est un autre activateur puissant du plasminogène.

La streptokinase, l'urokinase et le tPA recombinant (altéplase) ont tous été utilisés en thérapeutique pour induire une fibrinolyse en cas de thrombose aiguë.

Régulation de la fibrinolyse

La fibrinolyse est régulée par des inhibiteurs de l'activateur du plasminogène (PAI) et des inhibiteurs de la plasmine qui ralentissent la fibrinolyse. Le PAI-1, le plus important inhibiteur des activateurs du plasminogène, inactive le tPA et l'urokinase. Il est libéré par les cellules endothéliales vasculaires et les plaquettes activées. Le principal inhibiteur de la plasmine est l'2-antiplasmine, qui inactive rapidement la plasmine libérée du caillot. Une partie de l'2-antiplasmine est également réticulée (cross-linking) aux polymères de fibrine par l'action du facteur XIIIa pendant la coagulation. La réticulation (cross-linking) peut éviter un excès d'activité de la plasmine dans le caillot.

Le tPA et l'urokinase sont rapidement éliminés par le foie, un autre mécanisme de prévention de la fibrinolyse excessive.

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